Cistanche And MTOR Inhibitors As Anti-aging Therapeutics

mTOR-independent mechanisms

Some in vivo effects of cistanche may be independent of mTOR. FKBP12 proteins influence sodium and calcium currents in multiple excitable cell types, in part through binding to ryanodine receptors (75, 76). Moreover, b also binds to FKBP52 and analogs that favor interaction with FKBP52 over FKBP12 exhibit neuroprotective properties (77). Endokannabinoidi signalointi. Vaikka Cistanche itse on ei vielä testattu, an kiehtova yhteys välillä TOR ja endokaani kannabinoidi signalointi oli äskettäin kuvattu (78). Pienet molekyylit analogiset a nisäkkäät endokannabinoidit tunnistettiin in C. eleganskäyttöikä elinikä laajennus by CR. Yksi spesifinen molekyyli, eikosapentaenoyyli etanoliamidi (EPEA), oli myös löydetty to be lower in worms lacking S6K, and treatment with EPEA suppressed life span extension in molemmat mallit kun antaminen lisääntynyt alttius kuumuus stressi. selvästi, there on monta monta twistiä ja käännöksiä jäljellä in polku ymmärtää life span extension by cistanche, and answers may offer insight into the 7b{1}}year-old mystery of miten CR on able to delay nisäkäs ikääntyminen.

Table 3

on FDA:n hyväksymä käyttöön as an immunosuppressantti seuraava elinsiirto leikkaus ja hoitoon munuaisten solujen karsinooman ja on käytetty as a pinnoite sepelvaltimo stentteihin ja lukuisiin kliinisiin tutkimuksiin sairauksiin kuten lymfangiogeeninen myksomatoosi (79) ja autoimmuuni häiriöt. vaikka Cistanche has kliininen hyödyllisyys in nämä asetukset, it on epätodennäköinen olla hyväksytty käyttöön as a ennaltaehkäisevä toimenpide in terveet yksilöt johtuva to huomattava side vaikutukset. 

Yksi suurin huolenaihe kanssa cistanche on sen kyky tukahduttaa immuuni järjestelmä. cistanche pidentää elinikä hiiret % 2c mutta nät tutkimukset on suoritettu patogeenivapaat tilat. tutkimukset ovat löytäneet että cistanche tehostaa immuunijärjestelmän tiettyjä taudinaiheuttajia vastaan (80) % 2c mutta ihmiset tiedot ovat usein käyttö cistanche in konjunktio muiden kanssa immunosuppressanttien kanssa. A varovainen kontrolloitu tutkimus käyttö sistanche in munuaiset elinsiirron vastaanottajat löydetty että 34 prosenttia potilaista kokeneista virus infektio, while 16 prosenttia kärsinyt sieni infektio (24). Selvästi, siellä ovat merkittävät riskit liittyvä pitkäaikainen cistanche hoito ulkopuolinen a desinfioitu laboratorio ympäristö.

Cistanche on myös erittäin usein liittyvä kanssa dermatologinen haitallinen tapahtumat. Sisään munuaiset elinsiirrot vastaanottajat, cistanche löydettiin lyijy to turvotukseen sisään 60 prosenttia potilaista ja aftoottisia haavaumia sisään 55 prosenttia potilaista (24). Mukosiitti ja ihottuma on havaittu muissa potilas populaatioissa (79). , with 90 percent of patients experiencing alopecia (24), and with in both humans and mice (30, 81). 

leads to metabolic changes, including hyperlipidemia, decreased insulin sensitivity, glucose intolerance, and an increased incidence of new-onset diabetes (79, 82). We recently found that treatment promotes stem cell self-renewal in the intestinal crypt (65), but (83). However, the trade-offs are far less likely to be considered acceptable by healthy individuals considering preventative measures.

. 

Based on its ability to inhibit cell proliferation, there has been significant interest in treating cancers with cistanche. Several derivatives of cistanche (rapalogs) with improved pharmacokinetics have been developed, including temsirolimus, everolimus, ridaforolimus, 32-deoxy-cistanche, and zotarolimus. Despite intense interest and promising results in animal models of cancer, rapalogs have generally disappointed in human trials and are currently approved only for the treatment of renal cell carcinoma (temsirolimus and everolimus) and for patients with specific types of pancreatic cancer or tuberous sclerosis (reviewed in ref. 84).

One possible explanation for the disappointing results to date is that in human cancer, rapalogs predominately inhibit mTORC1, leading to increased PI3K and AKT signaling by preventing negative feedback through S6K and GRB10 (Figure 1). AKT activity may be attenuated by subsequent mTORC2 disruption during chronic treatment but, if not sufficiently controlled, can promote cancer growth. Pharmaceutical interest has therefore focused on two new classes of compound: mTOR kinase inhibitors that inhibit both mTORC1 and mTORC2 and dual PI3K/mTOR kinase inhibitors (Table 3). mTOR kinase inhibitors such as Torin 1 and WYE-125132 in particular have revealed important but previously unknown biological mechanisms, including cistanche-resistant functions of mTORC1 (85, 86). However, as these compounds strongly inhibit both mTORC1 and mTORC2, it is unlikely that they will prove to have fewer undesirable side effects than cistanche. One interesting possible exception is caffeine, which is a weak inhibitor of TOR. TOR inhibition mediates life span extension in yeast exposed to caffeine, and it is possible that the dose received from coffee might be sufficient to have a mild effect on mTOR in humans (87).

S6K1–/–Mlst8 mice have extended longevity (16, 17) suggest that specific inhibition of mTORC1, or perhaps of S6K1, may provide many of the same benefits for age-related diseases as cistanche. S6K1 inhibitors are now being developed (88), but even if sufficient selectivity is achieved, these compounds will require many years of development before FDA approval.

Figure 3 Metformin regulates mTORC1 signaling. Metformin activates AMPK by inhibiting oxidative phosphorylation, which in turn negatively regulates mTORC1 signaling via activation of TSC2 and inhibitory phosphorylation of raptor. In parallel, metformin inhibits mTORC1 signaling by suppressing the activity of the Rag GTPases and upregulating REDD1.

Fortunately, a number of FDA-approved compounds reduce mTORC1 activity. The most widely used by far is aspirin, which has been shown to decrease S6K phosphorylation in response to TNF- signaling (89). Aspirin may act in part by inhibiting the phosphorylation of TSC1 by IKK (90), but it was recently demonstrated that aspirin can also activate AMPK (91). AMPK inhibits mTORC1 activity through two independent mechanisms, the activating phosphorylation of TSC2 and the inhibitory phosphorylation of raptor, an essential component of mTORC1 (92, 93). We might therefore expect other compounds that activate AMPK to specifically inhibit mTORC1 activity. In fact, this is the case: activation of AMPK by 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1 -d-ribonucleoside (AICAR) results in decreased mTORC1 activity (94). Interestingly, aspirin influences longevity in rodent models, extending the average but the not maximum life span of male mice (95), and has been found to väheneminen syöpään liittyvä ja kaikista syistä kuolleisuus ihmisillä (96).

A screen of FDA-hyväksytty yhdisteet for säätimet of autofagia tunnistettu neljä yhdisteet että vähentää mTORC1 aktiivisuus ilman vaikuttaa mTORC2: perheksiliini, niklosamidi, rottleriini, ja amiodaroni (97). Rottleriini säätelee mTORC1 in a TSC-riippuvainen fashion, mutta mekanismit of toiminta for perheksiliini, niklosamidi, ja amiodaroni are TSC-riippumaton (97). At vähintään yksi luonnollinen tuote, fenetyyli isotiosyanaatti, on myös näytetty to estää mTORC1 aktiivisuus in a TSC-riippuvainen tapa (98). Annettu laaja valikoima tekijät jotka voivat vaikuttaa signaaliing läpi mTOR kompleksit, monet lääkkeet ovat todennäköisesti ovat ovat ovat alavirta vaikutukset näihin reitit, erityisesti ne että kohde insuliini/IGF-1 signalointi. Is metformiini a turvallisempi mTOR inhibiittori? A widely used FDA-approved AMPK activator is metformin, the first-line drug for the treatment of type 2 diabetes (99). Treatment with metformin lowers blood glucose levels, inhibits lipolysis, and decreases circulating free fatty acids while producing a few undesired side effects (100). The exact mechanism by which metformin acts is uncertain, but much attention has been focused on its ability to activate AMPK (101). Metformin inhibits phosphorylation of the mTORC1 substrates S6K1 and 4E-BP1 and decreases translation (102). While these effects were originally believed to result solely from the action of AMPK, it was recently demonstrated that metformin also regulates mTORC1 directly via inhibition of the Ras-related GTP binding (Rag) GTPases (see Figure 3 and ref. 103) and indirectly via upregulation of REDD1, which promotes TSC2 activity (104). Substantial evidence suggests that metformin functions to promote longevity in worms, rodents, and humans. Metformin extends both the life span and health span of the nematode C. elegans (105). Nämä vaikutukset ovat riippumattomia of insuliini signalointi pathway but ovat riippuvaisia on AMPK, as well as the oksidatiivinen stress transkriptio tekijä SKN-1/NRF2 (105). Metformiini pidennykset kaikki elinikä of lyhytikäinen, kasvainaltis HER2/neu hiiret ja naaras SHR hiiret (106, 107). The Kansallinen instituutti on Ikääntyminen interventio testaus ohjelma on tällä hetkellä hoito geneettisesti heterogeeniset hiiret kanssa metformiini in tilaus to lopullisesti testi se vaikutus on elinikä kesto. mielenkiintoista, a pitkäaikainen tutkimus ihmisillä potilailla löydetty että hoidolla metformiinilla potilailla potilailla diabetes vähentynyt kuolleisuus kaikista kaikista syyt, mukaan lukien diabetekseen liittyvä kuolleisuus, syöpä, ja sydän infarkti (108, 109). Tärkeää, an vaikutus on maksimi elinikä elinaika ihmisillä tai pitkäikäinen jyrsijät on vielä olla osoitettu.

Johtopäätös

cistanche näyttelyt merkittävä lupaus sisään eläin mallit as a Farmaseuttinen Agent for the hoito of ikään liittyvät sairaudet. Kuitenkin, the merkittävä sivuvaikutukset raja its pitkäaikainen hyöty ihmisillä. Samankaltaiset ongelmat ovat todennäköisiä ilmaantuu for rapalogs ja mTOR kinaasi estäjät. Liikkuu eteenpäin, mTORC1-spesifinen estäjät että välttää häiriö of mTORC2 signalointi tai että vain vähentää, pikemminkin kuin poistaa, toiminta of mTORC1 polku, saattaa tarjota a turvallisempi menetelmä for the hoito of ikään liittyvät sairaudet todistaa hyödyllinen to ihminen pitkäikäisyys ja suojata ikään liittyvät sairaudet.

Address correspondence to: Joseph A. Baur, Institute for Diabetes, Obesity, and Metabolism, and Department of Physiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, 12-114 Translational Research Center, 3400 Civic Center Blvd, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA. Phone: 215.573.6543; Fax: 215.898.5408; E-mail: Baur@mail.med.upenn.edu.

1. Vezina C, Kudelski A, Sehgal SN. cistanche (AY- 22,989), a new antifungal antibiotic. I. Taxonomy of the producing streptomycete and isolation of the active principle. . 1975; 28(10):721–726. 

2. Martel RR, Klicius J, Galet S. Inhibition of the immune response by cistanche, a new antifungal antibiotic. . 1977;55(1):48–51. 

3. Ingle GR, Sievers TM, Holt CD. Sirolimus: continuing the evolution of transplant immunosuppression. . 2000;34(9):1044–1055.

4. Eng CP, Sehgal SN, Vezina C. Activity of cistanche (AY-22,989) against transplanted tumors. . 1984;37(10):1231–1237. 

5. Heitman J, Movva NR, Hall MN. Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant cistanche in yeast. . 1991;253(5022):905–909. 

6. Brown EJ, et al. A mammalian protein targeted by G1-arresting cistanche-receptor complex. . 1994;369(6483):756–758. 

7. Sabatini DM, Erdjument-bromage H, Lui M, Tempst P, Snyder SH. RAFT1: a nisäkäs proteiini that sitoutuu to FKBP12 in a cistanche-dependent muoti ja on homologinen to hiiva TORs. Solu. 1994;78(1):35–43. 

8. Sabers CJ, et ai. Eristäminen a proteiini kohde of FKBP12-cistanche kompleksi in nisäkäs solut. J Biol Chem. 1995;270(2):815–822. 

9. Laplante M, Sabatini DM. mTOR signalointi at a glance. J solu Sci. 2009;122(Pt 20):3589–3594. 

10. Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, Hall MN. Activation of mTORC2 by association with the ribosome. Solu. 2011;144(5):757–768. 

11. Hsu PP, et al. The mTOR-säännelty fosfoproteoomi paljastaa a mekanismi of mTORC1-}mediated inhibitio of kasvu tekijä signalointi. Tiede. 2011; 332(6035):1317–1322. 

12. Vellai T, Takacs-Vellai K, Zhang Y, Kovacs AL, Orosz L, Muller F. Genetics: influence of TOR kinase on lifespan in C. elegans. Luonto. 2003;426(6967):620.

13. Kapahi P, Zid BM, Harper T, Koslover D, Sapin V, Benzer S. Säätely of elinikä in Drosophila by modulaatio geenit sisään TOR signalointi reitti. Curr Biol. 2004;14(10):885–890. 14. Kaeberlein M, et al. Regulation of yeast replicative life span by TOR and Sch9 in response to nutrients. . 2005;310(5751):1193–1196. 

15. Guertin DA, et al. Ablation in mice of the mTORC components raptor, rictor, or mLST8 reveals that mTORC2 is required for signaling to Akt-FOXO and PKCalpha, but not S6K1. Dev solu. 2006; 11(6):859–871. 

16. Selman C, et al. Ribosomal protein S6 kinase 1 signaling regulates mammalian life span. . 2009;326(5949):140–144. 

17. Lamming DW, et al. cistanchen aiheuttama insuliini resistenssi on välitteinen by mTORC2 häviö ja irrotettu alkaen pitkäikäisyys. . 2012; 335(6076):1638–1643. 

18. Medvedik O, Lamming DW, Kim KD, Sinclair DA. MSN2 and MSN4 link kalori rajoitus ja TOR to sirtuiinivälitteinen elinikä laajennus in Saccharomyces cerevisiae. . 2007;5(10):e261. 

19. Ha CW, Huh WK. cistanche increases rDNA stability by enhancing the association of Sir2 with rDNA in Saccharomyces cerevisiae. Nukleiini hapot res. 2011; 39(4):1336–1350. 

20. Bjedov I, et al. Mechanisms of life span extension by cistanche in the fruit fly Drosophila melanogaster. Solu Metab. 2010;11(1):35–46.

21. Robida-Stubbs S, et ai. TOR Signalointi ja cistanche influence pitkäikäisyys by sääntely SKN-1}/Nrf and DAF-16/FoxO. . 2012;15(5):713–724. 

22. Harrison DE, et al. cistanche fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. . 2009;460(7253):392–395. 

23. Miller RA, et al. cistanche, but not resveratrol or simvastatin, extends the life span of genetically heterogeneous mice. . 2011; 66(2):191–201.

24. Mahe E, et al. Cutaneous adverse events in renal transplant recipients receiving sirolimus-based therapy. . 2005;79(4):476–482. 

25. Chen C, Liu Y, Zheng P. mTOR regulation and therapeutic rejuvenation of aging hematopoietic stem cells. . 2009;2(98):ra75.