Dabrafenibia ja trametinibia saavien potilaiden akuutin munuaisvaurion kliiniset piirteet Ⅱ
Dec 01, 2023
TULOKSET
Tunnistamme 266 potilasta, jotka saivat dabrafenibia vuosina 2010–2019 Mass General Brigham -terveydenhuoltoverkostossa, joka sisältää potilaita kahdessa suuressa keskuksessa (Massachusetts General Hospital Cancer Center ja Dana Farber Cancer Institute) Bostonissa, MA, USA. Poissulkemiskriteeriemme soveltamisen jälkeen analyysiin otettiin mukaan 199 potilasta. Syitä poissulkemiseen olivat riittämättömät tiedot dabrafenibin ja trametinibin aloituspäivän määrittämiseksi (n ¼ 33), lähtötason kreatiniinin puute (n ¼ 26), toistuvan kreatiniinin puute dabrafenibin ja trametinibin käytön aloittamisen jälkeen (n ¼ 7) tai saa dialyysihoitoa hoidon alussa (n ¼ 1). Potilaita seurattiin keskimäärin 680 päivää (SD 692) ja 6- ja 12-kuukauden eloonjäämisaika oli 81 ja 54 %.
CISTANCHE RAVINTOLISÄAINE seksuaalisuutta lisäävä FENYLETANOIDIGLYKOSIDI 75 % EKINAKOSIDI 30 % AKTEOSIDI 12 %
Perusominaisuudet
Keski-ikä oli 59 vuotta (SD 16), 56 % oli miehiä, 94 % valkoihoisia, 10 %:lla diabetes mellitus, 57 %:lla verenpainetauti ja 30 %:lla maksasairaus. Pöytä 1). Suurin osa (75 %) sai dabrafenibia ja trametinibia melanooman hoitoon. Suurin osa (95 %) aloitti tavallisen dabrafenibin annoksen 150 mg kahdesti vuorokaudessa ja trametinibin 2 mg vuorokaudessa. Yhteensä 29 %:lla oli äskettäinen tai samanaikainen ICI. Keskimääräinen lähtötason kreatiniini oli 0,9 mg/dl (SD 0,2) ja 20 potilaalla (10 %) oli krooninen munuaissairaus (eGFR)<60 mL/min/1.73 m2 ) at baseline. Overall, 42 patients (21%) experienced AKI at a mean of 141 days (SD 116) after starting dabrafenib. AKI Stage 1 (creatinine >1.5–2 times baseline) was seen in 21 patients (50%), AKI Stage 2 (creatinine >2–3 times baseline) in 13 patients (31%) and AKI Stage 3 (creatinine >3 kertaa lähtötilanne tai dialyysin tarve) 8 potilaalla (19 %).
AKI:n etiologia ja ennustajat
Yksityiskohtaisen kaaviokatsauksen avulla 42 AKI-potilaasta löysimme selkeitä vaihtoehtoisia syitä AKI:lle 32 potilaalla (kuva 1). Kuitenkin 10 potilasta (5 % koko kohortista, 24 % AKI-potilaista) koki AKI:ta dabrafenibin ja trametinibin aiheuttamien kuumeisten oireyhtymien yhteydessä, jolle oli tunnusomaista akuutti kuumesairaus; kaikki kokivat yhdistelmän kuumetta, vilunväristyksiä ja maha-suolikanavan vaivoja (pahoinvointia/oksentelua/ripulia). Täydentävät tiedot, taulukko S1 esittää yhteenvedon kliinisistä löydöistä näissä tapauksissa. Kahdeksalla potilaalla (80 %) oli kohonnut maksaentsyymiarvo, kahdella (20 %) uusi ihottuma ja yhdelläkään ei ollut eosinofiliaa. Virtsaanalyysi suoritettiin kahdeksalle potilaalle; vain kahdella oli leukosyturia ja yhdellä hematuria (lisätiedot, taulukko S1). Suurin osa parani nopeasti, kun dabrafenibi ja trametinibi lopetettiin. Neljä potilasta (40 %) sai kortikosteroideja (prednisonia 10 mg päivässä tai vastaavaa) jatkuvien oireiden vuoksi. AKI:n vakavuus näillä 10 potilaalla oli seuraava: viidellä potilaalla oli vaiheen 1 AKI, kolmella vaiheen 2 AKI ja kahdella vaiheen 3 AKI. Puolet oli sairaalahoidossa AKI:n aikana ja puolet avohoidossa. Kuusi 10 potilaasta altistettiin uudelleen dabrafenibille ja trametinibille pienemmillä annoksilla; 2:lla 6:sta (33 %) oli toistuva AKI (lisätiedot, taulukko S1).
FIGURE 1: Etiology and severity of AKI. Chart review of each case of AKI uncovered the following etiologies, adjudicated by two nephrologists. Dabrafenib and trametinib–associated AKI [n ¼ 10 (24%)] occurred in patients manifesting systemic symptoms of fever, rash and liver function test abnormalities attributed to dabrafenib–trametinib toxicity by their primary oncologist. Prerenal azotemia [n ¼ 17 (40%)] occurred due to dehydration (poor oral intake, diarrhea and vomiting) that resolved within 48 h of supportive care. Infection-associated ATN [n ¼ 4 (10%)] lasted >48 tuntia tukihoidosta huolimatta, ja kaikissa tapauksissa se liittyi dokumentoituun infektioon/sepsikseen. Muiden nefrotoksisten syöpälääkkeiden aiheuttama AKI [n ¼ 3 (7 %)] johtui joko vemurafenibin (n ¼ 1) tai pembrolitsumabin käytöstä (n ¼ 2). Terminaaliin sairauteen liittyvä AKI [n ¼ 8 (19 %)] esiintyi saattohoitoon ilmoittautumisen tai kuoleman yhteydessä.
Muita AKI:n syitä olivat prerenaalinen atsotemia (40 % AKI:sta), sepsikseen liittyvä ATN (10 %), muista syöpälääkkeistä johtuva nefrotoksisuus 7 %:lla (johtui pembrolitsumabista 2:sta tai vemurafenibistä 1:stä) ja AKI, joka esiintyi osana. terminaalista laskua (19 %). AKI:n etiologioiden ja vaikeusasteiden jakautuminen on esitetty kuvassa 3.
Taulukossa 1 esitetty yksimuuttumaton logistinen regressiomalli osoitti, että olemassa oleva maksasairaus oli ainoa ominaisuus, joka oli merkittävästi korkeampi potilailla, joille kehittyi AKI, verrattuna niihin, joille ei kehittynyt. Monimuuttujamallissa, joka sisälsi myös iän ja sukupuolen, olemassa oleva maksasairaus pysyi AKI:n ennustajana, ja oikaistu todennäköisyyssuhde oli 3,13 (95 %:n luottamusväli 1,55–6,35; P < 0,01) (Lisätiedot, taulukko S2). Protonipumpun estäjien (PPI) käyttö oli korkeampi ryhmässä, jolle kehittyi AKI, mutta tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää. Munuaisten perustoiminta ja muiden AIN:hen liittyvien lääkkeiden samanaikainen käyttö eivät liittyneet AKI:hen. Huomaamme, että lääkkeiden peruskäytön määritelmämme, joka keräsi reseptitiedot eikä käsikauppaa, on todennäköisesti aliarvioinut ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden (NSAID) käytön. Kymmenen dabrafenibin ja trametinibin aiheuttaman AKI-tapauksen tarkastelu paljasti, että puolet ilmoitti käyttäneensä tulehduskipulääkkeitä kuumeen hoitoon AKI-diagnoosin aikana (lisätiedot, taulukko S1).
We identified one patient with biopsy-proven AIN. He was a 70-year-old man with a history of Stage IIIA malignant melanoma who presented to the hospital with fever, elevated creatinine and liver function test abnormalities. He had been started on dabrafenib and trametinib 5 months prior to presentation after undergoing a wide excision and axillary lymph node removal. His treatment was complicated by recurrent fevers that worsened despite dose adjustments and treatment holidays (Figure 2). His last dose of dabrafenib and trametinib was 10 days prior to presentation and his baseline creatinine was 1.1 mg/dL at that time. He endorsed rare ibuprofen use, with the last dose taken >1 viikko ennen sisäänpääsyä. Hänen onkologin vastaanotolla laboratoriokokeet paljastivat kohonneen seerumin kreatiniiniarvon 2,2 mg/dl ja poikkeavia maksan toimintakokeita (alaniiniaminotransferaasi 151 U/L, aspartaattitransferaasi 127 U/L, alkalinen fosfataasi 652 U/L, kokonaisbilirubiini {{6}). },5 mg/dl ja albumiini 3,5 g/dl). Hänen virtsan natriumpitoisuus oli 99 mg/dl ja pistevirtsan proteiini:kreatiniini -suhde oli 0,25 g/g kreatiniinia (normaali vaihteluväli)<0.15 g/g). Urine sediment microscopy showed rare leukocyte casts. Complete blood count (CBC) with differential was only remarkable for mild lymphopenia and normocytic anemia with hemoglobin of 10.4 g/dL; eosinophilia was not present. When his creatinine did not improve with intravenous normal saline administration, he was admitted to the hospital and underwent kidney biopsy. The biopsy showed diffuse interstitial inflammation involving up to 70% of the cortex, associated with edema, granuloma formation, focal tubular rupture and severe tubulitis (Figure 3). He has treated with intravenous methylprednisolone 500 mg for 2 days, then started on prednisone 60 mg daily, which was tapered by 10 mg every 3 days for an 18-day total course of corticosteroids. Serum creatinine improved to 1.3 mg/dL within the first week of treatment and remained at 1.2 mg/dL at his last follow-up, >6 viikkoa steroidien lopettamisen jälkeen (kuva 2). Hänen maksan toimintakokeensa normalisoituivat myös kortikosteroideilla. Hänen adjuvanttihoitonsa lopetettiin pysyvästi, mutta hän on edelleen täydellisessä remissiossa.
KUVA 2: AIN-potilaan kliininen kulku. Potilas aloitti tavalliset dabrafenibi-trametinibin annokset. Hän alkoi kokea toistuvia kuume- ja vilunväristysjaksoja 1 viikko dabrafenibi-trametinibihoidon aloittamisen jälkeen, mikä johti annoksen keskeyttämiseen ja pienentämiseen. Hänen kreatiniiniarvonsa jatkoi nousuaan 10 päivän hoidon keskeyttämisestä huolimatta. Hänet otettiin sairaalaan, hänelle annettiin suonensisäistä nesteytystä ja hänelle otettiin munuaisbiopsia, joka osoitti granulomatoottista interstitiaalista nefriittiä. Hän sai kaksi annosta suonensisäistä 500 mg:n annosta metyyliprednisolonia, ja hänet poistettiin nopealla prednisoniannoksella (alkoi 60 mg:lla ja pienennettiin 10 mg:lla joka 3. päivä).
FAERS-tietokannan analyysi paljasti yhteensä 250 munuaisiin liittyvää haittatapahtumaa, jotka raportoitiin dabrafenibipotilailla (lisätiedot, taulukko S3). 40 prosenttia haittavaikutuksista havaittiin miehillä ja 32 prosenttia naisilla (28 prosenttia tuntemattomia). Haittavaikutusten keski-ikä oli 67 vuotta (SD 11) miehillä ja 64 vuotta (SD 23) naisilla. Munuaisvaurio oli yleisin haittavaikutus munuaisissa, ja se havaittiin 115 potilaalla. Muita munuaisiin liittyviä haittavaikutuksia olivat hyponatremia (26 %) ja hypokalemia (16 %).
KESKUSTELU
Lähes 200 dabrafenibia ja trametinibia saaneen potilaan kohortissa havaitsimme, että muiden BRAF-MEK-yhdistelmähoitojen tavoin AKI on yleinen, ja sitä esiintyy 21 prosentilla ensimmäisen vuoden aikana. Havaitsimme kuitenkin, että 10 potilaalla (5 % koko kohortista) AKI esiintyi vakavien kuumeisten oireyhtymien yhteydessä, jotka johtuivat dabrafenibistä ja trametinibistä; Tämä on ainutlaatuista verrattuna AKI-raportteihin vemurafenibi-kobimetinibin ja enkorafenibi-binimitinibin jälkeen. Potilailla, joilla oli maha-suolikanavan oireita ja poikkeavuuksia maksan toimintakokeissa, ja vähemmistöllä oli myös ihottumaa tai psyykkisiä muutoksia. Dabrafenibiin ja trametinibiin liittyvän AKI:n esiintyvyys tässä tosielämän tutkimuksessa on suurempi kuin aikaisemmissa tutkimuksissa ja lääkemääräystiedoissa ehdotettiin [9, 10]. Vaikka suurin osa tapauksista parani hoidon lopettamisen jälkeen, useat potilaat tarvitsivat kortikosteroideja alentamaan kuumetta ja ratkaisemaan AKI:n. Useimmat potilaat altistettiin uudelleen dabrafenibille ja trametinibille, ja vaikka joillakin toistui kuumeinen oireyhtymä ja AKI, useat pystyivät sietämään annoksen pienentämistä ilman toistuvaa AKI:ta. Tunnistamme myös toisen raportoitu vakavan biopsialla todistetun AIN:n tapauksen dabrafenibi-trametinibin jälkeen. Huolimatta siitä, että AIN on listattu yleiseksi haittatapahtumaksi dabrafenibin lääkemääräystiedoissa, todellinen ilmaantuvuus on epäselvä, koska kirjallisuudessa on raportoitu vain yksi aikaisempi tapaus [11]. Tämä sarja viittaa siihen, että AIN:n esiintyvyys on<1%, although no other patients with dabrafenib and trametinib–induced AKI in this series underwent kidney biopsy, thus AIN may have been underdiagnosed.
Muita BRAF-estäjiä ja BRAF–MEK-yhdistelmiä on yhdistetty AKI:hen [3, 4, 16–19]. Vemurafenibin käytön yhteydessä on raportoitu biopsialla todistettuja interstitiaalifibroosia ja akuutteja fokaalisia tubulusvaurioita [3, 19, 20]. AKI:n ilmaantuvuus vemurafenibin käytön jälkeen (määritelty kreatiniinin 1,{9}}-kertaiseksi nousuksi lähtötasosta) oli 60 % 74-potilassarjassa [19]. AKI:n ilmaantuvuus BRAF–MEK-yhdistelmähoitoa saavilla potilailla on pienempi ja vaihtelee 24–26 % potilailla, joita hoidetaan vemurafenibillä ja kobimitinibillä tai encorafenibillä ja binimetinibillä [4, 21]. Eräässä tutkimuksessa havaittiin, että kohonneen kreatiniinin mekanismi vemurafenibia saavilla potilailla saattaa liittyä kreatiniinin tubuluserityksen estymiseen sekä munuaisten toiminnan heikkenemiseen; kahdelle tämän sarjan potilaalle otettiin biopsiat, jotka osoittivat suoraa munuaisten tubulusepiteelisoluvauriota [22]. Äskettäisessä AKI-sarjassa enkorafenibin ja binimetinibin jälkeen potilailla oli merkkejä munuaistiehyen vauriosta. Yhdelläkään AKI-potilaista ei ollut kuumetta, ihottumaa tai AIN:n kliinisiä oireita, mutta kenellekään ei tehty biopsiaa [4]. Muut tapausraportit ovat ehdottaneet, että BRAF–MEK-eston jälkeen saattaa ilmetä glomerulusvaurioita, mutta tämä näyttää olevan harvinaista [16, 23]. Perisco et ai. [23] testasivat dabrafenibin ja trametinibin vaikutusta viljeltyihin ihmisen podosyytteihin ja osoittivat, että dabrafenibi oli vuorovaikutuksessa PLCe1:n, rakokalvoon liittyvän proteiinin, kanssa ja säätelee sitä, ja myös nefriiniä heikensi ja podosyyttien yksikerrosten läpäisevyyttä lisääntyi. Kuitenkaan tutkimuksessamme potilailla, joilla oli dabrafenibiin ja trametinibiin liittyvä AKI, ei ollut merkittävää proteinuriaa; vain yhdellä tapauksella oli 2 þ proteinuria mittatikkussa.
Febrile syndromes that share overlapping features with cytokine release syndrome are being recognized more commonly after targeted cancer therapies, particularly when given after ICIs [24, 25]. It is important to note that 7 of 10 of our cases of dabrafenib and trametinib–associated AKI did not have concurrent exposure to ICIs (Supplementary data, Table S1). The FDA prescribing information recommends withholding dabrafenib and trametinib for fever >104 F tai vakaviin kuumeisiin reaktioihin tai kuumeeseen, johon liittyy hypotensio, jäykkyys tai vilunväristykset, nestehukka tai AKI [9, 10]. Seerumin kreatiniinipitoisuuden huolellista seurantaa suositellaan myös vaikean kuumeen aikana.
The mechanism of AIN after dabrafenib and trametinib is unclear. There is considerable debate about whether corticosteroids should be used in AIN versus simply withholding the offending agent [26–28]. We note that in this case, the patient's serum creatinine continued to rise for >10 päivää, kun dabrafenibia ja trametinibia ei ole saatu tukihoidosta suonensisäisellä nesteytyksellä. Munuaisbiopsia osoitti vakavaa, aktiivista tubuliittia ja granulooman muodostumista, joten kortikosteroideja annettiin. Hänen kreatiniiniarvonsa parani nopeasti, kun hän sai metyyliprednisolonia, eikä hänellä ollut toistuvaa AKI:ta 18-päiväisen prednisonihoidon jälkeen. Tämä on toisin kuin kirjallisuudessa esitetty aikaisempi raportti biopsialla todistetusta AIN:stä dabrafenibin ja trametinibin jälkeen, jossa potilaalla oli toistuva AKI kortikosteroidien käytön lopettamisen jälkeen [11]. Koska dabrafenibi ja trametinibi voivat aiheuttaa kuumetta ja vilunväristyksiä, potilaita kehotetaan usein hoitamaan kuumetta vuorotellen asetaminofeenilla ja tulehduskipulääkkeillä. Tulehduskipulääkkeet voivat voimistaa prerenaalista atsotemiaa, ja ne liittyvät AIN:hen, ja puolet AKI-potilaista oli äskettäin ilmoittanut tulehduskipulääkkeiden käytöstä [29, 30]. On myös raportoitu monimutkainen suhde AIN:tä provosoivien samanaikaisten lääkkeiden välillä munuaisten immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien riskitekijänä ICI-hoitoa saavilla potilailla [31]. Raporttien mukaan dabrafenibia on kuvattu mahdollisena laukaisijana olemassa olevien autoimmuunitautien, kuten dermatomyosiitin ja antineutrofiiliseen sytoplasmiseen vasta-aineeseen (ANCA) liittyvään granulomatoosiin, johon liittyy polyangiiitti [32, 33]. Tällaisen dabrafenibiin liittyvän immuunijärjestelmän vahvistumisen taustalla olevia mekanismeja ei ole vahvistettu. Ei tiedetä, kulkevatko dabrafenibivälitteinen AIN ja edellä mainittu autoimmuunisairauden uudelleenaktivaatio samaa reittiä, ja lisätutkimusta tarvitaan tällä alueella. ANCA:ta ei mitattu missään dabrafenibiin liittyvässä AKI-tapauksessamme.
While most of the patients (75%) in our series had melanoma, dabrafenib and trametinib are also approved by the FDA for the treatment of BRAFV600E-mutated non–small cell lung carcinoma and anaplastic thyroid carcinoma. These agents are also under clinical study in >80 kliinistä tutkimusta [34]. Koska väestössämme on rajoitettu määrä muita syöpiä, on vaikea tehdä johtopäätöksiä siitä, voiko dabrafenibiin ja trametinibiin liittyvä AKI riippua taustalla olevasta syövän tyypistä tai taudin vaiheesta. Tulevissa kliinisissä BRAF-MEK-inhibitiotutkimuksissa tulisi sisältää kuvaukset syövistä ja munuaisten toiminnan pitkittäisarviointi, jotta voidaan tunnistaa AKI:n erot eri syöpissä ja erilaisilla kohdennetuilla hoidoilla.
Tutkimuksemme sisältää useita rajoituksia. Ensinnäkin tämä oli pääosin valkoista väestöä, joka oli peräisin yhdestä terveydenhuoltoverkostosta, mikä rajoittaa yleistettävyyttä. Lisäksi on mahdollista, että potilaille tehtiin laboratoriotutkimuksia sairaaloissa terveydenhuoltoverkostomme ulkopuolella, mikä johti AKI:n esiintymistiheyden aliarviointiin. Otimme mukaan vain potilaat, joille mitattiin vähintään yksi kreatiniini 12-kuukauden seurantajakson aikana varmistaaksemme, että potilaat, jotka saavat suurimman osan hoidostaan terveydenhuoltojärjestelmämme ulkopuolella, eivät sisälly analyysiin. Retrospektiivinen tiedonkeruu johti rajoitettuun kliiniseen fenotyypitykseen joissakin AKI-tapauksissa, ja siksi jouduimme luottamaan tapahtumahetkellä käytettävissä oleviin laboratoriotietoihin ja kliiniseen arviointiin. Kahden nefrologin tarkastelu jokaisesta tapauksesta oli kuitenkin vahvuus. Se, että vain yhdelle potilaalle tehtiin munuaisbiopsia, rajoittaa kykyämme määrittää lopullisesti AIN:n ilmaantuvuus dabrafenibin ja trametinibin kanssa.
Tieto AKI-riskistä ja AKI:n kliinisistä piirteistä on tärkeää potilailla, jotka saavat syöpähoitoa, koska AKI vaikuttaa negatiivisesti syövän eloonjäämiseen [35, 36]. Lisäksi AKI voi johtaa hoidon keskeytyksiin ja rajoittaa pääsyä vaihtoehtoisiin syöpähoitoihin tai kliinisiin tutkimuksiin, joista monet ovat rajoitettuja tai niitä ei ole tutkittu potilailla, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt [37, 38]. Lääkäreiden tulee olla tietoisia siitä, että AKI on yleinen potilailla, jotka saavat dabrafenibia ja trametinibia. Munuaisten toiminnan seuranta (seerumin kreatiniini ja virtsaanalyysit) tulee olla osa näitä lääkkeitä saavien potilaiden standardiarviointia. AKI voi olla dabrafenibin ja trametinibin käytön suora tai epäsuora sivuvaikutus. Potilailla, joiden AKI ei parane nopeasti hoidon ja tukihoidon lopettamisen jälkeen, lääkäreiden tulee harkita munuaisbiopsian ottamista arvioidakseen, onko AIN:ta läsnä.
VIITTEET
1. Flaherty KT, Infante JR, Daud Aet ai.Yhdistetty BRAF- ja MEK-inhibitiomelanoomassa, jossa on BRAF V600 -mutaatioita.N Engl J Med2012; 367: 1694–1703
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas Het ai.Dabrafenibi ja trametinibi vsdabrafenibi ja lumelääke Val600 BRAF-mutanttimelanoomaan: monikeskus,kaksoissokkoutettu, vaiheen 3 satunnaistettu kontrolloitu tutkimus.Lansetti2015; 386: 444–451
3. Wachoo R, Jhaveri KD, Deray Get ai.BRAF-estäjien vaikutukset munuaisiin: aCancer and Kidney International Networkin järjestelmällinen katsaus.Clin Kidney J2016; 9: 245–251
4. Seethapathy H, Bates H, Chute DFet ai.Seurauksena akuutti munuaisvaurioencorafenibi ja binimetinibi metastaattisen melanooman hoitoon.Kidney Med2020; 2: 373–375
5. Subbiah V, Kreitman RJ, Wainberg ZAet ai.Dabrafenibi ja trametinibihoitoon potilailla, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen V600-mutanttianaplastiakilpirauhassyöpä.J Clin Oncol2018; 36: 7–13
6. Planchard D, Smit EF, Groen HJMet ai.Dabrafenibi ja trametinibi sisälläpotilailla, joilla on aiemmin hoitamaton BRAFV600E-mutantti metastaattinen ei-pienisoluinenkeuhkosyöpä: avoin, vaiheen 2 tutkimus.Lancet Oncol2017; 18: 1307–1316
7. Long GV, Hauschild A, Santinami Met ai.Adjuvantti dabrafenibi plus trametinibivaiheen III BRAF-mutatoidussa melanoomassa.N Engl J Med2017; 377: 1813–1823
8. Robert C, Karaszewska B, Schachter Jet ai.Parantunut yleinen eloonjääminenmelanooma yhdistettynä dabrafenibiin ja trametinibiin.N Engl J Med2015; 372: 30–39
9. TAFINLAR:n täydelliset reseptitiedot. Basel, Sveitsi: Novartis,2020 10. MEKINIST Täydelliset reseptitiedot. Basel, Sveitsi: Novartis,2020
Wecistanchen tukipalvelu - Kiinan suurin vesisäiliön viejä:
Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950
Osta lisätietoja teknisistä tiedoista:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
