Cistanchea voidaan käyttää kroonisen munuaissairauden hoitoon

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Steven Menez, Dennis G. Moledina, Amit X. Garg ja et ai

Potilaat, joille tehdään sydänleikkaus, joutuvat voimakkaaseen fysiologiseen stressiin. Veren ja virtsan biomarkkerit, jotka mitataan perioperatiivisesti, voivat auttaa tunnistamaan potilaita, joilla on suurempi riski pitkäaikaisille haitallisille munuaisvaikutuksille. Pyrimme määrittämään erilaisten biomarkkerien riippumattomia assosiaatioita niiden kehitykseen tai etenemiseenkrooninen munuaissairaus(CKD) sydänleikkauksen jälkeen. Tässä tulevan kohortin – TRIBE-AKI -tutkimuksen alatutkimuksessa arvioimme primaarisessa analyysissämme 613 aikuista potilasta, joille tehtiin sydänleikkaus Kanadassa ja testasimme 40 veren ja virtsan biomarkkerin yhteyttä ensisijaiseen yhdistettyyn tulokseen CKD:n ilmaantuvuus tai eteneminen. Niillä, joiden arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) oli lähtötilanteessa yli 60 ml/min/1,73 m2, määritimme kroonisen taudin ilmaantuvuuden eGFR:n 25 prosentin laskuksi ja alle 60-vuotiaiden eGFR:n laskemiseksi. määritimme CKD:n etenemisen eGFR:n tai alle 15-vuotiaiden eGFR:n pienenemiseksi 50 prosentilla. Tulokset arvioitiin 310 potilaan replikaatiokohortissa yhdestä yhdysvaltalaisesta tutkimuspaikasta. Keskimääräisen 5,6 vuoden seurannan aikana 172 potilaalla kehittyi ensisijainen tulos. Jokainen log-lisäys perusfibroblastikasvutekijässä (oikaistu riskisuhde 1,52 [95 prosentin luottamusväli 1,19, 1,93]), munuaisvauriomolekyyli-1 (1,51 [0,98, 2,32]), N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureetti peptidi (1,19[1,01, 1,41]) ja tuumorinekroositekijäreseptori 1 (1,75[1,18, 2,59]) liittyivät lopputulokseen demografisten tekijöiden, seerumin kreatiniinin ja albuminuriaa koskevien säätöjen jälkeen. Samanlaiset tulokset havaittiin replikaatiokohortissa. Vaikka jatkuvassa analyysissä ei esiintynyt akuutin munuaisvaurion aiheuttamaa vuorovaikutusta, kuolleisuus oli korkeampi ryhmässä, jossa ei ollut akuuttia munuaisvauriota biomarkkerin tertiilin mukaan. Siten kohonneet postoperatiiviset veren biomarkkeritasot sydänleikkauksen jälkeen liittyivät itsenäisesti CKD:n kehittymiseen. Nämä biomarkkerit voivat tarjota lisäarvoa CKD:n ilmaantuvuuden ja etenemisen arvioinnissa sydänleikkauksen jälkeen. Kidney International (2021) 99, 716–724; https://doi.org/10.1016/ j.kint.2020.06.037 AVAINSANAT: biomarkkerit; sydänkirurgia; CKD; subkliininen AKI Tekijänoikeus ª 2020, International Society of Nephrology. Julkaisija Elsevier Inc. Tämä on avoimen pääsyn artikkeli CC BY-NC-ND -lisenssillä.

Hoitokrooninen munuaissairaus(CKD): Cistanche-uute

Maailmassa tehdään vuosittain yli miljoona sydänleikkausta.1,2 Sydänleikkauksen saaneet potilaat kokevat voimakasta fysiologista stressiä, ja heillä on lisääntynyt haittavaikutusten riski. Akuutti munuaisvaurio (AKI) on yleinen sydänleikkauksen jälkeinen komplikaatio, ja se vaikuttaa jopa 30 prosenttiin potilaista.1 On hyvin tiedossa, että AKI liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuden riskiin sekä sydänleikkauksen jälkeisiin haitallisiin kardiovaskulaarisiin seurauksiin. 3–5 AKI on myös yhä enemmän tunnustettu suureksi riskitekijäksikrooninen munuaissairaus(CKD).6 On kuitenkin huomattava, että vain osa potilaista, joille kehittyy AKI, etenee krooniseksi krooniseksi, kun taas joillekin potilaille, joille AKI ei kehitty, kehittyy myöhemmin CKD.6 On edelleen epäselvää, kuinka tunnistaa potilaat, joilla on suurin CKD-riski leikkauksen jälkeen. Seerumin kreatiniiniin perustuvien AKI-määritelmien käytöllä on useita tärkeitä rajoituksia arvioitaessa pitkäaikaista lopputulosta, kuten kroonista munuaistautia, erityisesti sairaalahoidossa. Akuutit seerumin kreatiniinin muutokset eivät välttämättä kuvasta tarkasti munuaisvaurion vakavuutta tai luonnetta, koska ikä, sukupuoli, lihasmassa, ravitsemus, tila, lääkitysvaikutukset kreatiniinikinetiikkaan, iv-nesteen antaminen ja hemodynaamiset muutokset vaikuttavat siihen. hapen tarjonnan ja kysynnän epäsuhta.7 Siksi sairaalassa mitattu seerumin kreatiniini voi vaihdella merkittävästi ja arvaamattomasti. Lisäksi seerumin kreatiniinipitoisuuden nousun tiedetään tapahtuvan 48–72 tuntia munuaisvauriojakson jälkeen.

CISTANCHE YRTTI

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että potilaat, joilla on subkliininen AKI, eli ne, joilla ei ole seerumin kreatiniinin AKI:ta, mutta joilla on kohonnutmunuaisvaurioiden biomarkkerit, osoittavat selkeää rakenteellista munuaisvauriota histologiassa.9 Potilailla, joilla on subkliininen AKI, on suurempi pitkäaikainen sairastumis- ja kuolleisuusriski kuin henkilöillä, joiden biomarkkeritasot ovat normaalialueella.4,10 Useita veren ja virtsan biomarkkereita, jotka heijastavat hemodynaamista ja sydämen toimintaa, sekä rakenteellisen vaurion, tulehduksen ja korjauksen markkereita on tutkittu aiemmin pitkäaikaisten kardiovaskulaaristen tulosten ja kuolleisuuden osalta.

Tietojemme mukaan missään tutkimuksessa ei ole tutkittu veren ja virtsan biomarkkerien välistä yhteyttä vaurioon, tulehdukseen tai CKD:n korjaamiseen, riippumatta seerumin kreatiniinista sydänleikkauksen yhteydessä. Siksi tässä tutkimuksessa pyrimme tutkimaan rakenteellisen vaurion, tulehduksen ja korjaamisen kannalta spesifisiä biomarkkereiden riippumattomia assosiaatioita pitkäaikaisen kroonisen kroonisen munuaisen taudin kanssa potilailla joko sepelvaltimon ohitusleikkauksen tai läppäsydänleikkauksen jälkeen. Oletimme, että munuaisvaurio ja korjaavat biomarkkerit liittyisivät joko tapahtuvaan CKD:hen potilailla, joiden arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) on $60 ml/min/1,73 m2, tai CKD:n etenemiseen potilailla, joilla on GFR.<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" whereas="" cardiac="" biomarkers="" would="" not="" have="" any="" significant="" independent="" associations="" with="" the="" primary="">

Kuva 1|Vuokaavio tutkimuspopulaatiosta ensisijaisesta

kohortti.

(Kirjeenvaihto: Chirag R. Parikh, Division of Nephrology, Department of Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, 1830 E Monument St, Ste 416, Baltimore, Maryland 21287, USA. Sähköposti: chirag.parikh@jhmi.edu Vastaanotettu 6. tammikuuta 2020; tarkistettu 15.6.2020; hyväksytty 26.6.2020; julkaistu verkossa 25.7.2020).

Cistanchea voidaan käyttää kroonisen munuaissairauden hoitoon

TULOKSET

Tutkimuspopulaatio

Kun poissuljettiin 127 osallistujaa, joiden tiedot puuttuivat seurannan aikana tai eivät kyenneet yhdistämään seurantatietoihin (17,2 prosenttia), analyyttinen populaatio koostui 613 potilaasta ensisijaisessa kohortissa (kuva 1). Lähtötilanteen ominaisuuksissa ei ollut merkittäviä eroja niillä, joilla oli saatavilla seerumin kreatiniiniarvoja verrattuna ilman seurantaa (lisätaulukko S1).

Taulukossa 1 esitetään osallistujien lähtötilanteen ominaisuudet primaarisen kohortin yhdistetyn primaarisen tuloksen mukaan.11 Potilaiden keski-ikä leikkauksen aikaan oli 71.0 8,8 vuotta, ja 168 potilasta (27 prosenttia) oli naisia. Keskimääräinen lähtötason eGFR oli 71.{9}} 18,2 ml/min per 1,73 m2, eikä lähtötason eGFR:ssä ollut merkittäviä eroja niiden osallistujien välillä, jotka kehittivät ensisijaisen tuloksen, ja niiden, joilla ei ollut. Samoin ei ollut merkittäviä eroja lähtötason hypertensiossa, kongestiivisessa sydämen vajaatoiminnassa, aikaisemmassa sydäninfarktissa tai eroissa leikkaustyypissä ja indikaatioissa.

Tulokset ensisijaisesta kohortista

Keskimääräisen 5,6 vuoden seurantajakson aikana (neljännesten välinen vaihteluväli 4,3–8,6 vuotta) 172 potilaalla (28 prosenttia) kehittyi CKD:n ensisijainen ilmaantuvuus tai eteneminen 53,2 tapausta 1000 henkilötyövuotta kohden. 1 seuranta seerumin kreatiniinimittauksella. Huomasimme korkeamman primaarisen lopputuloksen potilailla, joiden AKI-aste oli kasvamassa, 96 potilaasta, joilla ei ollut sairaalassa AKI:tä, joilla oli ensisijainen lopputulos (23,8 prosenttia) ja 24 potilaaseen, joilla oli vaiheen 2 tai 3 AKI ja joilla oli ensisijainen tulos (50 prosenttia).

Niistä 172 potilaasta, jotka saivat ensisijaisen tuloksen, 144 potilaalla (84 prosenttia) oli seurannan aikana vähintään kaksi seerumin kreatiniinimittausta 90 päivän välein. Kaiken kaikkiaan seerumin kreatiniiniarvojen mediaani oli 21 (kvartiilien välinen vaihteluväli 12–34) potilasta kohden seurannan aikana, ja niillä, joille kehittyi AKI-vaihe 2 tai 3, oli huomattavasti enemmän seuranta-kreatiniiniarvoja (31; kvartiiliväli, 13–34).

Neljäkymmentä veren ja virtsan biomarkkeria analysoitiin sen suhteen, onko yhteys ensisijaiseen tulokseen. Säätämättömissä analyyseissä luonnollisen logaritmin muunnoksen jälkeen korkeammat postoperatiiviset veren emäksisen fibroblastikasvutekijän (bFGF), interleukiinin-2, interleukiinin-10,munuaisvauriomolekyyli{{0}} (KIM-1), N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi (NT-proBNP), tuumorinekroositekijäreseptori 1 (TNF-r1), verisuonten endoteelin kasvutekijäreseptori 1 ja YKL-40 liittyivät merkitsevästi ensisijaiseen tulokseen (taulukko 2). Iän, sukupuolen, AKI-vaiheen, leikkausta edeltävän albuminurian, leikkausta edeltävän seerumin kreatiniinin ja seerumin kreatiniinin erittelyn jälkeen biomarkkerien bFGF, NT pro-BNP ja TNF r1 tasot pysyivät merkitsevästi yhteydessä kroonisen taudin ilmaantuvuuden tai etenemisen lisääntymiseen ( Taulukko 2). Lisäksi KIM{14}} liittyi lisääntyneeseen kroonisen taudin ilmaantuvuuden tai etenemisen riskiin, joka oli lähellä tilastollista merkitsevyyttä (mukautettu riskisuhde, 1,51; 95 prosentin luottamusväli, 0,98–2,32; P ¼ 0,07) . Näiden neljän leikkauksen jälkeisen biomarkkerin yhteys ensisijaiseen tulokseen arvioitiin sitten tertiilit, joista ensimmäinen tertiili toimi vertailuryhmänä. Kategorisessa analyysissä vain bFGF:n korkeimman kolmanneksen osallistujilla oli merkittävästi suurempi riski saada ensisijainen lopputulos kuin alimmassa kolmanneksessa (riskisuhde, 1,89; 95 prosentin luottamusväli, 1,26–2,82) (lisätaulukko S2). Preoperatiivisten biomarkkeritasojen säätö tuotti samanlaiset pistearviot bFGF:lle, KIM-1:lle, NT pro-BNP:lle ja TNF-r1:lle, mutta laajemmilla luottamusvälillä, joten NT-proBNP ei enää saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä (lisätaulukko S3).

Taulukko 1|Ensisijaisen kohortin demografiset perusominaisuudet

Tulokset replikointikohortista

Täydentävässä taulukossa S4 luetellaan replikaatiokohortin perusominaisuudet Yhdysvaltojen suurimman keskuksen tietojen perusteella Translational Research Investigating Biomarker Endpoints in Acute Kidney Injury -kohortissa. Keskimääräisen 6,5 vuoden seurannan aikana (neljännesten välinen vaihteluväli 4,2–8,6 vuotta) 60 potilaalla (19 prosenttia) kehittyi kroonisen sairauden esiintyvyyden tai etenemisen ensisijainen tulos 61,3 tapausta 1000 henkilötyövuotta kohden. vähintään yhden seurantakerran seerumin kreatiniinimittauksen perusteella. bFGF:n, NT pro-BNP:n ja TNF-r1:n lisäksi arvioimme KIM:n-1 ja ensisijaisen tuloksemme välisiä assosiaatioita replikaatiokohortissa, koska sen yhteys munuaisvaurioon aikaisemmasta kirjallisuudesta ja assosiaatioiden voimakkuudesta verrattuna muihin biomarkkereihin. Primaarisen kohortin tapaan korkeammat postoperatiiviset bFGF:n, KIM{21}}:n ja NT pro-BNP:n pitoisuudet veressä pysyivät merkitsevästi yhteydessä primaariseen munuaistulokseen replikaatiokohortin mukautuksen jälkeen (lisätaulukko S5). Leikkauksen jälkeisen TNF r1 -pitoisuuden nousu ei liittynyt merkitsevästi kroonisen munuaistautien ilmaantuvuuden tai etenemisen lisääntymiseen (riskisuhde, 1,73; 95 prosentin luottamusväli, 0,94–3,18). Kaikista kolmesta biomarkkerista kolmannen kolmanneksen potilailla oli merkittävästi suurempi riski kuin ensimmäisen kolmanneksen potilailla (lisätaulukko S5)

Lisäanalyysit

Ensisijaisessa kohortissa oli kaikkiaan 78 kuolemaa (12,7 prosenttia) ja replikaatiokohortissa 31 kuolemaa (10 prosenttia). Teimme kilpailevan kuolemanriskianalyysin ensisijaisessa kohortissa. Ensisijaisessa tuloksessa ei ollut merkittävää eroa sen jälkeen, kun kilpaileva kuolemanriski oli otettu huomioon Fine and Gray -jakaumamallilla (lisätaulukko S6). Teimme vuorovaikutustestauksen kliinisen AKI:n vaikutuksen arvioimiseksi. Jatkuvassa analyysissä ei havaittu merkittävää vuorovaikutusta biomarkkeritason ja ensisijaisen tuloksemme välillä AKI-statuksen perusteella. Kategorisessa analyysissä potilailla, joilla ei ollut kliinistä AKI:ta korkeimmalla bFGF:n, KIM{6}}:n ja TNF-r1:n kolmannella sijalla, oli kuitenkin samanlainen tai korkeampi ensisijainen lopputulos kuin potilailla, joilla oli kliininen AKI alhaisimmissa tertiileissä (kuva 3). ). Arvioimme lisäksi vuorovaikutusta preoperatiivisen CKD-tilan perusteella, emmekä löytäneet merkittävää eroa tuloksissa minkään neljän biomarkkerin kohdalla (lisätaulukko S7). Erityisesti TNF-r1:n analyysi tuotti laajat luottamusvälit, vaikka vuorovaikutuksen P-arvo ei ollut merkittävä, todennäköisesti tämän analyysin rajoitetun tehon vuoksi. Jokaisessa kohortissa tutkimme mallin suorituskykyä laskemalla nettouudelleenluokitteluindeksin malleille, joissa on biomarkkerimittaukset lisätty perusmalliin, jossa oli pelkät kliiniset parametrit (lisätaulukko S8). Herkkyysanalyysissä tutkimme lisäksi leikkauksen jälkeisen biomarkkerihuipun (lisätaulukko S9) ja keskimääräisen postoperatiivisen biomarkkeritason (lisätaulukko S10) välistä yhteyttä kroonisen taudin ilmaantuvuuden tai etenemisen kanssa. Löysimme yleisesti samanlaisia ​​tuloksia kuin ensisijainen analyysimme käyttämällä ensimmäisiä postoperatiivisia biomarkkeritasoja.

Cistanchea voidaan käyttää kroonisen munuaissairauden hoitoon

KESKUSTELU

Tässä sydänleikkauksen saaneiden aikuisten kohorttitutkimuksessa arvioimme 40 veren ja virtsan biomarkkeria ja havaitsimme, että leikkauksen jälkeiset kohonneet veren bFGF-, KIM- 1-, NT pro-BNP- ja TNF-r1-tasot liittyivät itsenäisesti kohonneeseen pitoisuuteen. CKD:n ilmaantuvuuden tai etenemisen riski AKI-tilasta riippumatta leikkauksen jälkeen. On hyvin todettu, että potilailla, joille kehittyy AKI, on suurempi riski pitkäaikaisista haittavaikutuksista, mukaan lukien kuolleisuus ja sydän- ja verisuonitaudit, kuin niillä, joilla ei ole.6,12,13 Viime vuosina useissa tutkimuksissa on arvioitu sydän- ja verisuonisairauksien riskiä sen jälkeen, kun subkliininen AKI, jossa on kohonneet munuaisvaurioiden tasot tai korjaavat biomarkkerit normaalin seerumin kreatiniinin taustalla.9,10 Vahingon, tulehduksen ja korjauksen biomarkkerien kohoaminen on liitetty kokonaiskuolleisuuden ja sydän- ja verisuonitautien pitkäaikaiseen riskiin.3 ,5,14,15 Tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa on arvioitu suurta määrää veren ja virtsan biomarkkereita selvittääkseen niiden yhteys CKD:n lisääntyneeseen ilmaantuvuuden tai etenemisen riskiin sydänleikkauskohortissa.

On olemassa useita uskottavia mekanismeja, joilla bFGF-, KIM-1-, NT pro-BNP- ja TNF-r1-tasot voivat liittyä kroonisen taudin ilmaantuvuuteen tai etenemiseen. bFGF, jota kutsutaan myös nimellä FGF2, on fibroblastien kasvutekijäperheen jäsen, joka eroaa FGF-21:sta ja FGF-23:sta. Muiden FGF-perheen jäsenten tapaan bFGF:llä on useita rooleja solujen erilaistumisessa ja toiminnassa erilaisten signalointireittien kautta, joista useat sisältävät luun mineralisaation, angiogeneesin ja solujen lisääntymisen eston.16 bFGF on osallisena vasteessa tulehdukselle tehostetun säätelyn kautta. myös endoteelisolujen adheesiomolekyylejä, ja krooninen tulehdus on tunnettu tekijä CKD:n etenemisessä.17

KIM-1 on kalvon läpäisevä proteiini, joka sijaitsee munuaisen proksimaalisessa tubuluksessa, ja sen ilmentyminen on merkittävästi lisääntynyt proksimaalisen tubulusvaurion yhteydessä.18,19 Virtsan KIM-1 on osoitettu vahvaksi proteiiniksi. Akuutin tubulusvaurion merkkiaine, joka sijoittuu proksimaaliseen tubulukseen, sekä eläin- että ihmistutkimuksissa.18–20 Kohonneet veren KIM-1-pitoisuudet on kuitenkin yhdistetty kroonisen munuaistautien etenemiseen potilailla, joilla on tyypin 1 diabetes mellitus. ja jopa terveillä aikuisilla.21,22

NT pro-BNP on myös liitetty riippumattomasti CKD:n etenemiseen.23 NT pro-BNP:n kohoaminen voi auttaa erottamaan potilaita, joilla on lisääntynyt riski saada CKD:n kardiorenaalinen fenotyyppi.24 Yksi tyypin 2 diabetespotilailla tehty tutkimus osoitti yhteyden näiden kahden välillä. TNF-r1 ja NT pro-BNP CKD:n etenemisen kanssa.25 Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia ​​näiden aikaisempien tutkimusten kanssa, jotka tukevat yhteyttä näiden merkkiaineiden kohonneiden tasojen ja munuaisten toiminnan heikkenemisen välillä. TNF-r1 toimii solukalvoreseptorina, joka sitoo TNF-a:ta ja korostaa endoteelin tulehdusta. TNF-r1:n on liitetty etenemiseen loppuvaiheeseenmunuaissairausja kuolleisuus tyypin 1 ja tyypin 2 diabetes mellitusta sairastavilla potilailla, jotka ylittävät vakiintuneet riskitekijät, mukaan lukien proteinuria.26,27 TNF-r1:n kohonneet tasot on yhdistetty muihin munuaissairauksiin, mukaan lukien erilaiset munuaiskerästulehdukset, obstruktiivinen munuaisvaurio ja munuaissiirteen hylkiminen.26, 27 Korkeammat verenkierrossa olevat TNF-r1-tasot ovat akuutti ja herkkä tulehdusmerkki, ja sitä säätelee kohonneen TNF-a:n taustalla. Havaitsimme merkityksen menetyksen, kun arvioitiin primaarisen lopputuloksen riskiä TNF-r1-tason perusteella replikaatiokohortissa täyden säätämisen jälkeen. Assosiaatiosuunta oli kuitenkin samanlainen kuin ensisijaisessa kohortissa, ja merkityksen menetys voi johtua otoskoon rajoituksista.

Nämä havainnot viittaavat siihen, että nämä 4 biomarkkeria liittyvät kroonisen taudin ilmaantuvuuteen tai etenemiseen jopa seerumin kreatiniini- ja AKI-vaiheen mukauttamisen jälkeen. Lisäksi alaryhmäanalyysimme, jossa arvioitiin potilaita kliinisen AKI-statuksen perusteella, osoitti, että jopa ilman kliinistä AKI:ta, potilailla, joilla oli korkein kolmannes bFGF, KIM{1}} ja TNF-r1, oli samanlainen tai suurempi riski saada ensisijainen lopputulos kuin niillä. kliinisen AKI:n kanssa, joilla oli alhaisemmat postoperatiiviset biomarkkerit. Nämä tulokset korostavat entisestään biomarkkerien käytön tärkeyttä subkliinisen AKI:n havaitsemiseksi, kun otetaan huomioon sen yhteys CKD:n esiintyvyyteen tai etenemiseen. Tämän tutkimuksen tuloksilla voi olla käytännön sovelluksia sairaalan kotiutumisen jälkeisessä jatkohoidossa. Potilaat, joilla on suurempi CKD:n ilmaantuvuuden tai etenemisen riski, voidaan havaita aikaisemmin ja useammin painottaen enemmän muiden tunnettujen kroonisen taudin riskitekijöiden vähentämistä. Lisäksi nämä potilaat edustavat ainutlaatuista osajoukkoa henkilöistä, joilla on tunnettu korkea CKD:n riski, ja heidät voitaisiin ottaa mukaan kliinisiin kokeisiin arvioidakseen interventioita CKD:n vähentämiseksi tai ehkäisemiseksi.

Cistanche Parantaa munuaisten toimintaa

Tällä tutkimuksella on useita vahvuuksia. Käyttämällä kahta kohorttia, joilla oli ainutlaatuinen seuranta leikkauksesta kotiutuksen jälkeen, pystyimme toistamaan havainnot ensisijaisesta kohortista. Pystyimme myös arvioimaan suuren määrän biomarkkereita. Eräs tämän tutkimuksen vahvuus on 40 veren ja virtsan biomarkkerin mittaaminen useissa aikapisteissä leikkauksen jälkeen. Pystyimme siksi suorittamaan lisäanalyysejä, joissa arvioitiin huippu- ja keskimääräisten biomarkkeritasojen välistä yhteyttä CKD:n ilmaantuvuuden tai etenemisen kanssa. Saimme yleisesti samanlaisia ​​tuloksia kuin ensisijainen analyysimme ja osoitimme, että välittömästi sydänleikkauksen jälkeen mitatut biomarkkerit ovat yhtä informatiivisia. Tämä tutkimus hyötyy korkealaatuisten tietojen käytöstä, näytteiden keräämisestä, käsittelystä ja säilyttämisestä sairaalasta poistumisen ja lyhytaikaisen seurannan jälkeen. löydöksemme. Lisäksi molempien kohorttien osallistujat olivat keskimäärin suhteellisen vanhempia, keski-ikä yli 70 vuotta. Lisäksi meillä ei ollut tietoa CKD:n fenotyypin toteamiseksi seurannan aikana niillä, joiden munuaisten toiminta oli heikentynyt. Tapahtuneen CKD:n määritelmä perustui ensimmäiseen seerumin kreatiniiniarvoon, joka täytti päätepisteen. Lisäksi meillä ei ole tietoa CKD:n etiologiasta seurannassa olevilla potilailla. Vaikka pystyimme saamaan seerumin kreatiniinitasot seurannan aikana, meillä ei ole tietoa biomarkkeritasoista seurannan aikana, jotta voisimme arvioida, kuinka ne ovat saattaneet muuttua ajan myötä. Lopuksi, koska seerumin kreatiniiniarvoja seurattiin ensisijaisesti kliinisesti eikä protokollallisesti eri keskusten välillä, on jonkin verran huolta varmistusharhasta.

Yhteenvetona, tarjoamme todisteita leikkauksen jälkeisten veren bFGF-, KIM{0}}-, NT pro-BNP- ja TNF-r1-biomarkkeritasojen välisestä yhteydestä kroonisen taudin ilmaantuvuuden tai etenemisen kanssa riippumatta seerumin kreatiniini- tai AKI-vaiheesta sairaalahoidon aikana. Tulevaisuudessa näiden biomarkkerien mittaaminen välittömästi leikkauksen jälkeisessä ympäristössä voi auttaa ohjaamaan sydänleikkauksen ja muiden toimenpiteiden jälkeisten potilaiden hoitoa, joilla on suurempi riski saada kroonisen taudin kehittyminen ja jotka voisivat hyötyä tiiviimmästä avohoidosta.

Kuva 3|Kroonisen munuaissairauden ilmaantuvuus tai etenemistapahtumat 1000 potilasvuotta kohden biomarkkerin tertiili- ja kliinisen akuutin munuaisvaurion (AKI) perusteella. aTapahtumien esiintymistiheys vauriobiomarkkerien korkeimmassa tertiilissä (perusfibroblastikasvutekijä [bFGF], munuaisvauriomolekyyli-1 [KIM-1] ja tuumorinekroositekijäreseptori 1 [TNF-r1]) potilaat, joilla ei ole kliinistä AKI:ta, ovat samanlaisia ​​kuin tapahtumatiheys biomarkkerin alimmassa tertiilissä potilailla, joilla on kliininen AKI. N-terminaalisen pro-B-tyypin natriureettisen peptidin (NT-proBNP) kaikkien tertiilien esiintymistiheys on pienempi potilailla, joilla ei ole kliinistä AKI:ta, kuin potilailla, joilla on kliininen AKI. T1, tertiili 1; T2, tertiili 2; T3, kolmannes 3.

MENETELMÄT

Tutkimuksen suunnittelu ja tietolähteet

Teimme alatutkimuksen Translational Research Investigating Biomarker Endpoints in Acute Kidney Injury Study, pitkittäinen prospektiivinen kohorttitutkimus aikuisista, joille tehtiin sydänleikkaus akateemisissa keskuksissa Pohjois-Amerikassa. Yksityiskohtaiset tutkimukseen ilmoittautumismenetelmät on kuvattu aiemmin.14 Tutkimuksen hyväksyi kunkin osallistuvan sivuston laitosarviointilautakunta, ja kaikilta osallistujilta hankittiin kirjallinen tietoinen suostumus.

Cistanche Parantaa munuaisten toimintaa

Väestö

Aikuiset, joille tehtiin sydänleikkaus, joko sepelvaltimon ohitusleikkaus tai läppäleikkaus, joilla oli korkea AKI-riski, otettiin mukaan heinäkuun 2007 ja joulukuun 2010 välisenä aikana.14,28 Kanadan suurimman biomarkkeripäätepisteitä tutkivan Translational Research Investigating Researchin tietoja käytettiin akateemiseen lääketieteelliseen keskukseen. ensisijainen analyysimme, kun otetaan huomioon suhteellisesti suurempi näytekoko ja lähes täydellinen laboratoriotietojen varmistus purkamisen jälkeen verrattuna muihin keskuksiin. Potilaat, jotka olivat ilmoittautuneet Kanadan akateemiseen lääketieteelliseen keskukseen, jotka olivat suostuneet liittämään hallinnollisiin tietoihin pitkäaikaista seurantaa varten ja joilla oli vähintään yksi seuranta seerumin kreatiniinimittauksessa kotiutumisen jälkeen, sisällytettiin ensisijaiseen kohorttiin. Tämä potilasryhmä seurasi useimpia potilaita tiukasti yleisen julkisesti rahoitetun terveydenhuoltojärjestelmän vuoksi. Tiedot yhdestä Yhdysvaltain keskuksesta sisällytettiin lisäksi saatavilla oleviin purkamisen jälkeisiin laboratoriotietoihin replikaatiota varten.

Näytteenotto ja biomarkkerin mittaus

Näytteiden keräämisen ja käsittelyn yksityiskohdat on kuvattu aiemmin.14 Virtsa- ja verinäytteet kerättiin ennen leikkausta ja sen jälkeen päivittäin enintään 5 päivää sydänleikkauksen jälkeen. Välittömästi postoperatiiviset virtsa- ja verinäytteet kerättiin 6 tunnin sisällä potilaan leikkauksen päättymisestä. Verinäytteet kerättiin etyleenidiamiinitetraetikkahappoputkiin, sentrifugoitiin plasman erottamiseksi ja säilytettiin sen jälkeen 80 C:ssa. Seitsemän virtsan biomarkkeria ja 33 veren biomarkkeria mitattiin aiemmin kuvatulla tavalla (lisätaulukko S11).14,28–30 Kaikki tämän tutkimuksen analyysit käytä välittömiä leikkauksen jälkeisiä biomarkkerimittauksia minimoidaksesi niiden biomarkkerien puuttumisen, joita oli myöhemmissä näytekokoelmissa. Ensisijaisessa kohortissa AKI-vaihe ei ollut saatavilla yhdelle osallistujalle, leikkausta edeltävä albuminuriamittaus 2 osallistujalle ja seerumin kreatiniinipurkaus 8 osallistujalle.

Kovariaattimittaus

Kliininen AKI määriteltiin seerumin kreatiniinin nousuksi $50 prosenttia tai 0,3 mg/dl indeksisairaalahoidon aikana, ja ennen leikkausta seerumin kreatiniini oli lähtökohtana. Kaikki preoperatiiviset seerumin kreatiniiniarvot mitattiin 2 kuukauden sisällä ennen leikkausta. Seerumin kreatiniiniarvot saatiin rutiininomaisen kliinisen hoidon aikana jokaiselle potilaalle koko sairaalahoidon ajan. eGFR arvioitiin käyttämälläKrooninen munuaissairausEpidemiology Collaboration Equation.31 AKI:n vakavuus luokiteltiin Acute Kidney Injury Network -vaiheen kriteerien avulla seerumin kreatiniinihuipun perusteella sairaalahoidon aikana.32 Society of Thoracic Surgeons riskipisteet laskettiin ennen leikkausta ja sen jälkeen. yksityiskohdat, mukaan lukien demografiset ominaisuudet, kirurgiset yksityiskohdat ja leikkauksen jälkeiset komplikaatiot perustuen aikaisempaan kirjallisuuteen.11

Tulokset

Tutkimuksen ensisijainen tulos oli kroonisen taudin ilmaantuvuuden tai etenemisen yhdistelmä. Niillä henkilöillä, joiden eGFR oli 60 ml/min per 1,73 m2 ennen leikkausta, CKD:n ilmaantuvuus määriteltiin eGFR:n 25 prosentin laskuksi ja alle 60 ml/min per 1,73 m2. Niillä henkilöillä, joilla on eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" preoperatively,="" ckd="" progression="" was="" defined="" as="" a="" 50%="" reduction="" in="" egfr="" or="" a="" fall="" below="" 15="" ml/min="" per="" 1.73="" m2.="" these="" definitions="" were="" based="" on="" established="" cutoffs="" as="" outlined="" by="" the="" multicenter="" assessment,="" serial="" evaluation,="" and="" subsequent="" sequelae="" of="" acute="" kidney="" injury="">

Ensisijaisessa kohortissa kaikkien potilaiden vitaalitila saatiin rekisteröityjen henkilöiden tietokannasta. Seerumin kreatiniinin seuranta-arvot saatiin käyttämällä Ontario Laboratories Information System -tietojärjestelmää, joka on provinssin laajuinen integroitu laboratoriotietokanta, joka sisältää avo- ja sairaalatutkimustulokset. Seerumin kreatiniiniarvot olivat saatavilla vuosina 2007–2015. Nämä tietojoukot linkitettiin käyttämällä ainutlaatuisia koodattuja tunnisteita ja analysoitiin ICES:ssä. Osallistujat, jotka olivat elossa 30. syyskuuta 2015 ilman ensisijaista tulosta, sensuroitiin tietojen saatavuuden päättymisen vuoksi.

Replikaatiokohortissa olevien potilaiden kreatiniinin seurantamittaukset varmistettiin Yale Joint Data Analytics -tiimin Helix-tietovaraston kautta, joka sisältää tiedot kaikista Yale-New Haven Healthiin liittyvistä sairaaloista ja avohoidoista. Seerumin kreatiniiniarvot ovat saatavilla vuodesta 2012 2018. Osallistujat sensuroitiin heidän viimeisen seerumin kreatiniinimittauksensa aikana. Osalle kaikista osallistujista (kanadalaiset ja amerikkalaiset) tehtiin kotikäyntejä ensimmäisenä vuotena kotiutuksen jälkeen, ja seerumin kreatiniininäytteet kerättiin.

Cistanche ravitsee munuaisia ​​ja parantaa seksuaalista toimintaa

Tilastollinen analyysi

Kuvailevat ominaisuudet ilmoitettiin käyttämällä jatkuvien muuttujien keskimääräistä SD-arvoa tai mediaania (neljännesten välinen alue) ja kategoristen muuttujien esiintymistiheyttä (prosenttia). Ensimmäiset postoperatiiviset biomarkkeritasot mallinnettiin jatkuvasti (luonnollisen logaritmisen jälkeen) säätämättömässä analyysissä, ja ne, jotka olivat tilastollisesti merkitseviä, mallinnettiin myös kategorisesti tertiileiksi, jolloin ensimmäinen tertiili toimi vertailuryhmänä. Tertiilit määriteltiin kunkin kohortin biomarkkeritasojen perusteella. Kuutio spline-kaavioita käytettiin tutkimaan biomarkkerin toiminnallista suhdetta tulokseen (lisäkuva S1). Mallit säädettiin iän, sukupuolen, AKI-vaiheen, preoperatiivisen albuminuria, preoperatiivisen seerumin kreatiniinin ja erityksen seerumin kreatiniinin mukaan. Näiden muuttujien valinta perustui asiaan liittyvään työhön, jossa tutkittiin CKD:n etenemistä AKI-jakson jälkeen, mikä osoitti vahvaa ennustekykyä käyttämällä pelkästään näitä 6 muuttujaa.35 Coxin suhteellista vaaran regressiota käytettiin tutkimaan syyspesifistä yhteyttä postoperatiivisen biomarkkerin välillä. tasot välittömästi leikkauksen jälkeen ja ensisijainen tulos. Kolmogorov-tyyppisiä supremum-testejä käytettiin arvioimaan suhteellisia vaaroja oletuksia kaikissa malleissa. USA:n replikaatiokohortissa tutkittiin niiden biomarkkerien osajoukkoa, joilla oli tilastollinen merkitys säätämisen jälkeen, ja ne, joilla oli vahvimmat pistearviot. Tämä strategia helpotti lupaavimpien biomarkkerien valintaa leikkauksen jälkeen mitatun 40 ehdokkaan veren ja virtsan biomarkkerin joukosta, mikä vähensi uudelleenkorvaus- ja mallinvalintaharhoja, mikä suurelta osin ratkaisi useiden testausten huolenaiheen.36 Lisäksi arvioimme alajakauman vaarasuhteet Fine- ja Gray-alajakauman avulla. vaaramalli, joka ottaa huomioon kilpailevan kuolemanriskin. Teimme lisäanalyysin, jossa arvioimme AKI:n ja ensisijaisen tuloksemme sekä preoperatiivisen CKD:n ja ensisijaisen tuloksemme välistä vuorovaikutusta.

Yhdistimme kahden kohortin tulokset ja käytimme I2-testitilastoa heterogeenisyyden suuruuden kvantifiointiin. Yhdistettyä arviota käytettiin kaikissa vertailuissa, joissa Q-testi ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kaikki yhdistetyt vaarasuhteen arviot laskettiin käyttämällä satunnaisvaikutusten meta-analyysimenetelmää. Kaikki analyysit suoritettiin SAS:lla (versio 9.4, SAS Institute, Cary, NC), Statalla (versio 14, StataCorp LLC, College Station, TX) ja R:llä (versio 3.1.2, R Foundation for Statistical Computing, Wien, Itävalta) . Kaikki tilastollisen merkitsevyyden testit olivat {{10}}-puolisia, ja P < 0,05="" katsottiin="">

ILMAISEKSI

MGS on saanut apurahaa Cricket Healthilta, on saanut konsulttipalkkioita Washingtonin yliopistolta ja sillä on pääomaa TAI-diagnostiikassa ja Cricket Healthissa. SGC ja CRP ovat Renalytix AI:n neuvottelukunnan jäseniä ja omistavat samalla pääomaa. Viimeisten kolmen vuoden aikana SGC on saanut konsulttipalkkioita Goldfifinch Biolta, CHF Solutionsilta, Quark Biopharmalta, Janssen Pharmaceuticalsilta, Takeda Pharmaceuticalsilta ja Relypsalta. JLK on saanut tutkimuspalkkioita Bioportolta ja Astute Medicalilta sekä konsulttipalkkioita Baxterilta, Astute Medicalilta ja SphingoTeciltä. Kaikki muut kirjoittajat eivät ilmoittaneet kilpailevia etuja.

Cistanchea käytetään munuaissairauksien hoitoon.

VIITTEET

1. Rosner MH, Okusa MD. Akuutti munuaisvaurio, joka liittyy sydänleikkaukseen. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:19–32.

2. Vervoort D, Meuris B, Meyns B, et ai. Globaali sydänkirurgia: pääsy sydänkirurgiseen hoitoon ympäri maailmaa. J Thorac Cardiovasc Surg. 2020; 159:987–996.

3. Coca SG, Yusuf B, Shlipak MG, et ai. Pitkäaikainen kuolleisuuden ja muiden haittavaikutusten riski akuutin munuaisvaurion jälkeen: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Olen J Kidney Dis. 2009;53:961–973.

4. Coca SG, Garg AX, Thiessen-Philbrook H, et ai. AKI:n virtsan biomarkkerit ja kuolleisuus 3 vuotta sydänleikkauksen jälkeen. J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 1063–1071.

5. Parikh CR, Puthumana J, Shlipak MG, et ai. Munuaisvaurioiden biomarkkerien suhde pitkäaikaisiin sydän- ja verisuonituloksiin sydänleikkauksen jälkeen. J Am Soc Nephrol. 2017;28:3699–3707.

6. Chawla LS, Kimmel PL. Akuutti munuaisvaurio ja krooninen munuaissairaus: integroitu kliininen oireyhtymä. Kidney Int. 2012;82:516–524.

7. Bullen A, Liu ZZ, Hepokoski M, et ai. Munuaisten hapetus ja hemodynamiikka munuaisvauriossa. Nephron. 2017; 137:260–263.

8. Parikh CR, Mishra J, Thiessen-Philbrook H, et ai. Virtsan IL-18 on sydänleikkauksen jälkeisen akuutin munuaisvaurion varhainen ennustava biomarkkeri. Kidney Int. 2006;70:199–203.

9. Moledina DG, Hall IE, Thiessen-Philbrook H, et ai. Seerumin kreatiniini- ja munuaisvaurioiden biomarkkerien suorituskyky histologisen akuutin tubulusvaurion diagnosoimiseksi. Olen J Kidney Dis. 2017;70:807–816.

10. Haase M, Kellum JA, Ronco C. Subkliininen AKI – esiin nouseva oireyhtymä, jolla on tärkeitä seurauksia. Nat Rev Nephrol. 2012; 8:735–739.

11. Fernandez FG, Falcoz PE, Kozower BD, et ai. The Society of Thoracic Surgeons ja European Society of Thoracic Surgeons yleiset rintakehäkirurgian tietokannat: muuttujien määritelmien ja terminologian yhteinen standardointi. Ann Thorac Surg. 2015;99:368–376.

12. Coca SG. Tulokset ja munuaistoiminnan kehityskulku akuutin munuaisvaurion jälkeen: kapea tie kadotukseen. Kidney Int. 2017;92:288–291.

13. Katso EJ, Jayasinghe K, Glassford N, et ai. Pitkäaikainen riski haitallisista seurauksista akuutin munuaisvaurion jälkeen: kohorttitutkimusten systemaattinen katsaus ja meta-analyysi käyttämällä yhteisymmärrysmääritelmiä altistumisesta. Kidney Int. 2019;95:160–172.

14. Parikh CR, Coca SG, Thiessen-Philbrook H, et ai. Leikkauksen jälkeiset biomarkkerit ennustavat akuutin munuaisvaurion ja huonoja tuloksia aikuisen sydänleikkauksen jälkeen. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1748–1757.

15. Zhang WR, Garg AX, Coca SG, et ai. Plasman IL-6- ja IL-10-pitoisuudet ennustavat AKI:n ja pitkäaikaisen kuolleisuuden aikuisilla sydänleikkauksen jälkeen. J Am Soc Nephrol. 2015;26:3123–3132.

16. Kang W, Liang Q, Du L, et ai. BFGF:n ja BMP:n-2 peräkkäinen käyttö helpottaa ihmisen parodontaalisen ligamentin kantasolujen osteogeenista erilaistumista. J Periodontal Res. 2019; 54:424–434.

17. Zittermann SI, Issekutz AC. Perusfibroblastikasvutekijä (bFGF, FGF-2) tehostaa leukosyyttien lisääntymistä tulehdukseen tehostamalla endoteelin adheesiomolekyylien ilmentymistä. Olen J Pathol. 2006; 168:835–846.

18. Han WK, Bailly V, Abichandani R, et ai. Munuaisvauriomolekyyli-1 (KIM-1): uusi biomarkkeri ihmisen munuaisten proksimaalisten tubulusten vaurioille. Kidney Int. 2002;62:237–244.

19. Ichimura T, Bonventre JV, Bailly V, et ai. Munuaisvauriomolekyyli-1 (KIM-1), oletettu epiteelisolujen adheesiomolekyyli, joka sisältää uuden immunoglobuliinidomeenin, lisääntyy munuaissoluissa vaurion jälkeen. J Biol Chem. 1998; 273:4135–4142.

20. Parikh CR, Thiessen-Philbrook H, Garg AX, et ai. Munuaisvauriomolekyylin-1 ja maksan rasvahappoja sitovan proteiinin ja AKI:n yhdistettyjen biomarkkerien suorituskyky sydänleikkauksen jälkeen. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8: 1079–1088.

21. Schulz CA, Engstrom G, Nilsson J, et ai. Plasman munuaisvauriomolekyylin-1 (p-KIM-1) tasot ja munuaisten toiminnan heikkeneminen 16 vuoden aikana. Nephrol Dial -siirto. 2020;35:265–273.

22. Nowak N, Skupien J, Niewczas MA, et ai. Lisääntynyt plasman munuaisvauriomolekyyli-1 viittaa varhaiseen etenevään munuaisten heikkenemiseen tyypin 1 diabetesta sairastavilla ei-proteinuurisilla potilailla. Kidney Int. 2016; 89:459–467.

23. Kim Y, Matsushita K, Sang Y, et ai. Erittäin herkän sydämen troponiini T:n ja natriureettisen peptidin yhdistäminen sattumanvaraiseen ESRD:hen: Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) -tutkimus. Olen J Kidney Dis. 2015; 65:550–558.

24. Choudhary R, ​​Gopal D, Kipper BA, et ai. Kardiorenaaliset biomarkkerit akuutissa sydämen vajaatoiminnassa. J Geriatr Cardiol. 2012; 9:292–304.

25. Bansal N, Hyre Anderson A, Yang W, et ai. Erittäin herkkä troponiini T ja N-terminaalinen pro-B-tyypin natriureettinen peptidi (NT-proBNP) ja sydämen vajaatoiminnan riski kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla: Kroonisen munuaisten vajaatoiminnan kohortti (CRIC) -tutkimus. J Am Soc Nephrol. 2015; 26:946–956.

26. Niewczas MA, Gohda T, Skupien J, et ai. Verenkierrossa olevat TNF-reseptorit 1 ja 2 ennustavat ESRD:n tyypin 2 diabeteksessa. J Am Soc Nephrol. 2012;23:507–515.

27. Saulnier PJ, Gand E, Ragot S, et ai. TNFR1:n seerumipitoisuuden yhteys kaikista syistä kuolleisuuteen potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes ja krooninen munuaissairaus: SURDIAGENE-kohortin seuranta. Diabeteksen hoito. 2014;37:1425–1431.

28. Mansour SG, Zhang WR, Moledina D, et ai. Angiogeneesimarkkerien yhteys akuuttiin munuaisvaurioon ja kuolleisuuteen sydänleikkauksen jälkeen. Olen J Kidney Dis. 2019; 74:36–46.

29. Joyner JL, Garg AX, Shlipak MG, et ai. Virtsan kystatiini C ja akuutti munuaisvaurio sydänleikkauksen jälkeen. Olen J Kidney Dis. 2013; 61:730–738.

30. Moledina DG, Isguven S, McArthur E, et ai. Plasman monosyyttien kemotaktinen proteiini-1 liittyy akuuttiin munuaisvaurioon ja kuolemaan sydänleikkausten jälkeen. Ann Thorac Surg. 2017; 104:613–620.

31. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et ai. Uusi yhtälö glomerulusten suodatusnopeuden arvioimiseksi. Ann Intern Med. 2009;150:604–612.