Cistanche immuunivälitteiselle munuaistutkimukselle: haasteita ja mahdollisuuksia

AbstraktiAkuutit ja krooniset munuaissairaudet ovat yleisimmät sairastuvuuden ja kuolleisuuden syyt maailman väestössä.Monien munuaissairauksien uskotaan olevan immuunivälitteisiä, ja immuunijärjestelmän häiriöillä on tärkeä rooli patogeneesissä.Tällä hetkellä moniin munuaissairauksiin puuttuu edelleen kohdennettuja hoitoja, koska taustalla olevia mekanismeja ei vieläkään täysin ymmärretä.Cistanchen kehittymisen myötä syntyy uusia mahdollisuuksia tutkia munuaissolujen ja immuunisolujen vuorovaikutusta munuaissairauden patogeneesissä.Tähän mennessä on muodostettu munuaisten organoidijärjestelmä, joka heijastaa elimen rakennetta ja lähempänä sen keskeisiä puolia.Tässä korostamme viimeaikaisia ​​edistysaskeleita munuaisten organoidimalleissa, mukaan lukien pluripotentit kantasoluista johdetut munuaisorganoidit ja primaariset epiteelisoluihin perustuvat tubulukset.Tässä artikkelissa käsitellään tämänhetkisiä sovelluksiacistancheja lisäedistykset, joita tarvitaan immuunijärjestelmän roolin tutkimiseksi munuaiskudoksen kehityksessä, regeneraatiossa ja tiedottamisessa, jotta voidaan tunnistaa kohteet immuunivälitteisten munuaissairauksien uusien lääkkeiden kehittämiselle.

AvainsanatCistanche · Munuaisetorganoidit · Tubuloidit · Immuunisolut · Immuunivälitteiset munuaissairaudet · Immuunisolu-epiteelisoluvuorovaikutusta

JohdantoMunuaissairaus vaikuttaa noin 10 prosenttiin maailman väestöstä.Monissa munuaisiin vaikuttavissa sairauksissa heikentyneen immuunivasteen uskotaan olevan tärkeä rooli.Tämä ei ole yllättävää, koska munuaisen suodatustoiminto ja siihen liittyvä epiteelin pinta helpottavat imimmuunisoluja ja munuaisten epiteelisoluja. Huolimatta laajasta tutkimuksesta ja tärkeistä löydöistä tällä alalla, joitain immuunivälitteisen munuaissairauden taustalla olevia mekanismeja ei vielä täysin ymmärretä. Viime aikoihin asti munuaissairauksien tutkimuksessa täytyi turvautua pääasiassa transformoituihin solulinjoihin tai eläinmalleihin, jotka eivät aina heijastaneet tarkasti ihmisen geenin ilmentymistä tai geneettistä taustaa kehossa. Organoidikehityksen viimeaikaisen edistyksen myötä uusi tekniikka ihmiskudoksen simuloimiseksi in vitro on tullut saataville. Koska suoliston organoidit olivat yksi ensimmäisistä kehitetyistä malleista, varhaisimpia teknologisia edistysaskeleita immuunisoluepiteelin tutkimisessa tutkittiin käyttämällä suoliston organoideja. Nämä uraauurtavat tutkimukset ovat esimerkiksi tunnistaneet kasvainreaktiivisten T-solujen vaikutustoiminnan mekanismeja, jotka perustuvat orgaanisten lymfosyyttien yhteisviljelyyn ja T-soluvälitteiseen ihmisen suoliston kehityksen ja tiedon säätelyyn. Tähän mennessä on olemassa useita monimutkaisia ​​munuaisten organoidijärjestelmiä, jotka kapseloivat ihmisen munuaiskudoksen in vitro ja tarjoavat uusia mahdollisuuksia tutkia immuunisolu-epiteeliä ristikkäin munuaisissa. Näiden monisoluisten organoidimallien luomista tukee kasvava ymmärrys nefrogeneesistä ja munuaiskudoksen regeneraatiosta. Organoidimallien uusista kehityssuunnista ja parannuksista raportoidaan edelleen. Tästä näkökulmasta käsittelimme mahdollisia reittejä indusoitujen pluripotenttien kantasoluperäisten munuaisten organoidien ja tubulusten käyttöön immuunivälitteisen munuaissairauden tutkimuksessa ja saimme paremman ymmärryksen immuunijärjestelmän roolista munuaiskudoksen kehityksessä, regeneraatiossa. , ja tiedot. Keskustelemme edelleen organoidien käytön haasteista immuunivälitteisen munuaissairauden tarkkaan simulointiin ja mitenCistanchemunuaissairauden hoito tässä yhteydessä vaatii edelleen kehittyvää teknologista kehitystä.

Kuva: Faw Cistanche

Organoidit: kehitys in vitrokudosmallitKudosmallien kehittäminen in vitro Viimeisten 10 vuoden aikana organoideista, kantasolujen tuottamista kolmiulotteisista rakenteista, jotka järjestäytyvät ja erilaistuvat elinspesifisiksi solutyypeiksi, on tullut innovatiivisia in vitro -malleja ihmisen biologian perusperiaatteiden tutkimiseen. . Lisäksi organoidit tarjoavat vertaansa vailla olevia mahdollisuuksia tutkia monenlaisia ​​patologioita ja yksittäisiä sairausmalleja. Organoideja voidaan käyttää diagnostisina työkaluina tai yksittäisten hoito-ohjelmien testaamiseen potilaan genotyypin ja fenotyypin mukaiseksi räätälöimiseksi. Eiraku ja Sasai kuvasivat ensin viljelymenetelmän monisoluiselle, erilaistuneelle kolmiulotteiselle aivokuoren kudokselle, joka on tuotettu alkion kantasoluista. Vuonna 2009 Sato ja kollegat kehittivät elinjärjestelmän, jossa käytettiin hiiren suolesta eristettyjä primaarisia epiteelisoluja ja vakiintuneita viljelyolosuhteita, jotka jäljittelevät suolistokudoksen uusiutumisen fysiologista ympäristöä. Heidän menetelmänsä edistää leusiinipitoisten toistuvien G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien 5-positiivisten aikuisen kantasolujen lisääntymistä in vitro ja tasoittaa tietä ASC-peräisten organoidien syntymiselle. Tällä hetkellä organoidit voivat olla peräisin alkion kantasoluista, indusoiduista pluripotenteista kantasoluista tai elinspesifisistä ASC:istä. Indusoitujen pluripotenttien kantasolujen kehittäminen on tärkeä teknologinen läpimurto, joka tarjoaa vaihtoehdon blastokystistä johdettujen alkion kantasolujen käytölle. Indusoituja pluripotentteja kantasoluja syntyy ohjelmoimalla uudelleen primaarisia somaattisia soluja, kuten fibroblasteja, perifeerisen veren mononukleaarisoluja tai virtsasoluja, alkion kantasolun kaltaisiksi soluiksi. Transformaation jälkeen ips-solut voivat sitten erilaistua esiastesoluiksi kaikista kolmesta ihokerroksesta. Viime vuosikymmenen aikana tekniikkaa on käytetty monien kudosten organoidimallien kehittämiseen, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, aivot, maksa, suolet ja munuaiset.

Kuva: Cistaches-uute

Asc-peräisiä organoideja sitä vastoin tuottavat eristetyt kudosspesifiset solut. ASC:t kasvatetaan ilman uudelleenohjelmointia ja solut indusoidaan muodostamaan organoideja lisäämällä huolellisesti tasapainotettua wnt-aktivaattoria ja kudosspesifisiä kasvutekijöitä. Tällä hetkellä ASC:istä johdettuja organoideja on suolistossa, maksassa, keuhkoissa ja useissa muissa elimissä. Viime aikoina tutkijat ovat kehittäneet samanlaisen menetelmän primaaristen munuaisten tubulaaristen epiteelielimien, jotka tunnetaan nimellä tubulaariset elimet, tuottamiseksi. Samaan aikaan munuaissolujen lisääntymistoiminto lisääntyi ja apoptoosi väheniCistancheuuta hiiret.

Kuva: Cistanchesin edut

Organoidimallien käyttö kantasolujen ulkopuolellabiologiaViimeaikaisissa julkaisuissa munuaisten organoideja ja munuaistiehyitä on käytetty ensisijaisesti kehitys- ja geneettisten sairauksien arvioinnissa. Vaikka immuunisoluja on havaittu käytännöllisesti katsoen kaikista ihmisen kudoksista, myös munuaisista, perusin vitro organoidimallista puuttuu immuunisoluja. Organoidimallin edistämiseksi on kehitetty protokollia organoidien ja immuunisolujen yhteisviljelyyn. Nämä protokollat ​​tarjoavat uuden alustan monimutkaiselle epiteeli- ja immuunisolujen ylikuulumiselle. Munuaisten organoidien ja munuaistiehyiden suhteellisen uutuuden vuoksi yhteisviljelmiä immuunisolujen kanssa ei kuitenkaan ole vahvistettu. Siitä huolimatta viimeaikaiset edistysaskeleet muilla aloilla, joissa käytetään organoideja ja immuunisolujen yhteisviljelmiä, voivat auttaa kehittämään uusia protokollia. Äskettäin tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että kasvaimeen reagoivia CD8 plus T-soluja voidaan laajentaa ja niiden kasvainten vastaisia ​​vasteita arvioida, kun niitä viljellään yhdessä kasvainorganoidien kanssa, mikä tarjoaa konseptin todisteen potilasspesifisten T-solupohjaisten hoitojen kehittämiselle. Samalla tavalla kasvainorganoidisten T-solujen yhteisviljelmiä voidaan käyttää yksittäisten lääkkeiden tehokkuuden arvioimiseen immuunisolujen läsnä ollessa hoidon räätälöimiseksi yksittäisille potilaille, kuten munuaissyöpää sairastaville lapsille. Tätä tarkoitusta varten on perustettu lasten munuaiskasvainpankki. Pandemia korostaa munuaisorganoidien arvoa tartuntatautien tutkimuksessa, sillä ACE2:ta ilmentäviä munuaisorganoideja käytetään SARS-CoV{13}}-infektion in vitro -malleina. Ihmisen liukoisen rekombinantin ACE2:n lisääminen vähensi virusinfektiota munuaisten organoideissa ja esti infektion varhaiset vaiheet, mikä osoittaa ACE2:n merkityksen SARS-CoV{17}}-infektiolle. Lisäksi BK-virus, joka kuuluu polyoomavirusperheeseen, infektoi tubulussoluja, mikä johtaa nukleonukleaarisiin basofiilisiin virussulkeuksiin, kuten BK-nefropatiassa. Nämä tutkimukset yhdessä havainnollistavat munuaisorganoidimallin soveltamista tartuntatautien tutkimuksessa. Immuunivälitteisen munuaissairauden tutkimusmallin kehittämiseksi tarvitaan syvempää ymmärrystä immuunisoluista ja tulehdusreiteistä munuaisten parenkymaalisissa soluissa. Tietojen analyysin mukaan cistanchella on anti-inflammatorisia vaikutuksia, se voi myös rentouttaa verisuonia, alentaa verenpainetta, jotta potilaat voivat hoitaa erektiohäiriöitä.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja Cistanchesta parantaaksesi seksielämääsi

JohtopäätösCistanchen monimutkaisella vuorovaikutuksella epiteelisolujen ja immuunijärjestelmän solujen välillä on keskeinen rooli immuunivälitteisessä patologiassa. Äskettäin kehitetyillä kiviainesvalmisteilla on potentiaalia immuunivälitteisen munuaissairauden tulevaan tutkimukseen. Erityisesti uusia hoitostrategioita testataan nyt. Munuaiskudoksen suojan edistämiseksi tarvitaan edelleen sistanche-tuotteiden kehittämistä ja tutkimusta. Cistanche deserticola paljastaa immuunisolujen roolin munuaissolujen erilaistumisessa ja munuaissairauksien säätelyssä. Cistanchen äskettäisen kehityksen myötä on ilmaantunut uusi näkökulma immuunivälitteisen munuaissairauksien mallintamiseen. Saman luovuttajan munuais- ja immuunisoluja sisältävän autologisen organoidijärjestelmän toteuttaminen tarjoaa ainutlaatuisen mallin, joka avaa uusia väyliä immuunisolujen ja munuaisten epiteelisolujen välisen vuorovaikutuksen perustekijöiden paljastamiseen terveydessä ja sairaudessa. Yhteenvetona voidaan todeta, että cistanche-tutkimukset tarjoavat uuden alustan immuunivälitteisen munuaisten kehityksen, kudosten regeneraation ja tiedon ohjauksen tutkimukselle.

Viitteet

1. Allam R, Scherbaum CR, Darisipudi MN et al (2012) Kuolevien munuaissolujen histonit pahentavat munuaisvaurioita TLR2:n ja TLR4:n kautta. J Am Soc Nephrol 23:1375–1388. https://doi.org/10.1681/ASN. 2011111077

2.Almaani S, Meara A, Rovin BH (2017) Lupus Nephritis -päivitys. Clin J Am Soc Nephrol 12:825 LP – 835. https://doi.org/10.2215/ CJN.05780616

3. Banas MC, Banas B, Hudkins KL et al (2008) TLR4 yhdistää podosyytit synnynnäiseen immuunijärjestelmään välittääkseen glomerulusvaurioita. J Am Soc Nephrol 19:704–713. https://doi.org/10.1681/ASN. 2007040395

4. Beck LH, Bonegio RGB, Lambeau G et al (2009) M-tyypin fosfolipaasi A2-reseptori kohdeantigeeninä idiopaattisessa kalvonefropatiassa. N Engl J Med 361:11–21. https://doi.org/10. 1056/NEJMoa0810457

5.Berger K, Bangen JM, Hammerich L et al (2014) Origin of regenerating ing tubular cells after akuutin munuaisvaurion jälkeen. Proc Natl Acad Sci 111:1533 LP – 1538. https://doi.org/10.1073/pnas.1316177111

6. Berthoux F, Suzuki H, Thibaudin L et al (2012) Autovasta-aineet, jotka kohdistuvat galaktoosipuutteiseen IgA1:een, liittyvät IgA-nefropatian etenemiseen. J Am Soc Nephrol 23:1579 LP – 1587. https://doi.org/10.1681/ASN.2012010053

7. Bishop GA, Waugh JA, Hall BM (1988) Hla-antigeenien ilmentäminen munuaistiehyissä viljelmässä: II. Lisääntyneen hla-antigeenin ilmentymisen vaikutus lymfosyyttien aktivaation tubulussolujen stimulaatioon ja niiden herkkyyteen soluvälitteiselle lyysille. Transplantation 46:303–310. https://doi.org/10.1097/00007890-198808000-00022

8. Biton M, Haber AL, Rogel N et al (2018) T-auttajasolusytokiinit moduloivat suoliston kantasolujen uusiutumista ja erilaistumista. Cell 175:1307–1320.e22. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.008

9. Bohle (1994) Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan patogeneesistä ensisijaisessa glomerulopatioissa: Näkymä interstitiumista. Exp Nephrol 2:205–210

10. Braun F, Homeyer I, Alachkar N, Huber TB (2021) Immune-mediated entities of (primaar) fokaalinen segmentaalinen glomeruloskleroosi. Cell Tissue Res. https://doi.org/10.1007/s00441-021-03454-3

11. Calandrini C, Schutgens F, Oka R et al (2020) Organoidibiopankki lapsuusiän munuaissyöpään, joka kaappaa sairauden ja kudosten heterogeenisyyden. Nat Commun 11:1310. https://doi.org/10.1038/ s41467-020-15155-6

12.Cantrell DA, Smith KA (1984) Interleukiini-2 T-solujärjestelmä: uusi solujen kasvumalli. Science (80- ) 224:1312 LP – 1316. https://doi.org/10.1126/science.6427923

13.Cao Q, Wang Y, Zheng D et al (2010) IL-10/TGF-modifioidut mac-rofagit indusoivat sääteleviä T-soluja ja suojaavat adriamysiininefroosilta. J Am Soc Nephrol 21:933 LP – 942. https:// doi.org/10.1681/ASN.2009060592

14.Cattaneo CM, Dijkstra KK, Fanchi LF et al (2020) Tuumori organoidi-T-solu yhteisviljelyjärjestelmät. Nat Protoc 15:15–39. https://doi.org/ 10.1038/s41596-019-0232-9

15. Christensen SR, Shupe J, Nickerson K et al (2006) Toll-like reseptorit 7 ja TLR9 sanelevat autovasta-ainespesifisyyden ja niillä on vastakkaiset tulehdukselliset ja säätelevät roolit lupuksen hiirimallissa. Immunity 25:417–428. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006. 07.013

16. Chua CW, Shibata M, Lei M et al (2014) Yksittäiset luminaaliset epiteelin progenitorit voivat tuottaa eturauhasen organoideja viljelmässä. Nat Cell Biol 16:951-961. https://doi.org/10.1038/ncb3047

17. Chung SA, Brown EE, Williams AH et al (2014) Lupus nephritis susceptibility loci naisilla, joilla on systeeminen lupus erythemato sus. J Am Soc Nephrol 25:2859–2870. https://doi.org/10.1681/ ASN.2013050446

18. Clynes R, Dumitru C, Ravetch JV (1998) Immuunikompleksin muodostumisen ja munuaisvaurion irrottaminen autoimmuuniglomerulonefriitissä. Tiede (80- ) 279:1052 LP – 1054. https:// doi.org/10.1126/science.279.5353.1052

19.Clevers H (2016) Kehityksen ja sairauden mallinnus organoideilla. Cell 165:1586-1597. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05. 082

20. Feng Y, Ren J, Gui Y et al (2018) Wnt/-catenin-promoted mac rophage vaihtoehtoinen aktivaatio edistää munuaisten fibroosi. J Am Soc Nephrol 29:182–193. https://doi.org/10.1681/ ASN.2017040391