CDK4/6-estäjiin liittyvän akuutin munuaisvaurion kliinispatologiset ominaisuudet

lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴ja Kenar D. Jhaveri⁴

¹Division of Renal Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts, USA;²Arkana Laboratories, Little Rock, Arkansas, USA;³JakoNefrologiaja Hypertension, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, USA; ja⁴Donald ja BarbaraZucker School of Medicine, Hofstra/Northwell, Great Neck, New York, USA

JOHDANTO

Selektiiviset estrogeenireseptorin estäjät ja aromataasi-inhibiittorit ovat HR-rintasyövän hoidon peruspilari; Useimmat metastaattiset hormonaalireseptoripositiiviset HER2-rintasyövät kuitenkin etenevät ja saavat resistenssin endokriinisille hoidoille.1 CDK4/6-inhibiittori sisältää uuden luokan lääkeaineita, jotka voittavat tämän resistenssin estämällä siirtymisen solusyklin G1-vaiheesta S-vaiheeseen ja siten estämällä solujen syklin eteneminen ja syövän kasvu.2 Oli kolme CDK4/6-estäjää – palbosiklib, ribosiklib ja abemasiklib –, jotka on hyväksytty HER2-metastaattisiin rintasyöpiin, yleensä yhdessä hormonihoidon kanssa. Useat kliiniset tutkimukset ovat paljastaneet senCDK4/6-estäjätlisää etenemisvapaata eloonjäämistä.3-6

Yleisimmät haittatapahtumat, jotka liittyvätCDK4/6-estäjätovat neutropenia, leukopenia ja väsymys.3,4,6Akuutti munuaisvaurio(AKI) ei ole hyvin kuvattu komplikaatio, sillä farmakologiset tutkimukset viittaavat potilaiden seerumin kreatiniinin (SCr) nousuun ilman todellista munuaisvauriota.7 Tässä esittelemme ensimmäisen sarjan potilaita, joiden biopsia on todistettuAkuutti munuaisvaurioliittyväCDK4/6-estäjät, jossa keskitytään kliinisiin ominaisuuksiin ja patologisiin löydöksiin.

Klikkaa nähdäksesi cistanche-efektit ja Cistanche akuutin munuaisvaurion vuoksi

LYHYET MENETELMÄT

Kunkin sairaalan Institutional Review Board hyväksyi kaikki protokollat. Tapaukset saatiin tiedustelemalla nefrologian ja patologian osastoja kahdessa akateemisessa keskuksessa (Massachusetts General Hospital, Mayo Clinic, Rochester, MN) ja Arkana Laboratoriesissa.

Tiedonkeruu

Tiedot iästä, sukupuolesta, rodusta, pahanlaatuisuuden tyypistä, samanaikaisista lääkkeistä ja kemoterapiasta, CDK4/6-estäjän tyypistä, SCr-trendistä ennen, sen aikana ja jälkeenAkuutti munuaisvaurio,virtsaanalyysilöydökset, virtsan sedimentti (jos saatavilla), munuaisultraäänilöydökset, patologiaraportit ja kuvat ja tulokset (esim. munuaiskorvaushoidon tarve [RRT], elintila viimeisessä seurannassa) kerättiin jokaiselta potilaalta manuaalisen kaaviotarkistuksen avulla.

NapsautaCistanche akuutin munuaisvaurion hoitoon

Määritelmät

AKI määriteltiin ja lavastettiin muokatun mukaanMunuainenSairaus Improving Global Outcomes criteria as a $1.5-fold rise in SCr from baseline any time after the drug was started or the need for RRT.8 Baseline SCr was defined as the closest SCr level before CDK4/6 inhibitor initiation. If baseline SCr was unavailable, AKI was defined as a new rise in SCr to >3 mg/dl. AKI johtui suoraanCDK4/6-estäjäthoitavalta nefrologilta, ja potilaalle on täytynyt tehdä amunuainenbiopsia AKI:n takia. Munuaisten palautuminen määriteltiin SCr:n alimmiksi arvoksi, joka on 1,5 kertaa perusarvo 90 päivän sisällä AKI:n jälkeen.

Munuaisten haittatapahtumien ilmoittaminen

Federal Drug Enforcement Adverse EventReporting System -järjestelmästä haettiin kyselyämunuainenliittyvät haittatapahtumatCDK4/6-estäjät(palbociclib,abemaciclib ja ribociclib) vuosina 2010–2020 käyttämällä seuraavia hakusanoja: hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypofosfatemia, hypokalsemia, hyperkalsemia, hyperkalemia,hypernatremia, hypercreatemia, hypercreatin, hypercreatin, akuutti, hyperkreatiivinen munuaisten vajaatoiminta, ja nefriitti.

Taulukko 1. CDK4/6-inhibiittoriin liittyvän AKI:n kliiniset piirteet

AKI, akuuttimunuainenvamma; LE, leukosyyttiesteraasi; NA, ei saatavilla; Pt, potilas; SCr, seerumin kreatiniini; UA, virtsan analyysi; Yhdysvallat, ultraääni; Valkosolut, valkosolut. SCr:n huippu AKI-jakson aikana, mg/dl.bPäivänä CDK4/6-alkusta AKI.cAlbuminuriaan AKI:n aikaan, g/g.

TULOKSET

Perustason ominaisuudet

Tunnistamme kuusi potilasta Massachusettsin yleissairaalasta (n=1), Mayo Clinicistä (n=1) ja ArkanaLaboratoriesista (n=4), joilla oli CDK4/6-estäjään liittyvä AKI ja joille tehtiin amunuainenJokaisen potilaan perusominaisuudet löytyvät lisätaulukosta S1. Kuudesta potilaasta 4 oli yli 65-vuotiaita. Useimmat potilaat olivat valkoisia (4/6).Kahdella potilaalla oli lähtötilanteessa arvioitu glomerulussuodatusnopeus<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Kaikilla oli metastaattinen sairaus CDK4/6-inhibiittorihoidon aikana.

Yleisin taustalla oleva pahanlaatuinen syöpä oli rintojen adenokarsinooma viidellä 6 potilaasta (potilas 6 hadglioblastoma multiforme). Lisäksi 3 kuudesta käsiteltiin palbosiklibillä, 2 käsiteltiin sädekierrolla ja 1 sai ribosiklibiä.

Samanaikaiset lääkkeet ja kemoterapia

Kaksi potilasta käytti protonipumpun estäjiä ja yksi potilas ilmoitti käyttäneensä satunnaisesti ei-steroidisia tulehduskipulääkkeitä (potilas 6) (lisätaulukko S2). Lisäksi 2 potilaalle määrättiin samanaikainen hormonihoito (esim. letrotsoli) ja 2 potilasta sai fulvestranttia.

Kliiniset ominaisuudet AKI:n aikaan

Mediaaniaika CDK4/6:n aloittamisesta AKI:hen oli 278 päivää (kvartiiliväli 183–430) (taulukko 1). Potilailla 2, 4 ja 5 oli kullakin vaiheen 3 AKI, ja potilas 5 vaati RRT:tä. Mediaani SCr AKI:n aikana oli 2,9 (kvartiiliväli 1,9–5,3). Nefrologia käytiin kaikissa tapauksissa. Yhdelläkään potilaista ei ollut hypotensiota 72 tunnin sisällä AKI-tapahtumasta.

AKI:n aikana kaikilla potilailla, joilla oli virtsaanalyysejä, oli mittatikku positiivinen proteiinitulokset. Munuaisten ultraäänitutkimuksen tulokset paljastivat aivokuoren kaikukyvyn kolmella potilaalla. Lisäksi serologisen käsittelyn tulokset (esim. antinukleaarinen vasta-aine, kaksijuosteinen DNA, antinukleaariset sytoplasmiset vasta-aineet, C3, C4, reumatekijä ja seerumiproteiinielektroforeesi) olivat normaaleja kaikilla potilailla.

Sairaudet

Edustavia kuviamunuainenbiopsiat havainnollistetaan kuvassa 1. Akuutti tubulusnekroosi oli vallitseva leesio potilailla 2–6. Potilaalla 5 oli huomattava ja laajalle levinnyt tubulusvamma, jolle oli tunnusomaista harjan reunojen laajentuminen ja menetys, litistynyt epiteeli, polttoputkien repeämä ja monet intratubulaariset kipsit teemassa. Potilaalla 1 oli akuutti tubulointerstitiaalinen nefriitti, joka oli runsaasti neutrofiilejä. Virtsaviljely suoritettiin, ja tulos oli positiivinen Candida-lajeille. Patologia ei kuitenkaan viitannut pyelonefriittiin; Biopsiasta tehtiin Grocottin metenamiinihopeavärjäys ja tulos oli negatiivinen sienielementtien suhteen. Hoitava nefrologi katsoi akuutin tubulointerstitiaalinefriitin johtuvan CDK4/6-estäjään.

Cistanche voi parantaa munuaisten toimintaa

Hoito ja tulokset

CDK4/6-inhibiittori lopetettiin potilailla 1 ja 5, ja annosta pienennettiin potilailla 4 ja 6. Potilas 5 vapautettiin tämän jälkeen aktiivihoidosta 6 kuukautta AKI-tapahtuman jälkeen. Potilasta 1 ei hoidettu kortikosteroideilla, koska hän siirtyi hoitoon ja kuoli. Myös potilas 5 siirrettiin mukavuushoitoon ja menehtyi. Potilaalla 6 oli SCr:n epätäydellinen palautuminen alimmalle tasolle 1,6 noin 50 päivää AKI-tapahtuman jälkeen. Potilaalla 4 oli vastaavasti epätäydellinen toipuminen, ja SCr:n alin arvo oli 2,4 90 päivän kuluessa AKI-tapahtumasta, ja hänellä oli sairauden eteneminen maksavaurioineen. Potilaiden 2 ja 3 hoito- ja seurantatiedot olivat rajalliset. Yksikään potilas ei saanut immunosuppressiivista hoitoa AKI-tapahtumaan.

Munuaisiin liittyvien haittatapahtumien ilmoittaminen

Kaikille kolmelle aineelle (palbociclib, abemaciclib ja ribociclib) raportoitiin 783 haittatapahtumaa (taulukko 2), useimmiten munuaisvaurio. Palbociclibillä oli eniten haittavaikutuksia, ja niitä raportoitiin useimmiten naisilla. Aineenvaihduntahäiriöitä raportoitiin kaikilla kolmella aineella, yleensä hypokalemiaa, vaikka myös hyponatremiaa ja hypokalsemiaa havaittiin.

Kuva 1. Sykliinistä riippuvaiseen kinaasi-inhibiittoriin liittyvän akuutin histopatologiamunuainenvahinkoa. (a) Interstitiaalinen fibroosi ja epäsuhtainen tubularatrofia koko aivokuoressa, Jones-metenamiinihopea, 100×, asteikkopalkki=10 mm. (b) Normaalit glomerulukset ilman matriisin laajenemista tai proliferatiivisia muutoksia, periodihappo–Schiff, 200×, asteikkopalkki =50 mm. (c) Interstitiaalinen turvotus ja sekamuotoinen interstitiaalinen tulehdus, hematoksyliini þ eosiini, 200×, asteikkopalkki =50 mm. (d) Runsaasti neutrofiilejä sisältävä tulehdus ja tubulorreksi, hematoksyliini þ eosiini, 400×, asteikkopalkki=20 mm. (e) Lievä lymfosyyttinen interstitiaalinen tulehdus ja akuutti tubulusvaurio (apikaalinen sytoplasminen veritulppa, epiteelisolujen yksinkertaistaminen ja tubulaaristen profiilien ektasia), hematoksyliini þ eosiini, 400 ×, asteikkopalkki =20 mm. (f) Interstitiaalinen turvotus, joka erottaa putkimaisia ​​profiileja ja akuutin tubulusvaurion epiteelisolujen yksinkertaistamisella, reaktiivisilla ja regeneratiivisilla tuman muutoksilla ja dilataatiolla, hematoksyliini þ eosiini, 400 ×, asteikkopalkki =20 mm.

KESKUSTELU

Siitä huolimattaCDK4/6-estäjätovat muuttaneet hormonaalireseptoripositiivisen pitkälle edenneen rintasyövän hoidon maisemaa, tässä kuvataan 6 potilasta, joilla oli biopsialla todistettu AKI, joka johtui suoraan CDK4/6-estäjään. AKI:lla oli merkittäviä vaikutuksia, jotka vaativat annoksen pienentämistä ja hoidon keskeyttämistä neljällä 6 potilaasta. Lisäksi Federal Drug EnforcementAdverse Event Reporting System -tietokannan haun perusteella AKI:n on raportoitu olevan CDK4/6-estäjien komplikaatioita aineenvaihduntahäiriöinä, kuten hypokalemia, hyponatremia ja hypokalsemia. Täydentävä taulukko S3 esittää yhteenvedon aiemmista tiedoista ja havainnoistamme raportoiduista munuaisvaikutuksistaCDK4/6-estäjät.

Olemassa olevat tiedot AKI:stä alkaenCDK4/6-estäjätei löydy. Useat palbosiklibin ja ribosiklibin varhaiset tutkimukset eivät kuvanneet AKI:n ilmaantuvuutta, kun taas kliiniset abemasiklibiä koskevat tutkimukset ovat raportoineet, että jopa 25 prosentilla potilaista SCr.6,9, S1, S2 In vitro -tutkimukset abemasiklibistä ovat paljastaneet, että lääkeaine ja sen suurin metaboliitit estävät munuaisten kuljettajia, kuten orgaanisen kationin kuljettaja-2, monilääke- ja toksiiniekstruusio-1 (MATE-1) ja MATE2-K,7, mikä mahdollisesti johtaa palautuvaan SCr:n nousuun muuttamatta itseään glomerulussuodatusnopeus. Siitä huolimatta sarjassamme kolmella 6 potilaasta oli vaikea vaiheen 3 AKI, jossa 1 vaati aktiivihoitoa, ja jokaisella kuudesta potilaasta oli biopsialla todettu AKI. "Pseudo-AKI":n erottaminen trueAKI:sta voi olla haastavaa. SCr:n samanaikainen mittaus,munuaineniotalamaatin puhdistuma ja/tai kystatiini C -tasoon perustuva arvioitu glomerulusten suodatusnopeus (varoin, että tämä saattaa olla kohonnut tulehduksen alkaessa) voivat auttaa erottamaan nämä kaksi kokonaisuutta. Lisäksi potilailla, joilla on todellinen AKI, voi olla aivokuoren kaikukykyä munuaisten ultraäänitutkimuksessa, vaikka kahdella potilaista oli normaalit munuaisten ultraäänitulokset.

Taulukko 2. Munuaisiin liittyvät haittatapahtumatCDK4/6-estäjätElintarvike- ja lääkeviraston haittatapahtumien ilmoitusjärjestelmästä

Munuaisvaurio käsittää proteinurian, munuaisten vajaatoiminnan akuutin, akuutinmunuainenvammat, kohonnut kreatiniini, hyperleptinemia ja nefriitti. Food and Drug Administrationin haittatapahtumien raportointijärjestelmässä on rajoituksia. Palveluntarjoajat ja/tai potilaat raportoivat tapahtumista, ja siksi ne voivat olla raportoinnin vääristymiä. Lisäksi kaikkia demografisia ja komorbiditeettitietoja ei ole saatavilla, jotta voitaisiin tunnistaa, onko olemassa muita munuaistoksisia riskitekijöitä (esim. ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttö, kohonnut verenpaine tai diabetes mellitus, tunnettu krooninen sairaus).munuainensairaus, varjoaineen äskettäinen käyttö ja äskettäinen kemoterapia, jossa on munuaistoksisuutta). Ei ole mahdollista määrittää, johtuuko tapahtuma todella lääkkeestä, toisin kuin taustalla olevasta sairaudesta, samanaikaisista lääkkeistä tai näille potilaille aiemmista kemoterapioista. Lopuksi, näitä aineita saaneiden potilaiden lukumäärällä ei ole nimittäjää, ja siksi haitallisen lopputuloksen prosentuaalista riskiä ei voida laskea.

AKI:n alkamisaika pidentyi suhteessa käyttöönCDK4/6-estäjät. Siksi on mahdollista, että tapahtui "toinen osuma", joka oli altis AKI:n kehitykselle; missään tapauksessa ei kuitenkaan ollut muuta tunnistettavaa laukaisijaa CDK4/6-inhibiittorin lisäksi. Lisäksi on muita syöpähoitoja (esim. immunoterapia, verisuonten endoteelin kasvutekijän estäjät), joissa hoidon aloittamisen ja AKI:n alkamisen välillä on usein viive.S3–S6

Yleisin biopsian histopatologinen löydös oli akuutti tubulusnekroosi vaihtoehtoisen selityksen puuttuessa, kuten hypotensio, äskettäinen iv-kontrastien käyttö tai sepsis. Akuutin tubulusnekroosin taustalla oleva mekanismi on epäselvä, mutta se voi johtuaCDK4/6-estäjät, joissa on tubulussoluvaurioita solusyklin etenemisen estämisestä. Potilaalla 1 oli akuutti tubulointerstitiaalinen nefriitti, mikä viittaa siihen, että näille lääkkeille on myös mahdollisuus yliherkkyysreaktioihin. Paradoksaalisesti on olemassa prekliinisiä tietoja, jotka viittaavat siihen, että CDK4/6-estäjillä voi olla munuaisia ​​suojaava vaikutus. G0/G1-syklin pysähtymisen induktion CDK4/6-estämisen kautta on havaittu suojaavan proksimaalisia tubulusepiteelisoluja nefrotoksiineille, kuten sisplatiinille, etoposidille ja antimysiinille A.S7, S8 altistumisen jälkeen. Siksi on mahdollista, että altistuminen CDK4/6-inhibiittoreille on tärkeää, jolloin ohimenevä altistuminen solusyklin estäjille voi olla suojaava, mutta pitkittynyt altistuminen voi johtaa AKI:hen. Lisäksi pitkälle edenneessä rintasyövässä mutaatioita voi kertyä, ja niiden korjausvirheet voivat johtaa kasvainten vastaisiin immuunivasteisiin, jotka lisäävät sytokiinituotantoa ja/tai leukosyyttien infiltraatiota.

Haku Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System -tietokannasta paljasti, että AKI:n lisäksi aineenvaihduntahäiriöitä, kuten hypokalemiaa, hyponatremiaa ja hypokalsemiaa, voi esiintyä CDK4/6-estäjien käytön aikana. Hyponatremiaa on raportoitu ribosiclibin ja abemaciclibin, S9, S10 ja asteen 2 hypokalemia kanssa 20,8 prosentilla abemasiklibiä käyttävistä potilaista.S10 KoskaCDK4/6-estäjätQT-ajan pidentymiseen, erityisesti ribosiklibiin, liittyvät alueet, S11, potilaiden on ehdottomasti seurattava seerumin elektrolyyttejä usein ennen hoitoa ja jokaisen syklin aikana.

Vaikka tutkimuksemme on ensimmäinen, joka kuvaa kliinisiä piirteitä ja histopatologiaaCDK4/6-estäjät, oli rajoituksia. Meillä oli epätäydelliset seurantatiedot 2 potilaasta. Emme myöskään voi sulkea pois mahdollisuutta, että AKI-tapahtuma johtui samanaikaisesta lääkityksestä CDK4/6-estäjän sijaan. Federal Drug Enforcement AdverseEvent Reporting System -tietokannan käytöllä on myös rajoituksensa; se sisältää kaikki palveluntarjoajan ja potilaiden ilmoittamat haittatapahtumat, eikä se siksi välttämättä tallenna trueAKI:ta. Lisäksi demografisia ja komorbiditeettitietoja ei ole helposti saatavilla sen määrittämiseksi, voivatko muut munuaistoksiset riskitekijät vaikuttaa asiaan.

Siitä huolimattaCDK4/6-estäjätvoivat johtaa SCr:n palautuvaan nousuun muuttamatta glomerulusfiltraationopeutta joissakin tapauksissa, nyt paljastamme, että ne voivat myös aiheuttaa todellista munuaistiehyetoksisuutta. Ottaen huomioon CDK4/6-estäjien suhteellisen uutuuden, näihin lääkkeisiin liittyvästä AKI:n taustalla olevasta mekanismista jää paljon tuntematonta. Laajempia prospektiivisia tutkimuksia tarvitaan AKI:n ilmaantuvuuden ja riskitekijöiden ymmärtämiseksi ja karakterisoimiseksi potilailla, jotka saavat CDK4/6-estäjiä.

Cistanche voi estää munuaissairauksia

ILMAISEKSI

KDJ raportoi toimivansa AstexPharmaceuticalsin, Nateran, GlaxoSmithKlinen, ChemoCentryxin ja Chinookin konsulttina; uptodate.com-sivuston maksullisena avustajana; kansainvälisen neurokemian seuran ja American Society for Neurochemistry -järjestön palkkion vastaanottaminen; ja on American Society for Neurochemistry -järjestön päätoimittajaMunuainenNews, Onco nephrology for the Nephrology Dialysis Transplantation -lehden osion toimittaja ja Journal of Onconephrology, KI, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, American Journal of Kidney Diseases ja Clinical toimituskunta.MunuainenJournal. Kaikki muut kirjoittajat ilmoittivat, ettei heillä ole kilpailevia etuja. KDJ ja SG ovat American Society of Onconephrology -yhdistyksen puheenjohtajia.

KIITOKSET

SG raportoi saaneensa tutkimusrahoitusta GE Healthcarelta ja BTG Internationalilta.

SMH:ta rahoittavat National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive jaMunuainenSairaudet (K08 DK118120).

OHEISMATERIAALI

Täydentävä tiedosto (PDF)

Taulukko S1. Perusominaisuudet.

Taulukko S2. Lääkkeet CDK4/6-estäjään liittyvän AKI:n aikana.

Taulukko S3. Yhteenveto munuaisiin liittyvistä haittavaikutuksistaCDK4/6-estäjät.

Täydentävät viitteet.STROBE-lausunto (PDF).