Pitkän COVIDin kroonisen väsymyksen, masennuksen ja ahdistuneisuuden oireet ennustavat voimakkaasti neuroimmuuni- ja neurooksidatiiviset reitit, jotka johtuvat akuutin infektion aikana tapahtuvasta tulehduksesta, osa 2
Aug 11, 2023
3.4. Fysio-affektiivisen ilmiön ennustaminen käyttämällä TO2:ta, NT:tä ja kokonaiskaalia
Cistanche voi toimia väsymystä ja kestävyyttä lisäävänä aineena, ja kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche tubulosa -keittiö voi tehokkaasti suojata maksan maksasoluja ja endoteelisoluja, jotka ovat vaurioituneet painoa kantavissa uimahiirissä, säätelevät NOS3:n ekspressiota ja edistävät maksan glykogeenia. synteesiä, jolloin se tehostaa väsymystä. Fenyylietanoli-glykosideja sisältävä Cistanche tubulosa -uute voi merkittävästi vähentää seerumin kreatiinikinaasi-, laktaattidehydrogenaasi- ja laktaattitasoja ja lisätä hemoglobiini- (HB)- ja glukoositasoja ICR-hiirillä, ja tällä voi olla väsymystä ehkäisevä rooli vähentämällä lihasvaurioita. ja maitohapon rikastamisen viivyttäminen energian varastointia varten hiirillä. Yhdiste Cistanche Tubulosa Tablets pidensi merkittävästi painoa kantavaa uintiaikaa, lisäsi maksan glykogeenivarastoa ja alensi seerumin ureatasoa harjoituksen jälkeen hiirillä, mikä osoittaa sen väsymystä ehkäisevän vaikutuksen. Cistanchis-keite voi parantaa hiirten kestävyyttä ja nopeuttaa väsymyksen poistumista harjoitushiiristä, ja se voi myös vähentää seerumin kreatiinikinaasin nousua kuormituksen jälkeen ja pitää hiirten luustolihasten ultrarakenteen normaalina harjoituksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että sillä on vaikutuksia. fyysisen voiman lisäämiseen ja väsymykseen. Cistanchis pidensi myös merkittävästi nitriitimyrkytettyjen hiirten eloonjäämisaikaa ja paransi sietokykyä hypoksiaa ja väsymystä vastaan.
Napsauta Lihasväsymys
【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
Taulukossa 4 esitetään useita regressioanalyysejä, joissa fysio-affektiivinen ilmiö on riippuvainen muuttuja ja TO2, NT ja kokonais Ca selittävinä muuttujina. Regressioissa 1 ja 2 otimme käyttöön ensimmäisen PC:n, joka on erotettu puhtaista FF-, HAMD-, HAMA- ja BDI-pisteistä sekä fysiosomi HAMD- ja HAMA-pisteet (kutsuttiin fysio-affektiivisen ilmiön PC-pisteiksi, mikä heijastaa yleistä vakavuutta) riippuvaisena muuttujana. Havaitsimme, että 46.0% tämän PC:n varianssista (regressio #1) selittyy Ca:n kokonaismäärällä, NT-indeksillä ja BMI:llä. Kuviot 1 ja 2 esittävät fysio-affektiivisen PC-pisteen osittaisen regression kokonais Ca:lle ja NT-indeksille, vastaavasti. Kun BT-huippu ja SpO2 oli otettu käyttöön regressiossa nro 2, havaitsimme, että suuri osa (52,4 %) fysio-affektiivisen ilmiön PC:n varianssista selittyy huipulla BT ja NT (molemmat liittyvät positiivisesti). Kuvio 3 esittää BT-huipun ilmiöpistemäärän osittaisen regression. Kaikissa regressioanalyyseissä, jotka suoritettiin puhtailla FF-, HAMD-, HAMA- ja BDI-pisteillä sekä fysiosomin HAMD- ja HAMA-pisteillä, NT-indeksi ja kokonais Ca olivat aina merkittävimmät ennustajat.
Suoritimme kanonisia korrelaatioanalyysejä selvittääksemme, liittyivätkö NT- ja TO2-indekseistä erotettu yhteinen tekijä ja kokonais Ca yhteiseen kliinisistä asteikoista erotettuun tekijään. Taulukossa 5 esitetään tämän analyysin tulokset, jolloin kliiniset asteikot ovat riippuvaisten muuttujien joukko ja NT, TO2 ja kalsium selittävien muuttujien joukkona. NT-komposiitista uutettu kanoninen komponentti, TO2 ja kokonais Ca korreloi voimakkaasti fysio-affektiivisten oireiden kanssa ja selitti 35,5 % jälkimmäisen varianssista.
3.5. Fysioosi-somaattisten ja affektiivisten alueiden ennustaminen biomarkkereilla
Taulukossa 4 regressiot #3-#6 osoittavat regressioiden tulokset puhtailla FF-, HAMD-, HAMA- ja BDI-pisteillä ja fysiosomin HAMD- ja HAMA-pisteet riippuvina muuttujina ja erilliset biomarkkerit selittävinä muuttujina (ilman NT-indeksiin syöttämistä). ) selvittääkseen, mitkä biomarkkerit olivat ennakoivimpia. Näissä regressioanalyyseissä syötimme myös rokotustilan valemuuttujaksi; nimittäin AstraZeneca (kyllä = 1, ei=0), Pfizer (kyllä = 1, ei=0) ja Sinopharm (kyllä = 1, ei {{8 }}). Havaitsimme, että 37,1 % puhtaiden FF-pisteiden varianssista (regressio #3) voidaan selittää kokonais Ca:lla (käänteisesti), CRP:llä, koulutuksella, AOPP:llä, BMI:llä ja AstraZeneca-rokotuksella (kaikki positiivisesti liittyvät). Regression #4 tulokset paljastivat, että kokonais Ca (käänteisesti), CRP, koulutus, AOPP, MPO ja AstraZeneca-rokotus (kaikki positiivisesti) ennustivat 41,3 % puhtaiden HAMD-pisteiden varianssista. Havaitsimme, että regressiossa #5 kokonais Ca (käänteisesti assosioituva), CRP, koulutus, AOPP ja IL-1 (kaikki positiivisesti liittyvät) selittivät 37,2 % puhtaan BDI-pistemäärän varianssista. Regressio #6 osoitti, että merkittävä osa varianssista (18,3 %) puhtaassa HAMA-pisteessä voitiin ennustaa Ca:n kokonaismäärällä (käänteinen assosiaatio), CRP:llä ja MPO:lla (molemmat positiivisesti liittyvät). Regression #7 tulokset osoittivat, että pitkillä COVID-potilailla 37,4 % fysiosomin HAMD-pisteiden varianssista selittyi kokonais Ca:lla ja Sinopharm-rokotuksella (käänteisesti) sekä CRP:llä ja IL:llä-18 (molemmat positiivisesti liittyvät). Regressio #8 osoitti, että kokonais Ca (käänteisesti assosioitunut), MPO ja BMI (molemmat positiivisesti liittyvät) selittivät 21,7 % fysiosomin HAMA-pisteiden varianssista.
3.6. PLS-analyysin tulokset
Kuva 4 esittää ensimmäistä PLS-mallia, jossa arvioitiin, onko SpO2:n ja huippu-BT:n (jotka esiteltiin yhtenä indikaattorina; nimittäin TO2-indeksi) vaikutukset pitkän COVIDin fysio-affektiiviseen ilmiöön (syötetty piilevänä vektorina, joka on otettu kuudesta). luokitusasteikon aliverkkotunnukset) välitettiin NT:n ja Ca:n kautta (IL-10 ja TAC eivät olleet merkitseviä). Koska moninkertainen regressioanalyysi osoitti myös rokotuksen vaikutukset, lisäsimme selittäväksi muuttujaksi rokotuksen Sinopharmilla (kyllä = 1, ei=0). Kun SRMR oli 0.{{20}}45, mallin laatu oli tyydyttävä, ja havaitsimme asianmukaiset rakenteen luotettavuuden validiteettiarvot fysio-affektiiviselle ilmiölle AVE:lla=0. 613, rho A=0.920, yhdistetty luotettavuus=0.904 ja Cronbachin alfa=0.873. Kaikki fysio-affektiivisen ilmiön kuuden indikaattorin lataukset olivat > 0,7. CTA osoitti, että jälkimmäistä vektoria ei määritetty väärin heijastavaksi malliksi, ja sokko osoitti hyväksyttävän rakenteen ristiinvalidoidun redundanssin 0.364. PLSPredict osoitti, että konstruktioindikaattoreilla oli positiivisia Q2-ennustusarvoja, mikä osoitti, että ennustevirhe oli pienempi kuin naiivein vertailuarvo. Täydellinen PLS-polun analyysi osoitti, että 61,6 % fysio-affektiivisen ilmiön varianssista selittyy NT-, Ca-, TO2-indeksin ja rokotusten regressiolla ja että TO2-indeksi selitti 16,2 % ja 17,1 % NT:n ja Ca:n varianssista. , vastaavasti. SARS-CoV-2-infektio selitti 47,0 % TO2-indeksin varianssista. Vaikka TO2:lla oli merkittäviä suoria vaikutuksia ilmiöön, sillä oli myös merkittäviä ja spesifisiä epäsuoria vaikutuksia joko NT:n (t=4.10, p < 0,001) tai Ca:n (t=4.13, p <) välityksellä. 0,001). Infektio johti erittäin merkittävään epäsuoraan kokonaisvaikutukseen pitkään COVID-ilmiöön (t=8.92, p < 0,001).
Suoritimme toisen PLS-polkuanalyysin tutkiaksemme SpO2:n ja huipun BT:n vaikutuksia pitkän COVIDin erillisiin biomarkkereihin ja määrittääksemme, mitkä biomarkkerit ovat tärkeimmät ilmiön ennustamisessa. Kun SRMR oli 0.040, mallin laatu oli riittävä, ja myös piilevän konstruktin konstruktion luotettavuus oli riittävä (ei esitetty, koska se oli samanlainen kuin kuvassa 4 selitetty). Havaitsimme, että 46,8 % varianssista selittyy regressiolla Ca:n, CRP:n, IL-1, AOPP:n, MPO:n ja rokotusten kanssa. SpO2:lla oli merkittäviä vaikutuksia AOPP:hen ja MPO:hen, kun taas huippu BT vaikutti MPO:hen, CRP:hen ja Ca:han.
4. Keskustelu
4.1. Pitkän COVIDin fysio-affektiivinen ilmiö
Tämän tutkimuksen ensimmäinen merkittävä tulos oli, että pystyimme erottamaan yhden replikoituvan piilevän vektorin fysio-somaattisen ja affektiivisen luokitusasteikon pisteistä. Tämä vahvisti tulokset toisesta tutkimuksesta, joka tehtiin riippumattomalla otoksella irakilaisista COVID{1}}-potilaista ja verrokkeista [32]. Lisäksi sekä jälkimmäisessä että nykyisessä tutkimuksessa havaittiin, että pitkän COVID-viruksen fysio-affektiivinen ydin ennustettiin voimakkaasti taudin akuutin vaiheen aikana lisääntyneen huippupitoisuuden ja alentuneen SpO2:n yhteisvaikutuksista. Kuten aiemmin selitettiin [31], kohonnut huippu-BT ja alentunut SpO2 heijastavat akuutin COVIDin infektio-immuuni-inflammatorisen ytimen vakavuutta-19. Nämä tulokset osoittavat, että fysio-affektiivinen ydin akuutin ja pitkän COVID-viruksen aikana on suurelta osin seurausta infektio-immuuni-tulehdusreiteistä. Tulokset vahvistavat, että fysio-somaattiset oireet, mukaan lukien krooninen väsymys; fysio-somaattiset oireet, mukaan lukien kipu, GIS, huonovointisuus ja autonomiset oireet; ja mielialaoireilla on yhteisiä immuuni-tulehdusreittejä, kuten johdannossa tarkastellaan.
4.2. NLRP3-aktivoinnin aiheuttama lisääntynyt NT ennustaa fysio-affektiivisen ilmiön
Toinen tärkeä tulos oli se, että pystyimme rakentamaan uuden endofenotyyppiluokan, joka perustui lisääntyneeseen NT:hen pitkän COVID:n aikana ja alentuneeseen SpO2:een ja kohonneeseen huippupitoisuuteen sairauden akuutin vaiheen aikana (tämä klusteri nimettiin TO-NT pitkä COVID). Jälkimmäiselle potilasryhmälle oli tunnusomaista lisääntyneet NLRP3-tulehdusaktivaation indikaattorit, lisääntynyt IL-1 ja kaspaasi 1, lievä tulehdus, johon liittyi kohonnut CRP, lisääntyneet MPO- ja AOPP-arvot ja pienemmät kokonais Ca-tasot. On syytä korostaa, että myös ei-TO-NT-potilasryhmässä NT lisääntyi, vaikkakin merkittävästi vähemmän kuin TO-NT-ryhmässä. Vaikka IL-10, negatiivinen immunosäätelysytokiini, lisääntyi merkittävästi pitkässä COVID-tilassa, se ei ennustanut ilmiötä otettuaan huomioon muut biomarkkerit. Mikä tärkeintä, TO-NT-klusteriin kuuluvat potilaat osoittivat erittäin merkittävää fysio-affektiivisten pisteiden nousua, mikä osoitti vahvaa yhteyttä akuutin ja pitkän COVIDin biomarkkerien ja fysio-affektiivisten oireiden välillä. Lisäksi NT-indeksi ja tämän indeksin keskeiset komponentit – nimittäin lisääntynyt IL-1, CRP, MPO ja AOPP sekä alentunut Ca – ennustivat suuren osan fysioaffektiivisen ilmiön varianssista. Sellaisenaan tämä tutkimus on tiivistänyt pitkän COVIDin fysio-affektiivisen ilmiön konkreettisemmaksi NT-vetoiseksi konseptiksi.
On mielenkiintoista huomata, että NLRP3:n geneettiset variantit (eli NLPR3 rs10157379 T > C ja NLPR3 rs10754558 C > G variantit) liittyvät väsymykseen, lihaskipuihin, hyperalgesiaan ja huonovointisuuteen akuutissa infektiovaiheessa [20]. Epänormaali NLRP3-aktivaatio akuutin infektion aikana voi johtaa patologiseen kudosvaurioon [22] ja voi tukea liioiteltua immuunivastetta, koska se edistää sytokiinimyrskyä akuutissa COVID-taudissa-19 [51,52]. Useat tutkimukset ovat raportoineet, että kaspaasi 1, IL-1 ja IL-18 liittyvät masennukseen, ahdistuneisuuteen ja väsymykseen, mikä osoittaa NLRP3-tulehduksen vaikutuksen näiden sairauksien patofysiologiaan [53–57] . NLRP3 voi aktivoida kaspaasi 1 -entsyymin, joka puolestaan laukaisee IL-1- ja IL-18 proinflammatorisia sytokiineja indusoimaan pyroptoosia (solukuolema vasteena tulehdusta edistäville signaaleille), ja sillä on keskeinen rooli. hermotulehduksissa [58].
IL-1 on välttämätön keskushermoston (CNS) immuuni-inflammatoristen reaktioiden käynnistämiseksi ja ylläpitämiseksi, ja se voi vaikuttaa veri-aivoesteen (BBB) eheyteen, mikä johtaa perifeeristen immuunisolujen vuotamiseen keskushermostoon. [59,60]. Lisäksi IL-1 välittää mikrogliaa ja astrosyyttien aktivaatiota, mikä johtaa T-solujen tunkeutumiseen keskushermostoon, mikä lisää tulehdusta edistävää tilaa tuottamalla IL-6- ja TNF- sekä neurotoksisia metaboliitteja, mikä lisää eksitotoksisuutta. ja hermoston vaurioita [36,61]. IL-18 on yksi soluvälitteisen immuniteetin välittäjistä ja laukaisee T-auttaja (Th) 1- ja B-solut tuottamaan adheesimolekyylejä, tulehdusta edistäviä sytokiinejä ja kemokiineja [62,63]. Lisäksi IL-18 voi lisätä kaspaasi 1:n ja matriksin metalloproteinaasien ilmentymistä mikrogliassa ja proinflammatoristen sytokiinien muodostumista [64], ja se voi aiheuttaa hermosolujen vaurioita Fas-ligandien nousun vuoksi gliasoluissa [57]. Korkeat IL-1- ja IL-18-tasot havaittiin potilailla, joilla oli keskushermostotulehdus, aivovamma, Alzheimerin tauti ja multippeliskleroosi [65–67]. Kaiken kaikkiaan NLRP3:n aktivaatio johtaa neurotoksisiin vaikutuksiin joko edistämällä muiden haitallisten metaboliittien synteesiä tai vahingoittamalla hermosoluja suoraan.
【Lisätietoja:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】