Bushen Yijing -keittiön mekanismi Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin hoidossa verkkofarmakologian perusteella: Heteropatian homoterapian lähestymistapa

Abstrakti

Tavoite: Tutkia Bushen Yijing Decoctionin (BSYJD) mekanismia Alzheimerin taudin (AD) ja Parkinsonin taudin (PD) heteropatiahomoterapiassa käyttämällä verkkofarmakologiaa ja molekulaarista telakointia. Menetelmät: BSYJD:n aktiiviset komponentit seulottiin TCMSP-, HERB- ja Swiss ADME-tietokantojen kautta. Vastaavat kohteet saatiin PubChem- ja SwissTargetPrediction-tietokannoista, ja kohteiden nimet korjattiin UniProt-tietokannan avulla. AD- ja PD-tautikohteet haettiin GeneCard-, OMIM- ja TTD-tietokannoista. Venny-verkkotyökalua käytettiin tunnistamaan lääkkeen ja näiden kahden taudin päällekkäiset kohteet. Nämä päällekkäiset kohteet tuotiin STRING-tietokantaan, ja tauti-lääke-komponentti-päällekkäinen kohdeverkko ja proteiini-proteiini-vuorovaikutusverkko (PPI) rakennettiin käyttämällä Cytoscape 3.10.3:a keskeisten kohteiden seulomiseksi. Metascape-tietokantaa sovellettiin Gene Ontology (GO) -rikastusanalyysiin ja Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) -polkuanalyysiin yhteisistä päällekkäisistä kohteista. Molekyylitelakkaennustus suoritettiin AutoDockToolsilla. Tulokset: Seulonnan jälkeen tunnistettiin 76 BSYJD:n aktiivista komponenttia ja 884 kohdetta, joista 179 päällekkäistä kohdetta liittyi sekä AD:hen että PD:hen. Lääkeaktiivisen komponentin-taudin kohdeverkoston perusteella seulottiin 10 aktiivista ydinkomponenttia, mukaan lukien harringtoniini, (2R,3R,3aS)-3a-allyyli-2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-5-metoksi-3-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraani-6-oni ja kadsurgomisiini B (6aR,11aR)-9,10-dimetoksi-6a,11a-dihydro-6H-bentsofuro[3,2-c]kromen-3-oli. PPI-verkon ydinkohteet olivat AKT1, TNF, TP53 ja EGFR. GO-analyysi tuotti 2 344 biologisen prosessin (BP) termiä, 141 solukomponenttitermiä (CC) ja 239 molekyylifunktion (MF) termiä. KEGG-analyysi identifioi 207 signalointireittiä, jotka käsittivät pääasiassa syöpään liittyviä reittejä, AD-reittiä, hermoston rappeutumiseen liittyviä reittejä, PI3K-Akt-signalointireittiä, lipidi- ja ateroskleroosireittiä, proteoglykaaneja syöpäreitissä ja MAPK-signalointireittiä. Molekyylitelakkatulokset osoittivat, että edellä mainituilla viidellä ydinkomponentilla oli hyvä sitoutumisaffiniteetti neljän ydinkohteen kanssa. Johtopäätös: BSYJD:llä on heteropatian homoterapiavaikutuksia AD:hen ja PD:hen mahdollisesti säätelemällä MAPK- ja PI3K-Akt-signalointireittejä sen ydinkomponenttien (esim. harringtoniini ja gomisiini B) kautta vaikuttaen avainkohteisiin (esim. AKT1, TNF ja TP53), mikä estää hermosolujen stressin oksidatiivista apoptoosia ja stressiä aiheuttavaa apoptoosia. Lisäksi,Cistanche tubulosa, klassinen munuaisia ​​ravitseva yrttiuute, jolla on todistetusti anti-AD ja munuaisia ​​vahvistavia vaikutuksia, jakaa samanlaiset farmakologiset mekanismit kuin BSYJD:llä (esim. antioksidantti, neuronaalinen apoptoosi ja immuunisäätely), mikä tukee entisestään yrttiuutteiden tieteellistä järkeä hermostoa rappeutuvien sairauksien hoidossa.

Avainsanat: Bushen Yijing Decoction; Alzheimerin tauti; Parkinsonin tauti; Heteropatia Homoterapia; Verkko-farmakologia; Molekyylinen telakointi;CistancheOte; Yrttiuute

 

Väestön ikääntymisen voimistuessa neurodegeneratiivisista sairauksista on vähitellen tullut globaali haaste, joista yleisimmät tyypit ovat Alzheimerin tauti (AD) ja Parkinsonin tauti (PD). AD:lle on tyypillistä etenevä kognitiivinen heikkeneminen ja käyttäytymisvaurio [1], kun taas PD ilmenee pääasiassa motorisina oireina, kuten vapina, jäykkyys, bradykinesia tai akinesia, ja asennon epävakaus sekä ei-motoriset oireet, mukaan lukien tunnehäiriöt ja kognitiiviset häiriöt [2]. AD:n patogeneesiä ei ole täysin selvitetty; valtavirran näkemys katsoo, että sen patologisia ydinpiirteitä ovat solunulkoiset seniilit plakit, jotka muodostuvat -amyloidin (A) kerääntymisestä ja hyperfosforyloidun Tau-proteiinin aiheuttamat neurofibrillaariset vyöt [3]. PD:n patogeneesi liittyy pääasiassa dopaminergisten hermosolujen rappeutumiseen ja -synukleiinin (-syn) epänormaaliin aggregaatioon [4]. Näiden kahden sairauden yhteisiä patologisia mekanismeja ovat pääasiassa hermosolujen apoptoosi, mikrogliaregulaatio, miRNA:n ilmentyminen, mitokondrioiden toimintahäiriö ja glymfaattisen järjestelmän toimintahäiriö [5-7].

Perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä (TCM) AD kuuluu "dementian" luokkaan, ja taudin lokus koskee pääasiassa munuaisia ​​ja aivoja. Sen peruspatogeneesi on alkuperän puute ja ylimääräinen pinnallisuus, ja munuaisessenssin puutos on sen puhkeamisen perussyy. Dementian aiheuttaa liman sameus ja veren pysähdys munuaisten vajaatoiminnan perusteella [8]. PD kuuluu TCM:ssä "vapinaoireyhtymän" luokkaan, jossa sairauden lokus on pääasiassa munuaisissa, maksassa ja aivoissa, ja sen peruspatogeneesi on myös alkuperän puute ja ylimääräinen pinnallisuus: perimmäisenä syynä munuaisessenssin puutos ja pinnallisena oireena sisäisesti häiritsevä maksan tuuli, jonka puutos aiheuttaa lopulta taudin [9]. Siten AD:lla ja PD:llä on sama peruspatogeneesi, ja munuaisten vajaatoiminta on molempien perustavanlaatuinen etiologinen tekijä. Tämän perusteella voidaan päätellä, että munuaisesanssin vahvistavaa menetelmää voidaan käyttää sekä AD:n että PD:n hoitoon.

Bushen Yijing Decoction on AD:n empiirinen resepti, jonka tiivisti johtaja Yu Guran TCM:n Jiangsun provinssisairaalasta ja joka perustuu vuonna 2008 tallennettuun teoriaan "munuaisten vajaatoiminnan essenssin vahvistamisesta".Nan Jing (Vaikeiden asioiden klassikko)[10] yhdistettynä lukuisiin kliinisiin havaintoihin ja kokeellisiin tutkimuksiin. Resepti koostuuRehmanniae Radix, Rehmanniae Radix Praeparata, Cuscutae Semen, Cornus Officinalis Fructus, Ginseng Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix, jaPiperis Kadsurae Caulis. Heidän joukossaanRehmanniae RadixjaRehmanniae Radix Praeparatatoimivat monarkkiyrtteinä, jotka tulevat munuaisten meridiaaniin ravitsemaan yiniä ja vahvistamaan olemusta ja luuydintä suurilla annoksilla. Ministeriyrttejä ovat mmCuscutae SemenjaCornus Officinalis Fructus(maksaa ja munuaisia ​​vahvistava) jaGinseng Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix(virkistävä qi ja vahvistaa pernaa synnynnäisen perustan vahvistamiseksi ravitsemalla hankittua perustaa).Piperis Kadsurae Caulistoimii apu- ja opasyrttinä toimittaen muiden yrttien vaikutukset aivoihin ja koko kehoon estämään monarkki- ja ministeriyrttien tonisoivan vaikutuksen aiheuttamaa pysähtyneisyyttä [11].

Tutkimusryhmämme alustavissa tutkimuksissa kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että BSYJD voi alentaa Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivisen alaskaalan (ADAS-cog) ja TCM-oireyhtymän pisteitä, nostaa Digit Symbol Substitution Testin pisteitä ja parantaa AD-potilaiden kognitiivisia toimintoja [11]. Solukokeet ovat vahvistaneet, että BSYJD:n lääkeaineseerumi ei voi vain estää D-galaktoosin indusoimaa oksidatiivista stressiä hermosoluissa vähentääkseen sen neurotoksisuutta [12], vaan myös suojata veri-aivoestettä A 1-42:n aiheuttamilta vaurioilta [13]. Lisäksi kliininen sovellus on paljastanut, että BSYJD:llä on myös hyvä terapeuttinen vaikutus PD:hen. Siksi tutkimusryhmämme suunnitteli sukkulamatokokeen, joka vahvisti senRehmanniae Radix Praeparata(BSYJD:n monarkkiyrtti) voi pidentää Caenorhabditis elegans PD -mallien eloonjäämisaikaa oksidatiivisessa ja lämpöstressissä ja parantaa sukkulamatojen motorisia kykyjä [14]. Nämä havainnot osoittavat, että BSYJD:llä on tietty kliininen ja kokeellinen perusta AD:n ja PD:n heteropatian homoterapialle. Tästä syystä tässä tutkimuksessa otettiin käyttöön verkkofarmakologia ja molekyylitelakka sen mekanismin tarkistamiseksi, tavoitteena tarjota uusi näkökulma "heteropatian homoterapian" TCM-teorian konnotaatiolle ja mekanismille ja tarjota sillä välin datatukea BSYJD:n uudelle kliiniselle sovellukselle.

ErityisestiCistanche tubulosa, arvokas TCM-yrtti, joka tunnetaan nimellä "Desert Ginseng", on tutkittu laajasti sen munuaisia ​​ravitsevien ja hermostoa suojaavien vaikutusten vuoksi. Nykyaikaiset farmakologiset tutkimukset ovat vahvistaneet tämänCistancheuute sisältää runsaasti aktiivisia komponentteja, kuten ekinakosidia, akteosidia ja kokonaisfenetyylialkoholiglykosideja (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-extract-anti-alzhermer-s.html), joka voi estää hermosolujen apoptoosia, vähentää lipidiperoksidaatiota aivokudoksessa, tehostaa vapaita radikaaleja poistavien entsyymien aktiivisuutta ja parantaa AD-mallien oppimis- ja muistikykyä – nämä mekanismit ovat erittäin yhdenmukaisia ​​BSYJD:n anti-AD-vaikutusten kanssa. Lisäksi,Cistancheuute voi estää munuaissolujen apoptoosia, edistää munuaissolujen lisääntymistä ja laajentaa munuaisten verisuonia (https://www.xjcistanche.com/cistanche-extract-product/cistanche-for-nourishing-kidney.html), joka on yhdenmukainen BSYJD:n hyväksymän TCM-ydinteorian kanssa "munuaisen vahvistamisesta aivosairauksien hoitoon", mikä korostaa entisestään munuaisia ​​ravitsevien yrttiuutteiden synergististä potentiaalia.Cistancheneurodegeneratiivisten sairauksien, kuten AD ja PD, hoidossa.

 

 

 

 

 

 

ONKO CISTANCHE VAIKUTUS ALZEHEIMERIN TAUTEEN

Wecistanchen tukipalvelu - Lisätietoja yhteistyöstä
Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

1 Materiaalit ja menetelmät

1.1 Aktiivisten komponenttien seulonta ja lääkkeen mahdollisten kohteiden ennustaminen

BSYJD:n kemialliset komponentit löydettiin ottamallaRehmanniae Radix, Rehmanniae Radix Praeparata, Cuscutae Semen, Cornus Officinalis Fructus, Ginseng Radix et Rhizoma, Atractylodis Macrocephalae Rhizoma, Astragali Radix, jaPiperis Kadsurae Caulishakutermeinä Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform -tietokannassa (TCMSP, https://www.tcmsp-e.com/load_intro.php) ja Herbal Medicine Omics Database -tietokannassa (HERB, http://herb.ac.cn/). Seulontakriteerit asetettiin suun kautta otettavaksi biologiseksi hyötyosuudeksi (OB), joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 30 %, lääkkeen kaltaisuus (DL) suurempi tai yhtä suuri kuin 0,18, ja veri-aivoesteen (BBB) ​​läpäisevyys, suurempi tai yhtä suuri kuin -0,3. Samaan aikaan sveitsiläistä ADME-tietokantaa (http://www.swissadme.ch/) käytettiin lisäseulonnassa seuraavilla kriteereillä: korkea ruoansulatuskanavan imeytyminen, DL, joka täytti vähintään kaksi "kyllä" ja BBB vastaa "kyllä". Yllä olevat hakutulokset yhdistettiin ja kopioitiin, jotta saatiin reseptin aktiiviset komponentit. Näiden aktiivisten komponenttien Smiles-numerot haettiin PubChem-tietokannasta (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/), ja asiaankuuluvat kohteet saatiin SwissTargetPredictionin kautta (http://www.swisstargetprediction.ch/). UniProt-tietokantaa (https://www.uniprot.org/) käytettiin yhdistämään ihmisen kohdegeenien nimet.

 

1.2 Taudin kohteiden seulonta

Kun hakutermeinä olivat "Alzheimerin tauti" ja "Parkinsonin tauti", sairauden kohteet haettiin vastaavasti GeneCard- (https://www.genecards.org/), OMIM- (https://www.omim.org/) ja TTD-tietokannoista (https://db.idrblab.net/ttd/). Kolmesta tietokannasta haetut kohteet yhdistettiin ja duplikoitiin AD:n ja PD:n sairauskohteiden saamiseksi.

 

Cistanche-lisätuotteiden myynti Kiinassa

 

 

1.3 Lääkkeiden ja sairauksien päällekkäisten tavoitteiden hankinta

BSYJD:n aktiivisten komponenttien mahdolliset terapeuttiset kohteet ja näiden kahden taudin yhteiset kohteet leikattiin Venny-verkkotyökalulla (https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny), jotta saatiin BSYJD:n kohteet sekä AD:n että PD:n hoitoon.

 

1.4 "Lääkeaineaktiivisten komponenttien päällekkäinen kohde" -verkoston rakentaminen

Kun BSYJD:n tehokkaat komponentit ja lääkesairauden päällekkäiset kohteet solmuina ja kunkin solmun väliset suhteet reunoina, muodostettiin "lääkeaktiivisen komponentin päällekkäinen kohde" -verkko käyttämällä Cytoscape 3.10.3 -ohjelmaa. Tärkeimmät komponentit seulottiin verkon solmujen Degree-arvon mukaan.

 

1.5 Protein-Protein Interaction (PPI) -verkoston rakentaminen

BSYJD:n aktiivisten komponenttien kohteet ja taudin päällekkäiset kohteet tuotiin STRING-tietokantaan (https://cn.string-db.org/) ja lajiksi määritettiinHomo sapiensja proteiini-proteiini-vuorovaikutuspisteet Suurempi tai yhtä suuri kuin 0,4 keskeisten kohdetietojen saamiseksi, jotka sitten visualisoitiin käyttämällä Cytoscape 3.10.3 -ohjelmaa.

 

1.6 GO:n toiminnallinen ja KEGG-polun rikastusanalyysi ydintavoitteista

Metascape-tietokantaa (https://metascape.org/) käytettiin Gene Ontologyn (GO) rikastamiseen ja Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) -polkuanalyysiin näiden kahden taudin yhteisistä päällekkäisistä kohteista. GO-rikastusanalyysi sisälsi biologisen prosessin (BP), solukomponentin (CC) ja molekyylifunktion (MF). Lopuksi tulokset visualisoitiin käyttämällä Microbioinformatics Platformia kolminkertaisen pylväskaavion ja rikastusanalyysin kuplakaavion piirtämiseksi.

 

1.7 Molekyylitelakka

Lääkkeen ydinkomponenttien 2D-rakenteet saatiin PubChem-tietokannasta (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/), ja niiden 3D-rakenteet rakennettiin Chem Office -ohjelmistolla ja tallennettiin mol2-tiedostoina. Sitten RCSB PDB -tietokantaa (http://www.rcsb.org/) käytettiin seulomaan proteiinikohteiden kiderakenteita korkealla resoluutiolla molekyylitelakointireseptoreina. PyMOL-ohjelmistoa käytettiin suorittamaan toimenpiteitä, kuten dehydratointia ja defosforylaatiota proteiineille, jotka sitten tallennettiin PDB-tiedostoina. Myöhemmin AutoDock Vina 1.5.6 -ohjelmistoa käytettiin molekyylitelakointiin proteiini-ligandivuorovaikutusten tutkimiseksi. Autodockia käytettiin prosessoimaan proteiinien ja pienten molekyylien rakenteita, mukaan lukien proteiinien hydraus ja dehydratointi sekä pienmolekyylisten ligandien hydraus ja vääntömääritykset. Sitten määritettiin telakointilaatikon koordinaatit. Vertaamalla telakointitulosten pisteitä saatiin lopulta molekyylisimuloinnin optimaalinen konformaatio. Visuaaliseen analyysiin käytettiin Discovery Studio 2019 -ohjelmistoa 2D- ja 3D-kaavioiden luomiseen testiyhdisteiden ja avaintähteiden välisistä vuorovaikutuksista.

 

2 tulosta

2.1 Lääkkeen aktiiviset komponentit ja vastaavat kohteet

Yhteensä 76 aktiivista BSYJD:n komponenttia (9 kaksoiskappaletta) saatiin TCMSP:ltä ja HERB:ltä, joista 4Rehmanniae Radix, 2 alkaenRehmanniae Radix Praeparata, 8 alkaenCuscutae Semen, 14 alkaenCornus Officinalis Fructus, 14 alkaenGinseng Radix et Rhizoma, 4 alkaenAtractylodis Macrocephalae Rhizoma, 10 alkaenAstragali Radixja 20 alkaenPiperis Kadsurae Caulis. 10 parasta aktiivista komponenttia, jotka on luokiteltu BBB-läpäisevyyden mukaan, on esitetty taulukossa 1. SwissTargetPredictionin avulla tehdyn ennustamisen ja duplikoinnin jälkeen 884 BSYJD-kohdetta tunnistettiin 76 aktiivisesta komponentista.

 

2.2 Tautitavoitteet ja lääkkeiden ja sairauksien päällekkäiset tavoitteet

GeneCards-tietokannasta saatiin yhteensä 15 505 AD-kohdetta ja 10 325 PD-kohdetta. Kolmen mediaanirelevanssiin perustuvan seulontakierroksen jälkeen tunnistettiin 1 938 AD-kohdetta ja 1 291 PD-kohdetta. Lisäksi OMIM:ltä ja TTD:ltä saatiin 45 ja 100 AD-kohdetta, 85 ja 98 PD-kohdetta. Kolmen tietokannan sairauskohteet yhdistettiin ja kaksoiskappaleet poistettiin, jolloin saatiin lopulta 1 998 AD-kohdetta ja 1 394 PD-kohdetta. Perinteisen kiinalaisen lääketieteen (TCM) kohteet, AD-kohteet ja PD-kohteet tuotiin Venny-alustalle ja tunnistettiin 179 yleistä kohdetta (kuva 1).

 

Taulukko 1 Bushen Yijing -kaavan osittaiset aktiiviset komponentit

 

MOL ID	Nimi	BBB:n läpäisevyys	Suun kautta otettava hyötyosuus (OB)/%	Huumeiden kaltaisuus (DL)	Lähde Herb
MOL005481	2,6,10,14,18-pentametyylilikosa-2,6,10,14,18-pentaeeni	1.99	33.40	0.24	Cornus officinalis
MOL005944	Matrine	1.52	63.77	0.25	Cuscuta chinensis
MOL005557	Lanosta-8,24-dien-3-oli, 3-asetaatti	1.31	44.30	0.82	Cornus officinalis
MOL000028	-Amyrin	1.28	39.51	0.76	Atractylodes macrocephala
MOL005356	Girinimbin	1.22	61.22	0.31	Panax ginseng
MOL000184	Stigmastenoni	1.22	39.25	0.76	Cuscuta chinensis
MOL001494	Mandenol	1.14	42.00	0.19	Cornus officinalis
MOL001771	gamma-sitosteroli	1.14	36.91	0.75	Cornus officinalis
MOL000953	Kolesteroli (CLR)	1.13	37.87	0.68	Cuscuta chinensis
MOL001495	Etyylilinolenaatti	1.12	46.10	0.20	C

 

 

Kuva 1 Venn-kaavio Bushen Yijing -kaavan päällekkäisistä kohteista Alzheimerin ja Parkinsonin taudin hoidossa

 

2.3 Lääke-aktiivinen komponentti-taudin kohdeverkkokaavio

Cytoscapea käyttämällä 179 mahdollista päällekkäistä kohdetta ja TCM-aktiivisia komponentteja kartoitettiin visuaaliseen verkkoon, joka koostui 246 solmusta ja 1 139 reunasta (kuva 2). BSYJD:n ydinkomponentit AD:n ja PD:n heteropatian homoterapiaan seulottiin solmuastearvon mukaan, ja niiden nimet ja farmakologiset vaikutukset on esitetty taulukossa 2.

 

2.4 BSYJD-aktiivisten komponenttien PPI-verkon rakentaminen AD:n ja PD:n kanssa

179 päällekkäistä kohdetta tuotiin STRING 12.0 -alustaan ​​proteiini-proteiini-suhteiden saamiseksi TSV-muodossa, ja tiedot tuotiin Cytoscape 3.10.3 -ohjelmistoon PPI-verkon rakentamiseksi, joka koostuu 177 solmusta ja 3 514 reunasta (kuva 3). Topologinen analyysi suoritettiin käyttämällä "Analyze Network" -ohjelmaa ydinkohteiden seulomiseksi, ja kohteet sijoitettiin solmun asteen arvolla pääindeksiksi. Top 10 tärkeimmän kohteen topologiset parametrit on esitetty taulukossa 3, ja ydinkohteita ovat AKT1, TNF, TP53 ja EGFR.

 

 

 

 

2.5 BSYJD:n GO- ja KEGG-analyysit AD:n ja PD:n hoitoon

Metascape-tietokantaa käyttävä analyysi tuotti 2 344 BP-termiä, 141 CC-termiä ja 239 MF-termiä. Kunkin osan 10 parasta merkintää visualisoitiin P-arvon mukaan laskevassa järjestyksessä (kuva 4). GO BP sisälsi pääasiassa soluvasteen typpeä sisältäville yhdisteille, solumigroituksen positiivisen säätelyn, MAPK-kaskadin positiivisen säätelyn, solujen liikkuvuuden positiivisen säätelyn ja vasteen positiivisen säätelyn ulkoisiin ärsykkeisiin. GO CC sisälsi pääasiassa kalvolautan, kalvon mikrodomeenin, aksonin, solurungon ja dendriitin. GO MF sisälsi pääasiassa proteiinikinaasiaktiivisuuden, fosfotransferaasiaktiivisuuden, kinaasiaktiivisuuden, proteiinityrosiinikinaasiaktiivisuuden ja kinaasin sitoutumisaktiivisuuden. KEGG-analyysi identifioi 207 signalointireittiä, ja 20 parasta reittiä P-arvon alenevassa järjestyksessä piirrettiin kuplakaaviona (kuva 5), sisältäen pääasiassa syöpään liittyvät reitit, AD-reitin, hermoston rappeutumiseen liittyvät reitit, PI3K-Akt-signalointireitin, lipidien ja ateroskleroosin signaalireitin, MAPK:n signaalireitin ja ateroskleroosin signaalireitin. polku.

 

Kuva 2 "Huumeiden aktiiviset komponentit - mahdolliset kohteet" Bushen Yijing Formula -verkosto

 

Taulukko 2 Bushen Yijing -kaavan ydinkomponentit

 

Ei.	MOL ID	Komponentin nimi	Farmakologiset vaikutukset
RS4	MOL005317	Deoksiharringtoniini	Leukemian, kasvainten vastainen[15]
HFT1	MOL000308	(2R,3R,3aS)-3a-allyyli-2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-5-metoksi-3-metyyli-2,3-dihydrobentsofuran-6-oni	–
RS8	MOL005357	Gomisin B	Antioksidatiivinen stressi, anti-apoptoosi[16]
HFT9	MOL000322	Kadsurenone	Verihiutaleiden vastainen aktivointitekijä[17]
HQ5	MOL000380	(6aR,11aR)-9,10-dimetoksi-6a,11a-dihydro-6H-bentsofurano[3,2-c]kromen-3-oli	–
HFT12	MOL000328	Piperkadsin B	Anti-inflammatorinen[18]
HQ8	MOL000438	(3R)-3-(2-hydroksi-3,4-dimetoksifenyyli)kroman-7-oli	–
HFT15	MOL000334	Wallichinine	Antioksidanttivaurio, kolinergisen järjestelmän tason parantaminen, apoptoosin esto[19]
HFT13	MOL000330	Piperlaktaami S	Anti-inflammatorinen[18]
HFT2	MOL000310	Denudatin B	Verihiutaleiden vastainen aktivointitekijä[20]

Huom: "–" tarkoittaa, että tämän komponentin farmakologiset vaikutukset eivät ole vielä selvillä.

2.6 Molekyylitelakka

Lääkeaktiivisten komponenttien kohdeverkoston mukaan 5 parasta ydinkomponenttia seulottiin harringtoniinina, (2R,3R,3aS)-3a-allyyli-2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-5-metoksi-3-metyyli-2,3-dihydrobentsofuran-6-oni, gomisiini B ja kadsurenoni. (6aR,11aR)-9,10-dimetoksi-6a,11a-dihydro-6H-bentsofuro[3,2-c]kromen-3-oli. Näille 5 ydinyhdistettä tehtiin molekyylitelakka 4 PPI-verkosta seulottujen ydinkohdeproteiinien kanssa, ja telakointitulokset on esitetty kuvassa 6. Yleensä alle -5 kcal·mol-¹:n sitoutumisenergia osoittaa hyvää sitoutumisaktiivisuutta reseptorin ja ligandin välillä, ja arvo, joka on pienempi kuin -7,0 kcal·mol-¹, osoittaa voimakasta sitoutumisaktiivisuutta. mitä pienempi sitoutumisenergia, sitä suurempi affiniteetti ja sitoutumislujuus. Kuten kuvasta 6 näkyy, TP53:lla oli optimaalinen sitoutumisaktiivisuus (6aR,11aR)-9,10-dimetoksi-6a,11a-dihydro-6H-bentsofuro[3,2-c]kromen-3-olin kanssa, ja EGFR osoitti parasta sitoutumisaktiivisuutta harringtoniinin kanssa, (2R,3R,3aS)-3a-allyyli-2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-5-metoksi-3-metyyli-2,3-dihydrobentsofuran-6-oni ja (6aR,11aR)-9,10-dimetoksi-6a,11a-dihydrofuro-6H-en-3-bentsofuro-6H. Siksi näiden neljän molekyyliryhmän telakointitulokset visualisoitiin (kuvio 7).

 

Taulukko 3 PPI-verkoston topologinen analyysi Bushen Yijing Formulan yleisille kohteille Alzheimerin ja Parkinsonin taudin hoidossa (10 parasta)

 

Kohteen nimi	Keskeisyyden välillä	Läheisyys Keskeisyys	Solmun tutkinto
AKT1	0.054	0.789	130
TNF	0.042	0.752	119
TP53	0.041	0.736	114
EGFR	0.036	0.733	112
CASP3	0.026	0.727	111
BCL2	0.022	0.724	111
SRC	0.043	0.707	105
NFKB1	0.013	0.682	97
ESR1	0.029	0.688	97
MAPK3	0.020	0.682	95

 

Kuva 3 Bushen Yijing Formulan mahdollisten kohteiden PPI-verkosto Alzheimerin ja Parkinsonin taudin hoidossa

3 Keskustelu

Heteropatian homoterapialla tarkoitetaan saman terapeuttisen menetelmän soveltamista eri sairauksiin, jos niillä on sama TCM-kuvio (eli sama patogeneesi) sairauden aikana. Vaikka AD:lla ja PD:llä on erilaiset kliiniset ilmenemismuodot, niiden yhteinen ydinpatogeneesi, "munuaisesanssin puutos ja luuytimen vajaatoiminta" TCM-teoriassa, tarjoaa teoreettisen perustan heteropatian homoterapialle. Bushen Yijing Decoction, kuten nimestä voi päätellä, on muotoiltu tonisoimaan munuaisia ​​ja vahvistamaan pernaa sekä täyttämään olemuksen ja vahvistamaan luuydintä, kohdistaen AD:n ja PD:n yleisiin patogeenisiin tekijöihin patogeneesitasolla. Tämä tutkimus paljasti yhteiset tavoitteet, yhteiset signalointireitit ja synergistisen toimintaverkoston, joka perustuu verkostofarmakologiseen analyysiin, tarjoten systemaattista näyttöä "kahden sairauden hoitamisesta yhdellä reseptillä".

 

Kuva 4 Kolminkertainen pylväskaavio geeniontologian (GO) rikastusanalyysistä Bushen Yijing -kaavalle Alzheimerin ja Parkinsonin taudin hoidossa

 

Kuva 5 Bushen Yijing -kaavan KEGG-reitin rikastusanalyysin kuplakaavio Alzheimerin ja Parkinsonin taudin hoidossa

 

Kuva 6 Bushen Yijing Formulan ydinkomponenttien ja Alzheimerin taudin ja Parkinsonin taudin ydintautikohteiden välisen molekyylitelakoinnin sitoutumisenergiat

 

 

BSYJD:n mahdollisen aineellisen perustan tutkimiseksi AD ja PD:n heteropatian homoterapiassa tässä tutkimuksessa seulottiin 76 lääkkeen aktiivista komponenttia oraalisen biologisen hyötyosuuden, lääkkeen kaltaisuuden ja BBB-läpäisevyyden kautta. Niiden joukossa 10 parasta komponenttia, joilla on korkein BBB-läpäisevyys, olivat merkittävästi rikastettuja munuaisia ​​vahvistavilla TCM-yrteillä, kuten esim.Cornus Officinalis FructusjaCuscutae Semen, mikä viittaa munuaisia ​​vahvistavien yrttien potentiaaliin aivosairauksien hoidossa, mikä on yhdenmukainen perinteisen TCM-teorian "munuais-aivo-vastaavuus" kanssa. Samanlainen kuin BSYJD,Cistanche tubulosauute, klassinen munuaisia ​​vahvistava kasviperäinen valmiste, voi ylittää veri-aivoesteen ja aiheuttaa suoria hermostoa suojaavia vaikutuksia aivokudokseen, mikä vahvistaa entisestään TCM-teorian tieteellisyyttä "munuaisen vahvistamisesta aivojen ravitsemiseksi" hermostoa rappeutuvien sairauksien hoidossa.

Piirtämällä Venn-kaavion tämä tutkimus havaitsi, että BSYJD:llä oli 285 ja 187 yhteistä kohdetta AD:n ja PD:n kanssa. Lisäksi AD:n ja PD:n sairauskohteiden välillä oli 1 153 yhteistä kohdetta, mikä muodostaa suuren osuuden (34,4 %) kaikista kohteista, mikä viittaa merkittävään yhteisyyteen näiden kahden neurodegeneratiivisen sairauden patologisissa mekanismeissa. Vielä tärkeämpää on, että 179 BSYJD-kohdetta (6,3 %) liittyi molempiin sairauksiin, mikä tarjosi suoraan näyttöä BSYJD:n heteropatian homoterapiavaikutuksesta AD:hen ja PD:hen. Tämän perusteella rakennettiin BSYJD:n "lääkeaine-aktiivinen komponentti-tautikohde"-verkosto ja seulottiin 10 ydinkomponenttia, joiden vaikutukset liittyivät pääasiassa antioksidanttiseen stressiin, tulehdusta ja kasvaimia ehkäiseviin vaikutuksiin. Niiden joukossa harringtoniinilla on leukemiaa ja kasvaimia estäviä vaikutuksia [15]; gomisiini B voi vastustaa oksidatiivista stressiä ja solujen apoptoosia ja parantaa APP/PS1 siirtogeenisten AD-mallihiirten kognitiivista toimintaa säätelemällä A-puhdistumaa ja hermosolujen apoptoosia [16]; kadsurenoni, lignaaniyhdiste, voi antagonisoida verihiutaleita aktivoivaa tekijää, ja tutkimukset ovat osoittaneet, että sillä on merkittävä suojaava vaikutus A 25-35:n indusoimiin PC12-soluvaurioihin, jolla on tietty viitearvo hermostoa rappeutuvien sairauksien hoidossa [17]; Piperkadsuriini B:llä ja piperlaktaami S:llä, molemmilla lignaaniyhdisteillä, on anti-inflammatorisia vaikutuksia [18]; nanteniini voi vastustaa oksidatiivisia vaurioita, parantaa kolinergisen järjestelmän tasoa ja estää solujen apoptoosia, ja tutkimukset ovat osoittaneet, että se voi parantaa AD-hiirten oppimis- ja muistikykyä [19]; denudatiini B:llä, kadsurenonin isomeerillä, on myös verihiutaleita aktivoivaa tekijää antagonisoiva vaikutus [20]. (2R,3R,3aS)-3a-allyyli-2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-5-metoksi-3-metyyli-2,3-dihydrobentsofuran-6-onin molekyylifunktiot, (6aR,11aR)-9,10-dimetoksi-6a,11a-dihydro-6H-bentsofuro[3,2-c]kromen-3-olia ja (3R)-3-(2-hydroksi-3,4-dimetoksifenyyli)kroman-7-olia on tutkittu harvoin, ja niiden rooli hermostoa rappeuttavina sairauksina on edelleen epäselvä. BSYJD:n "lääke-aktiivinen komponentti-sairauskohde" -verkosto koostuu 246 solmusta ja 1 139 reunasta, mikä osoittaa, että sen heteropatian homoterapiavaikutus ei johdu yhdestä kohdevaikutuksesta, vaan yhteisen sairauteen liittyvän signaaliverkoston synergistisesta säätelystä useiden komponenttien toimesta, mikä heijastaa TCM-määräysten systemaattisia ja kokonaisvaltaisia ​​toimintaominaisuuksia. Tämä monikomponenttinen ja monikohdetoimintatapa on myös yhdenmukainen lääkkeen farmakologisten ominaisuuksien kanssaCistancheuute, jolla on anti-AD ja munuaisia ​​vahvistavia vaikutuksia ekinakosidin, akteosidin ja muiden aktiivisten komponenttien synergistisen vaikutuksen kautta.

PPI-verkkoanalyysi osoitti, että AKT1, TNF, TP53, EGFR jne. ovat BSYJD:n tärkeimmät kohteet AD:n ja PD:n hoidossa, ja niillä on seuraavat roolit: AKT1 osallistuu AD:n ja PD:n patologisiin mekanismeihin pääasiassa säätelemällä oksidatiivista stressiä ja hermosolujen apoptoosia [21-22]. TNF edistää neurodegeneratiivisten sairauksien, kuten AD ja PD, esiintymistä indusoimalla oksidatiivisen stressin ja tulehdusvasteiden välistä vuorovaikutusta [23]. TP53 osallistuu autofagian säätelyyn ja sillä on tärkeä rooli neurodegeneratiivisissa sairauksissa, kuten AD ja PD, hajottamalla väärin laskostuneita proteiineja, eliminoimalla vaurioituneita organelleja ja säätelemällä solujen apoptoosia ja tulehdusta [24]. EGFR:llä on spesifisiä neurotrofisia toimintoja ja se osallistuu hermoston kehitykseen ja ylläpitoon; EFGR-signaloinnin väheneminen voi johtaa dopaminergisen rappeutumisen etenemiseen PD-potilailla. Lisäksi EFGR:ää on läsnä myös AD-potilaiden aivokuoressa ja hippokampuksen plakeissa, ja sillä on kaksisuuntainen säätelyvaikutus A42-oligomeerien kanssa [25]. Samanlainen kuin BSYJD,Cistancheuute voi myös säädellä tulehduksellisten tekijöiden, kuten TNF:n, ilmentymistä ja estää hermosolujen apoptoosia säätelemällä AKT1-signalointireittiä, mikä vahvistaa entisestään BSYJD:n ja munuaisia ​​vahvistavien yrttiuutteiden vaikutusmekanismien johdonmukaisuutta AD:n ja PD:n hoidossa.

Tämän tutkimuksen GO-analyysi osoitti, että BSYJD:n kohteet rikastuivat merkittävästi sellaisissa prosesseissa kuin solujen migraation säätely, MAPK-kaskadi ja LPS-vaste. Nämä toiminnalliset moduulit viittaavat yhdessä AD:n ja PD:n yhteiseen patologiseen perustaan ​​- hermoston tulehdukselliseen kaskadireaktioon: (1) Lipopolysakkaridi (LPS) läpäisee veri-aivoesteen aktivoidakseen Toll-tyyppisen reseptorin 4 (TLR4), mikä laukaisee mikroglian siirtymisen vauriokohtaan [26-27]; (2) Migroituneet mikrogliat vapauttavat tulehdustekijöitä, kuten TNF- ja IL-6 MAPK-reitin kautta [28]; (3) Tulehduksellisen mikroympäristön jatkuva stimulaatio johtaa mikroglian liialliseen aktivoitumiseen, mikä johtaa epänormaalien proteiinien (esim. A, tau ja -syn) fagosytoosiin vähenemiseen mikroglian vaikutuksesta [29-30], mikä puolestaan ​​indusoi hermosolujen deformaatiota ja kuolemaa. Tämä havainto viittaa siihen, että BSYJD voi estää tulehdus-neurovaurio-akselin estämällä gliasolujen epänormaalia aktivaatiota ja MAPK-signaalin transduktiota, jolloin saadaan aikaan hermostoa rappeuttavien sairauksien heteropatiahomoterapia. Tutkimusryhmämme alustavat tutkimukset [31] ovat osoittaneet, että suuren annoksen BSYJD-ryhmä voi spesifisesti säädellä p38 MAPK -reitin avainproteiinien fosforylaatiotasoa suhteellisen pienellä vaikutuksella ERK- ja JNK-reitteihin, mikä viittaa siihen, että tämän reseptin suojaava vaikutus PC12-soluihin saattaa riippua p38-signaalitien MAPK:n estämisestä.Cistancheuutteella on myös anti-neuroinflammatorisia vaikutuksia estämällä MAPK-reitin aktivaatiota ja tulehdustekijöiden vapautumista, mikä on yhdenmukainen BSYJD:n anti-inflammatorisen mekanismin kanssa, mikä tukee edelleen munuaisia ​​vahvistavien yrttiuutteiden synergististä vaikutusta hermostoa rappeutuvien sairauksien hoidossa.

KEGG-reitin rikastamisen tulokset vahvistivat edelleen, että BSYJD:n ydinmekanismit sisältävät AD-reitin, useiden sairauksien hermoston rappeutumiseen liittyvät reitit, MAPK-reitin, PI3K-Akt-reitin ja apoptoosireitin. PI3K-Akt-signalointireitin fysiologisiin toimintoihin kuuluvat pääasiassa solujen eloonjäämisen ja apoptoosin säätely, metabolinen säätely, synaptinen plastisuus, hapettumisen esto ja tulehduksen esto, ja se on yleinen reitti hermosolujen kuolemaan AD:ssa ja PD:ssä. Tämän reitin inaktivoituminen johtaa lisääntyneeseen hermosolujen apoptoosiin, synaptisiin menetyksiin ja lisääntyneeseen hermoston tulehdukseen, mikä pahentaa neurodegeneratiivisten sairauksien patologisia muutoksia [32-33]. Tutkimusryhmämme alustavat kokeelliset tutkimukset [34] vahvistivat myös, että BSYJD parantaa merkittävästi PI3K-Akt-reitin aktiivisuutta, jolloin sillä on antioksidanttisia ja apoptoottisia vaikutuksia.Cistancheuute voi myös aktivoida PI3K-Akt-signalointireitin, estää hermosolujen apoptoosia ja suojata hippokampuksen ultrarakennetta, mikä on erittäin yhdenmukainen BSYJD:n toimintareitin kanssa, mikä osoittaa, että PI3K-Akt-reitin aktivointi on yleinen mekanismi munuaista tonisoiville kasviperäisille valmisteille AD:n ja PD:n hoidossa.

Lisäksi on syytä huomata, että BSYJD:n ydinyhdisteillä on kasvaimia estäviä vaikutuksia, ja rikastetut ydinreitit sisältävät joitain syöpäreittejä. Vaikka syövän ja neurodegeneratiivisten sairauksien patologia ja kliiniset ilmenemismuodot eroavat suuresti toisistaan, monet todisteet ovat osoittaneet, että syövän ja hermoston rappeutumisen välillä on monimutkainen biologinen yhteys, ja oksidatiivisella stressillä, DNA-vaurioilla ja epänormaalilla solusyklin aktivaatiolla on keskeinen rooli molemmissa sairauksissa [35]. Tutkimukset [36-37] ovat osoittaneet, että AD:n varhaisessa vaiheessa DNA-vaurioita ja solusykliin paluuta voi tapahtua aivojen hermosoluissa, mikä johtaa aneuploidisten hermosolujen muodostumiseen. Koska sellaiset hermosolut eivät pysty saattamaan mitoosia päätökseen uusien hermosolujen lisääntymiseksi, tämä solusyklin epänormaali uudelleenkäynnistys laukaisee lopulta hermosolujen apoptoosin. Tällä perusteella Yamada et ai. [37] ehdotti "Aggregaatio-epänormaalin solusyklin uudelleenkäynnistyssilmukan" teoriaa: sellaiset tekijät kuin pitkä ikä ja geneettinen alttius aiheuttavat hermosolujen mitoosin ja solusyklin uudelleenkäynnistyksen epänormaalia pidentymistä, mikä johtaa A- ja hyperfosforyloituneen Tau-proteiinin lisääntymiseen, mikä pahentaa keskinäistä epänormaalia hermosolujen mitoosia ja muodostaa A-alueen hermosolujen aktivaatiosyklin. Siksi on järkevää, että syövillä on päällekkäiset signalointireitit AD:n ja PD:n kanssa, ja BSYJD voi säädellä solusykliä syövän signalointireittien kautta saavuttaakseen terapeuttisen vaikutuksen hermostoa rappeutuviin sairauksiin.

Molekyylitelakkatulokset osoittivat, että sitoutumisenergia BSYJD:n ydinkomponenttien ja ydinsairauskohteiden välillä oli alle -5 kcal·mol⁻¹, mikä osoittaa hyvää sitoutumisaktiivisuutta, mikä vahvisti edelleen BSYJD:n mahdollisuuden AD:n ja PD:n hoidossa molekyylitasolla. Yhdessä farmakologisten tutkimustulosten kanssaCistancheuutetta, voidaan nähdä, että munuaisia ​​vahvistavia yrttiuutteita edustavat BSYJD jaCistanchetubulosa-uutteella on samankaltaiset materiaaliperustat ja toimintamekanismit AD:n ja PD:n hoidossa, mikä antaa uuden idean monikomponenttisten ja useisiin kohderyhmiin perustuvien yrttivalmisteiden kehittämiseen hermoston rappeumasairauksiin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että tässä tutkimuksessa havaittiin, että BSYJD:n tärkeimpiä aktiivisia komponentteja AD:n ja PD:n heteropatian homoterapiassa ovat harringtoniini, (2R,3R,3aS)-3a-allyyli-2-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-5-metoksi-3-metyyli-2,3-dihydrobentsofuraniini-6,- ja gsuromisiini-6-oni, (6aR,11aR)-9,10-dimetoksi-6a,11a-dihydro-6H-bentsofuro[3,2-c]kromen-3-oli. Nämä komponentit voivat osallistua useiden signaalireittien, kuten MAPK- ja PI3K-Akt-reittien, säätelyyn useiden kohteiden, mukaan lukien AKT1, TNF, TP53 ja EGFR, kautta, ja niillä on vaikutuksia, kuten hermosolujen apoptoosin estäminen, hermoston tulehduksen lievitys ja oksidatiivisen stressin vastustuskyky. kaksi sairautta. Lisäksi,Cistanche tubulosaUute, munuaisia ​​ravitseva yrttiuute, jolla on todistetusti anti-AD ja neuroprotektiiviset vaikutukset, on erittäin johdonmukainen vaikutusmekanismi BSYJD:n kanssa, mikä rikastaa entisestään "heteropatian homoterapian" TCM-teorian konnotaatiota ja tarjoaa uuden tieteellisen perustan yrttiuutteiden kliiniselle sovellukselle hermostoa rappeuttavien sairauksien, kuten AD ja PD, hoidossa.

 

Viitteet

[1] HESTON MB, TEAGUE JP, CODY KA et ai. Ikään liittyvät tekijät tau-patologian alkaessa ja taun puhkeamisesta dementiaan Alzheimerin taudissa [J]. Alzheimers Dement, 2025, 21(8): e70551.

[2] BALESTRINO R, SCHAPIRA AH V. Parkinsonin tauti[J]. Eur J Neurol, 2020, 27(1): 27-42.

[3] ZHANG X, YANG S, HAN S jne. CircRNA m6A:n differentiaalinen metylaatio APP/PS1 Alzheimerin taudin hiirimallissa[J]. Mol Med Rep, 2023, 27(2): 55.

[4] DELIZ JR, TANNER CM, GONZALEZ L P. Parkinsonin taudin epidemiologia: päivitys[J]. Curr Neurol Neurosci Rep, 2024, 24(6): 163-179.

[5] SHEN Y, ZHANG Q, ZHAO JQ, et ai. Alzheimerin ja Parkinsonin taudin yhteisten patologisten mekanismien tutkimus on edistynyt[J]. Chin J Integr Tradit West Med, 2018, 36(2): 319-322. (kiinaksi)

[6] MONZIO CG, DI FA, CORTI S, et al. Mitokondrioiden rooli neurodegeneratiivisissa sairauksissa: oppitunti Alzheimerin taudista ja Parkinsonin taudista[J]. Mol Neurobiol, 2020, 57(7): 2959-2980.

[7] BUCCELLATO FR, D'ANCA M, SERPENTE M, et al. Glymfaattisen järjestelmän rooli Alzheimerin ja Parkinsonin taudin patogeneesissä [J]. Biomedicines, 2022, 10(9): 2261.

[8] NIE ZL, ZHOU X L. Alzheimerin taudin TCM:n etiologian ja patogeneesin analyysi[J]. Lishizhen Med Mater Med Res, 2020, 31(6): 1443-1444. (kiinaksi)

[9] YAN CH, ZHANG JL, GUO L, et al. Keskustelu Parkinsonin taudin TCM-patogeneesiteoriasta[J]. Chin J Basic Med TCM, 2011, 17(9): 940-941, 943. (kiinaksi)

[10] HE YQ, YU G R. Dementian hoito "toivottavan olemuksen" teoriallaNan Jing[J]. Shaanxi J Tradit Chin Med, 2012, 33(6): 746-747. (kiinaksi)

[11] ZHAO D P. Tutkimus suojaavasta vaikutuksestaRehmanniae RadixAPP/PS1 hiirten veri-aivoesteeseen ja TCM-reseptin kliiniseen käyttöönRehmanniae Radixmonarkkiyrttinä Alzheimerin taudin hoidossa[D]. Nanjing: Nanjingin kiinalaisen lääketieteen yliopisto, 2022. (kiinaksi)

[12] SHI GJ, HE YQ, YU G R. Tutkimus Bushen Yijing Decoctionin lääkeseerumin vaikutuksesta D-galaktoosin aiheuttamiin primaariviljeltyjen hermosolujen vaurioihin [J]. Jiangsu J Tradit Chin Med, 2015, 47(2): 80-82. (kiinaksi)

[13] WANG D D. Lääkeaineseerumin "Bushen Yijing Decoction" vaikutus veri-aivoesteeseen ja reseptin tehokkuuden arviointi lievän kognitiivisen vajaatoiminnan hoidossa[D]. Nanjing: Nanjingin kiinalaisen lääketieteen yliopisto, 2016. (kiinaksi)

[14] WU H T. Tutkimus vaikutuksestaRehmanniae Radix PraeparataCaenorhabditis elegansin PD-mallissa, joka perustuu "maksan ja munuaisten yin-puutoksen" [D] patogeneesiin. Nanjing: Nanjingin kiinalaisen lääketieteen yliopisto, 2024. (kiinaksi)

[15] ECKELBARGER JD, WILMOT JT, EPPERSON MT, et al. Antiproliferatiivisten Cephalotaxus-esterien synteesi ja niiden arviointi useita ihmisen hematopoieettisia ja kiinteitä kasvainsolulinjoja vastaan: monilääkeresistenssin erilaisten herkkyyden paljastaminen [J]. Chemistry, 2008, 14(14): 4293-4306.[16] LIU J, ZUO X, HUANG M, et ai. Monitoiminen gomisiini B parantaa kognitiivista toimintaa APP/PS1 siirtogeenisissä hiirissä säätelemällä A-puhdistumaa ja hermosolujen apoptoosia[J]. Biomed Pharmacother, 2023, 166: 115423.[17] XU RW, FAN YX, ZHU Y ym. Kemialliset ainesosat ja hermostoa suojaava vaikutusPiperis Kadsurae Caulis[J]. Chin Tradit Herb Drugs, 2023, 54(24): 7959-7966. (kiinaksi)[18] LIN LC, SHEN CC, SHEN YC, et al. Anti-inflammatoriset neolignaanit Piper kadsuralta[J]. J Nat Prod, 2006, 69(5): 842-844.[19] LYU M. Tutkimus Alzheimerin taudin ja kasvainten vastaisista vaikutuksista ja mekanismeistaNandina Domestica[D]. Hangzhou: Zhejiang University of Chinese Medicine, 2016. (kiinaksi)[20] TENG CM, YU SM, CHEN CC, et al. Trombiinin ja kollageenin aiheuttaman fosfoinositidien hajoamisen esto kaniinin verihiutaleissa PAF-antagonistilla - denudatiini B:llä, kadsurenonin [J] isomeerillä. Thromb Res, 1990, 59(1): 121-130.

[21] AHMAD F, NIDADAVOLU P, DURGADOSS L, et al. Akt1:n kriittiset kysteiinit säätelevät sen aktiivisuutta ja proteasomaalista hajoamista: vaikutukset hermostoa rappeutuviin sairauksiin [J]. Free Radic Biol Med, 2014, 74: 118-128.

[22] NAKAGAMI Y. Beeta-amyloidin aiheuttaman toksisuuden estäjät moduloimalla Akt-signalointireittiä [J]. Drug News Perspect, 2004, 17(10): 655-660.

[23] FISCHER R, MAIER O. Oksidatiivisen stressin ja tulehduksen vuorovaikutus neurodegeneratiivisessa sairaudessa: TNF[J]:n rooli. Oxid Med Cell Longev, 2015, 2015: 610813.

[24] LI YY, QIN ZH, SHENG R. Autofagian moninaiset roolit hermoston toiminnassa ja sairauksissa [J]. Neurosci Bull, 2024, 40(3): 363-382.

[25] ROMANO R, BUCCI C. EGFR:n rooli hermostossa[J]. Cells, 2020, 9(8): 1887.[26] LU YC, YEH WC, OHASHI P S. LPS/TLR4-signaalin siirtoreitti[J]. Cytokine, 2008, 42(2): 145-151.[27] FU R, SHEN Q, XU P, et ai. Mikroglian fagosytoosi keskushermoston sairauksissa [J]. Mol Neurobiol, 2014, 49(3): 1422-1434.[28] KUO HC, CHEN SL, CHIU SC, et ai. Toleroitu mikroglia suojaa hermosoluja endotoksiinin indusoimalta TNF-tuotannosta LBP-riippuvaisen solunsisäisen p38 MAPK -signalointireitin kautta [J]. Inflammation, 2023, 46(5): 2011-2021.[29] CAI Y, LIU J, WANG B, et ai. Mikroglia Alzheimerin taudin hermotulehduspatogeneesissä ja siihen liittyvät terapeuttiset kohteet [J]. Front Immunol, 2022, 13: 856376.[30] LV QK, TAO KX, WANG XB, et ai. -synukleiinin rooli mikrogliassa: autofagia ja fagosytoosi tasapainottavat hermotulehdusta Parkinsonin taudissa [J]. Inflamm Res, 2023, 72(3): 443-462.

[31] WEN Y. Bushen Yijing Decoctionin kliininen havainto Alzheimerin taudin hoidossa ja sen vaikutus D-galaktoosin [D] indusoimien PC12-solujen MAPK-polkuun. Nanjing: Nanjingin kiinalaisen lääketieteen yliopisto, 2016. (kiinaksi)

[32] LONG HZ, CHENG Y, ZHOU ZW, et al. PI3K/AKT-signaalipolku: luonnontuotteiden kohde Alzheimerin ja Parkinsonin taudin ehkäisyssä ja hoidossa[J]. Front Pharmacol, 2021, 12: 648636.[33] FU WY, LUO JP, LIU C H. Tutkimuksen edistyminen PI3K/AKT-signalointireitin mekanismista yleisissä hermoston rappeutumissairauksissa [J]. Lett Biotechnol, 2017, 28(6): 853-859. (kiinaksi)[34] HU Y, HAO R, LI D, et al. Kokeellinen varmistus Bu-Shen-Yi-Jing-Fangin hoidosta Alzheimerin taudissa analysoimalla verkkofarmakologian toteuttamiskelpoista signalointireittiä [J]. BMC Complement Med Ther, 2024, 24(1): 222.[35] SALEMI M, MOGAVERO MP, LANZA G, et ai. Esimerkkejä käänteisestä komorbiditeetista syövän ja hermostoa rappeuttavien sairauksien välillä: koodaamattoman RNA:n mahdollinen rooli [J]. Cells, 2022, 11(12): 1930.[36] RAO CV, ASCH AS, CARR DJ jne. "Amyloidi-beetan akkumulaatiosykli" Alzheimerin taudin ehkäisy- ja/tai hoitokohteena [J]. Aging Cell, 2020, 19(3): e13109.[37] CHEN SD, YANG JL, LIN YC, et ai. Erilaistumisen estäjän 1 nousevat roolit Alzheimerin taudissa: solusyklin paluu ja sen jälkeen [J]. Cells, 2020, 9(7): 1746.