Monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvä täydennysaktivaatio ja tromboottinen mikroangiopatia: kansallinen ranskalainen tapaussarja Ⅱ

Hoito ja tulokset

Yksittäisten potilaiden tulokset on kuvattu yksityiskohtaisestiTaulukko 4. Neljä potilasta, joista kolmella oli kroonisia TMA-vaurioita, ei saanut spesifistä hoitoa. Kolme heistä vaati ylläpito hemodialyysiä seurannassa. Yksi potilas saapuikrooninen munuaissairauden vaihe 37 kuukauden seurannan jälkeen.

25 % KIINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA SISÄLTÄVÄ CISTANSSIUUTE MUUNAISINFOKUUTEEN

Neljä potilasta sai plasman vaihtoa yksinään (n=2) tai yhdessä steroidien kanssa (n=2). Niistä vaaditaan 3dialyysihoidon alussa ja jatkoi dialyysihoitoa seurannan aikana. Yhdellä potilaalla olikrooninen munuaissairauden vaihe 2viimeisessä seurannassa (7 kuukautta).

Seitsemän potilasta sai ekulitsumabia (yksin tai sen jälkeenterapeuttinen plasmanvaihto). Ekulitsumabi aloitettiin mediaani 14 (väli, 6-38) päivän kuluttua esittelystä. Ekulitsumabia käytettäessä kaikkien potilaiden TMA:n laboratoriotutkimukset paranivat täysin, ja 3 neljästä potilaasta, joilla oli munuaisten ulkopuolisia oireita, osoitti oireidensa paranemista. Kaikki 7 ekulitsumabilla hoidettua potilasta tarvitsivat dialyysihoitoa hoidon alussa. Viimeiseen seurantaan mennessä 4 7 potilaasta oli keskeyttänyt dialyysin; loput 3 eivät palautuneet munuaisten toimintaan. Viimeisessä seurannassa yksikään 11 ​​potilaasta, joita hoidettiin plasmanvaihdolla tai ekulitsumabilla, ei ollut kuollut.

Yhdeksän (38 %) potilasta sai kloonikohdennettua kemoterapiaa, joka annettiin plasmanvaihdon (n=6) tai ekulitsumabihoidon (n=1) kanssa. Hematologiset häiriöt näillä 9 potilaalla olivat monoklonaalinen gammopatia, jolla on määrittelemätön merkitys (n=5), multippeli myelooma (n=2), krooninen lymfaattinen leukemia (n=1) ja Waldenströmin makroglobulinemia (n=1). Kemoterapia perustui alkyloiviin aineisiin (n=2) ja/tai proteasomin estäjiin (n=5), bendamustiiniin (n=1) ja/tai rituksimabiin (n=3) . Kemoterapian alkaessa 6 potilasta tarvitsi dialyysihoitoa. Yksi pystyi lopettamaan dialyysin hoidon jälkeen.

Keskimääräisen 17 (vaihteluväli, 2-216) kuukauden seurannan jälkeen 7 potilaasta 24:stä (29 %), joilla oli monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvä TMA, oli kuollut, mukaan lukien 6, joilla oli munuaisten ulkopuolisia oireita diagnoosin yhteydessä. Kuusi kuolleista oli hoidettu klooniohjatulla terapialla. Varhaiset kuolemat tapahtuivat 5 potilaalla neurologisten oireiden pahenemisen (n=2), hematologisen etenemisen (n=1), kemoterapian infektiokomplikaatioiden (n=1) jakardiovaskulaarinen komplikaatioylläpitodialyysin aikana (n=1). 84 ja 22 kuukauden kuluttua 2 ylläpitodialyysihoitoa saavaa potilasta kuoli sydän- ja verisuoniperäiseen syyyn ja hematologisen sairauden etenemiseen, vastaavasti. Viimeiseen seurantaan mennessä 14 potilaalla 24:stä (58 %) oli saavuttanut munuaisten vajaatoiminnan. Koko sarjassa munuaiseloonjäämisen mediaani oli 20 kuukautta. Kuusi potilasta sai munuaisensiirron. Kahdella profylaktista ekulitsumabihoitoa saaneella potilaalla oli toimiva allografti 5 ja 6 vuoden seurannan jälkeen (potilaat 9 ja 21), vaikka monoklonaalinen immunoglobuliini oli pysyvästi munuaisensiirron aikaan. Neljästä potilaasta, jotka eivät saaneet siirroksen jälkeistä estolääkitystä ekulitsumabilla, kahdella sairaus uusiutui varhain (1 ja 2 kuukauden kuluttua siirrosta), kun taas kahdella muulla potilaalla siirteen toiminta oli säilynyt 3 ja 14 vuoden seurannan jälkeen.

Keskustelu

Kuvaamme tässä kliinisen jaimmunopatologiset ominaisuudet, mukaan lukienyksityiskohtainen täydennysanalyysi24 potilaalla, joilla oli TMA ja joilla on munuaisten vaikutus monoklonaaliseen gammopatiaan. Tämä retrospektiivinen tapaussarja korostaa taudin vakavuutta, ja se esiintyy useinmunuaisten ulkopuoliset ilmenemismuodot(erityisesti ihovauriot) ja huono munuaisten ja yleinen eloonjääminen.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >80 %:lla potilaista, joilla oli monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvää TMA:ta ja alhainen C3-taso, C3:n kulutus jäi selittämättömäksi, koska havaittuja hankittuja tai geneettisiä komplementtipoikkeavuuksia ei havaittu. Tämä viittasi muiden geneettisten komplementtipoikkeavuuksien osuuteen, joita ei ole kuvattu aHUS:ssa tai monoklonaalisen immunoglobuliinin suorasta roolista komplementin aktivaatiossa, kuten joillakin potilailla, joilla oli monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvää C3-glomerulopatiaa.20 Siksi oletimme, että potilailla, joilla on monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvää glomerulopatiaa. TMA, monoklonaalinen immunoglobuliini, voi indusoida komplementin aktivaation endoteelisoluissa, mikä johtaa TMA:han. Normaalin ihmisen seerumin, jota oli täydennetty kokonais-IgG:llä, joka oli puhdistettu monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvän TMA:n potilaiden plasmasta, inkubointi johti C3- ja C5b-9-kertymien lisääntymiseen endoteelisoluissa 57 %:ssa testatuista tapauksista, mikä viittaa immunoglobuliinivälitteiseen toimintaan. täydentää yliaktivointia. On huomattava, että C3- ja C5b-9-kertymiä ei havaittu terveiltä luovuttajilta tai aHUS-potilailta saatujen kokonais-IgG:n läsnä ollessa. AP:n ja monoklonaalisten immunoglobuliinien spesifinen osuus komplementin aktivaatiossa on kuitenkin vielä osoittamatta.

Monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvä TMA on erittäin harvinainen sairaus, ja vain 15 tapausta on lähetetty laitokseemme komplementtitutkimuksiin viimeisen 10 vuoden aikana. Voimme arvioida, että monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvän TMA:n, johon liittyy munuaisvaurio, esiintyvyys on 13 kertaa pienempi kuin aikuisiän aHUS:n ja 4 kertaa pienempi kuin aHUS:n esiintyvyys yli 50-vuotiailla potilailla. Vuonna 2017 Ravindran ym. havaitsivat samanlaisen, 21 %:n monoklonaalisen gammopatian esiintyvyyden yli 50-vuotiailla aHUS-potilailla Mayo Clinic -rekisterissä.5 Vaikka taustalla oleva klooninen häiriö on useimmilla potilailla hyvänlaatuinen, kliininen esitys on erityisen vakava, 70 % potilaista tarvitsee dialyysihoitoa diagnoosin yhteydessä ja munuaiseloonjäämisen mediaani on 20 kuukautta. Monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvä TMA on usein systeeminen sairaus, jolla on toistuvia munuaisten ulkopuolisia ilmenemismuotoja, jotka voivat vaikuttaa haitallisesti kokonaiseloonjäämiseen. On huomattava, että TMA:han viittaavan ihon osallistumisen pitäisi olla varoitusmerkki potilailla, joilla on monoklonaalinen immunoglobuliini, koska se voi edeltää vaikean TMA:n kehittymistä.

Plasmaterapian käytön perusteena aHUS:ssa on mutanttikomplementtikomponenttien tai anti-tekijä H -vasta-aineiden poistaminen. MGRS:ään liittyvissä munuaissairauksissa, erityisesti kryoglobulineemisessa vaskuliitissa, aloitetaan plasmafereesi kiertävän patogeenisen monoklonaalisen immunoglobuliinin puhdistamiseksi. Vaikka monoklonaalisilla immunoglobuliineilla on todennäköisesti itsessään kriittinen rooli monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvässä TMA:ssa, tuloksemme viittaavat siihen, että monoklonaalisten immunoglobuliinien puhdistuma plasmanvaihdon kautta ei riitä taudin hallintaan pitkällä aikavälillä. Huolimatta ekulitsumabin tehokkuudesta TMA:n hallinnassa, niiden 8 potilaan joukossa, jotka saivat ekulitsumabia, komplementin esto ei näyttänyt parantavan merkittävästi munuaisten eloonjäämistä. Vaikka potilasmäärän pienen määrän vuoksi ei pidä tehdä varmoja johtopäätöksiä, ekulitsumabin tehon puute saattaa johtua sen viivästymisestä, mikä on tekijä, joka on liitetty haitallisiin munuaisvaikutuksiin aHUS:ssa.1 Tuloksemme viittaavat kuitenkin myönteiseen vaikutukseen munuaisten ulkopuolisia oireita, mikä viittaa siihen, että ekulitsumabia tulisi harkita potilailla, joilla on systeeminen sairaus. Koska tuloksemme viittaavat patogeeniseen yhteyteen monoklonaalisen immunoglobuliinin ja TMA:n esiintymisen välillä, ne kyseenalaistavat myös kloonikohdistetun kemoterapian käytön. Monoklonaalisessa immunoglobuliiniin liittyvässä C3-glomerulopatiassa on osoitettu, että taustalla olevan klonaalisen häiriön (melkein aina plasmasyyttinen) tukahduttaminen voi olla tehokas strategia, koska nopea hematologisen vasteen saavuttaminen korreloi voimakkaasti munuaisten eloonjäämisen paranemisen kanssa ilman lisävakavia haittavaikutuksia. Nykyisessä tapaussarjassa harvoista kohdistetulla kemoterapialla hoidetuista potilaista yhdellä potilaalla oli osittainen hematologinen vaste ja kahdella erittäin hyvä osittainen vaste, mutta yhdelläkään potilaalla ei ilmennyt munuaisten paranemista. Toisin kuin C3-glomerulopatia, monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvä TMA ilmenee akuutilla ja vakavammin heikentyneellä munuaisten toiminnalla, mikä saattaa selittää hematologisen vasteen vähäisemmän vaikutuksen munuaisten tuloksiin. Lisäksi kaksi kolmasosaa kemoterapialla hoidetuista potilaista kuoli, mikä korostaa näiden potilaiden heikkoa tilaa. On huomattava, että useimmissa tapauksissa kuolema ei liittynyt suoraan kemoterapiaan.

Sarjallamme on useita rajoituksia, mukaan lukien pieni potilaiden määrä, koska monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvän TMA:n esiintyvyys on erittäin alhainen. Tutkimuksemme retrospektiivinen luonne vaikeutti riittävien verinäytteiden saamista ja pitkittäismäärityksiä. Tästä syystä huolimatta havainnoista, jotka osoittavat komplementin dysregulaation uskottavan roolin monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvässä TMA:ssa, emme toimittaneet erityisiä todisteita, jotka osoittaisivat AP: n tai osoittavat suoraa yhteyttä monoklonaalisen immunoglobuliinin ja komplementtivälitteisten endoteelivaurioiden välillä. Munuaisvaurioiden vakavuus yhdistettynä siihen, mikä on tyypillisesti mahdollisesti tehokkaiden hoitomuotojen viivästynyt käyttöönotto, vaikeuttaa ohjeiden ehdottamista tämän tilan hallintaan.

Yhteenvetona voidaan todeta, että monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvä TMA muodostaa ainutlaatuisen kokonaisuuden, jolla on huonot munuaistulokset ja vakavia munuaisten ulkopuolisia ilmenemismuotoja, erityisesti ihovaurioita, esiintyy usein. Tuloksemme viittaavat siihen, että TMA monoklonaalisen immunoglobuliinin taustalla on todennäköisesti komplementtivälitteistä. Epäilemme, että monoklonaalisen immunoglobuliinin välittää AP:n dysregulaatiota, mutta monoklonaalisen immunoglobuliinin tarkka rooli on vielä osoittamatta. Prospektiivisia yhteistyötutkimuksia tarvitaan komplementin salpaajien tai kloonikohdistetun hoidon tehokkuuden määrittämiseksi monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvän TMA:n hoidossa.

Viitteet

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Anti-komplementtitekijä H-assosioituneet glomerulopatiat.Nat Rev Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et ai. Terminaalikomplementin estäjä ekulitsumabi epätyypillisessä hemolyyttis-ureemisessa oireyhtymässä.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD, et ai. Monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvä tromboottinen mikroangiopatia.Olen J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi: 10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Tromboottinen mikroangiopatia, joka liittyy monoklonaaliseen gammopatiaan.Kidney Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Komplementista riippuvainen, monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvä tromboottinen mikroangiopatia.Kidney Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, Fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, et ai. B-soluhäiriön hoito parantaa munuaistuloksia potilailla, joilla on monoklonaaliseen gammopatiaan liittyvä C3-glomerulopatia.Veri. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/veri-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et ai. Epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä ja C3-glomerulopatia: johtopäätökset a

Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

SANA LUONNOLLISTA ORGAANIISTA KISTANKSIUUTEET, JOKA SISÄLTÄ 25 % KINAKOOSIDEA JA 9 % AKTEOSIDIA MUNUAINEN TUTTUTUKSEEN