Luku 2: Munuaisten suojaus SGLT2-estäjillä: Vaikutukset akuutissa ja kroonisessa munuaissairaudessa

Lisätietoja: ottaa yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

Lisätodisteita diabeetikoista ja ilman diabetesta

DAPA-HF- ja EMPEROR-vähennettyihin tutkimuksiin (dapagliflotsiinilla ja empagliflotsiinilla vastaavasti) osallistuivat potilaat, joilla oli diabetes ja joilla ei ollut diabetesta, joilla kaikilla oli diagnosoitu sydämen vajaatoiminta HFrEF:llä[22,23]. Vaikka nämä tutkimukset keskittyivät sydän- ja verisuonitapahtumiin, ne raportoivat munuaiskomposiitin vähemmän huonontuneen SGLT2-estäjän käytön yhteydessä, erityisesti eGFR:n hitaampaa laskua potilailla, joilla on diabetes ja ilman sitä riippumatta munuaisten lähtötilanteesta (taulukko 4)[53]. , 54].

Taulukko 4 Suuret satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset, joissa munuaistapahtumia mitattiin "sekapopulaatioissa henkilöistä, joilla oli ja ei ollut tyypin 2 diabetesta ja joita hoidettiin SGLT2-estäjillä". BM-painoindeksi, eGFR arvioitu glomerulusten suodatusnopeus, HFrEF-sydämen vajaatoiminta, jossa ejektiofraktio on vähentynyt, UACR virtsan albumiini-kreatiniinisuhde. Munuaiskomposiitin arvot ovat vaarasuhteita 95 prosentin luottamusvälillä. * Munuaiskomposiitit vaihtelivat kokeiden välillä: DAPA-CKD, eGFR:n lasku 50 prosenttia tai enemmän, loppuvaihemunuaissairausor renal or CV death: DAPA-HF,≥50% sustained (>28 päivää) eGFR:n lasku, loppuvaiheen munuaissairaus tai munuaiskuolema: EMPEROR-vähennetty, dialyysi tai munuaisensiirto tai jatkuva eGFR:n väheneminen yli 40 prosentilla tai eGFR<15 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline="" egfr="">30 ml/min/1,73 enemmän eGFR:ää<10 ml/min/1.73="" m²="" if="" baseline=""><30 ml/min/1.73="" m2.**decline="" in="" long-term="" rate="" of="" egfr.="" ***this="" value="" is="" a="" composite="" of="" cv="" death="" or="" hospitalization="" for="" heart="" failure="" dapa-hf="" included="" patients="" with="" an="" egfr="" down="" to="" 30="" ml/min/1.73="" m²（mean="" 66="" ml/min/1.73="" m²）="" and="" noted="" that="" the="" renal="" composite="" (≥50%="" sustained="" decline="" in="" egfr,="" eskd="" or="" renal="" death)was="" numerically="" lower(by="" 39%,="" not="" statistically="" significant)="" with="" use="" of="" dapagliflozin. however,="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" was="" significantly="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo(mean-1.09="" versus="" -2.85="" ml/min/1.73="">

EMPEROR-vähennettyyn tutkimukseen värvättiin ihmisiä, joiden eGFR oli 20 ml/min/1,73 m² (keskiarvo 62 ml/min/1,73 m²), ja todettiin, että empagliflotsiinin käyttö vähensi munuaisyhdistelmää (eGFR:n jatkuva lasku, dialyysi tai munuaisensiirto). 50 prosentilla [54]. Myös eGFR:n lasku oli merkittävästi hitaampaa empagliflotsiinilla kuin lumelääkkeellä (keskiarvo -0,55 vs. -2,28 ml/min/1,73 m²/vuosi）).

Useita tutkimuksia, joilla arvioidaan SGLT2:n eston pitkäaikaisvaikutuksia ei-diabeettisilla yksilöillä, joilla on munuaisten vajaatoiminta, on parhaillaan käynnissä, erityisesti EMPA-KIDNEY-tutkimus (Clini-calTrials.gov NCTO3594110;https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110)mukaan lukien empagliflotsiinin käyttö ihmisillä, joiden eGFR on alle 20 ml/min/1,73 m².

Napsauta tästä saadaksesi tietoa cistanche tubulosa -uutteen eduista

SGLT2-estäjien munuaismekanismit

Yllä kuvatut kliiniset tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet, että SGLT2-estäjän käyttö voi tarjota munuaissuojan vähentämällä eGFR:n laskua ja hidastamalla albuminurian alkamista tai etenemistä. Tämä on havaittu ihmisillä, joilla on diabetes tai ei, ja se näyttää olevan riippumaton kroonisen munuaisten vajaatoiminnan vaiheesta, albuminuriasta, etnisestä taustasta, iästä, sukupuolesta, painon alenemisesta tai taudin esiintymisestä.sydän-ja verisuonitauti. Vaikka glukoosin homeostaasin jatkuvaan paranemiseen liittyvä vähentynyt glukotoksisuus vähentää munuaiskomplikaatioiden riskejä ja vakavuutta tyypin 2 diabeteksessa glukoosia alentavasta lääkkeestä riippumatta [33·], SGLT2-estäjien tarjoamat munuaishyödyt näyttävät olevan jonkin verran suuremmat ja alkavat nopeammin. kuin tehostettu glukoosia alentava vaikutus, ja niillä on vain vähän yhteyttä niiden glykeemiseen vaikutukseen. Mitä mekanismeja sitten voisi olla?

Osmoottinen diureesi, natriureettinen ja hypovolemia Kun SGLT2-estäjää aloitetaan, alkuglukosuriaan liittyy osmoottinen diureesi ja natriureesi. Osmoottinen diureesi voi olla jopa 400 ml/vrk hyperglykemiasta riippuen, mutta väistyy hyperglykemian väistyessä. Natriureesi on vaatimatonta ja enimmäkseen tilapäistä, ja siinä on vain vähän tai ei ollenkaan pysyvää muutosta natriumin murto-erittymiseen tai plasman elektrolyyttipitoisuuksiin, mikä mahdollisesti heijastaa aldosteronin kompensoivaa lisääntymistä [55-58]. Vaikka nämä alkuvaikutukset todennäköisesti myötävaikuttavat plasman tilavuuden ja verenpaineen laskuun, ne eivät korreloi alhaisemman verenpaineen ylläpitämisen kanssa[59, 60]. Vaikka alhaisempi verenpaine epäilemättä edistää munuaisten suojaamista, SGLT2-estäjien käytön raportoidut hyödyt näyttävät olevan johdonmukaisempia ja suurempia kuin diureettihoidolla [61], mikä saattaa sisältää eroja nesteen uudelleenjakaumisessa sisäisen ja ulkoisen lääkkeen välillä. soluosastot, joissa on SGLT2-estäjiä ja tavanomaisia ​​tiatsidi- ja loop-diureetteja [62].

Tubuloglomerulaarinen palaute

SGLT2:n esto jättää normaalia korkeamman natriumpitoisuuden proksimaalisen tubuluksen onteloon. Tämä natrium kulkee Henlen silmukan läpi ja havaitsevat sen nousevan raajan yläosassa olevan makula densan soluilla [63·e,64,65]. Tämän natriumin otto makulasoluihin ylittää niiden Na plus -K plus ATPaasin kapasiteetin basolateraalisessa kalvossa, mikä lisää solunsisäistä natriumpitoisuutta. Tämä luo osmoottisen gradientin, joka saa solut turpoamaan ja vuotamaan ATP:tä basolateraalisen kalvon läpi. ATP muunnetaan adenosiiniksi ekstrasellulaarisen nukleotidaasin vaikutuksesta, ja adenosiini sitoutuu adenosiini A1-reseptoreihin verisuonten sileissä lihassoluissa, jotka vuoraavat afferentteja glomerulaarisia arterioleja. Tämä muuttaa kalsiumvirtauksia ja aiheuttaa verisuonten supistumista, mikä vähentää veren virtausta glomerulukseen, alentaa glomeruluspainetta ja tarjoaa siten mekanismin glomerulusten elinkelpoisuuden säilyttämiseksi.

Adenosiinivälitteiset vaikutukset kalsiumvirtoihin voivat myös vähentää reniinin eritystä juxtaglomerulaarisista soluista, minkä odotetaan vähentävän RAAS-välitteistä vasokonstriktiota. Joissakin tutkimuksissa on kuitenkin havaittu plasman reniiniaktiivisuuden pieni alkulisäys SGLT2-estämisen aloittamisen jälkeen, mutta selkeitä johdonmukaisia ​​pitkän aikavälin muutoksia RAAS-aktiivisuudessa tai yhteisvaikutuksia RAAS-salpaajien kanssa ei ole havaittu[63·,66,67]. Macula densa -solut ekspressoivat SGLT1:tä, joka välittää glukoosin ottoa, joka liittyy typpioksidin (NO) tuotantoon [68]. NO voi aiheuttaa paikallista vasodilataatiota, ja eläintutkimukset viittaavat siihen, että ylimääräinen glukoosi tubuluksessa saattaa lisätä macula densan NO-tuotantoa riittävästi vaikuttaakseen glomerulussuodatukseen [69].

Putkimainen hapetus

Hyperglykemia lisää glukoosin suodatusta, mikä lisää glukoosin reabsorptiota proksimaalisissa tiehyissä. Tämä puolestaan ​​lisää hapen käyttöä ja heikentää hapen tarjontaa tubuluksen distaalisille alueille, erityisesti munuaisytimen [70,71]. Vähentämällä glukoosin reabsorptiota SGLT2-estäjät voivat parantaa hapen saatavuutta, vähentää reaktiivisia happilajeja ja parantaa ydinydin elinkelpoisuutta. Tätä ei ole helppo sovittaa yhteen todisteiden kanssa siitä, että SGLT2-inhibiittorit lisäävät erytropoietiinin tuotantoa, joka yleensä liittyy munuaisten hypoksemiaan [72], vaikka se auttaakin ottamaan huomioon hematokriitin nousun, joka puolestaan ​​​​auttaa hapen saantia. Dilemman selittämiseksi on ehdotettu, että muuttamalla ravinteiden aineenvaihdunnan lipidi-glukoositasapainoamunuainenSGLT2:n esto muuttaa hypoksian aiheuttamien tekijöiden (HIF) tuotantoa tai signalointia. Tämä voi vähentää HIF-1-aktiivisuutta ja/tai edistää HIF-2-aktiivisuutta, mikä edistää tulehdusta edistävien ja fibroottisten tekijöiden vähenemistä ja lisää samalla erytropoietiinia.

Putkienergia ja natrium-vetyvaihto

Muutos ravinteiden aineenvaihdunnassa, jonka oletetaan vaikuttavan HIF-soluihin, liittyy glukoosin liialliseen reabsorptioon diabeteksessa, mikä aiheuttaa siirtymisen rasvahappojen hapettumisesta glykolyysiin energian tuottamiseksi proksimaalisissa tubulussoluissa [73,74]. Tämä aiheuttaa sitten soluvaurioita ja fibroosia solunsisäisten lipidien kertymisen kautta, kun taas SGLT2:n esto vähentää riippuvuutta glukoosin energiantuotannosta, lisää rasvahappojen käyttöä ja vähentää lipotoksisia soluvaurioita [75].

SGLT2-estäjät estävät natrium-vetyvaihtimen-3 (NHE-3) aktiivisuutta, mikä saattaa vaikuttaa munuaisten natriumin käsittelyyn, happo-emäs- ja aineenvaihduntatoimintoihin ainakin osittain glukoosin estämisestä riippumatta reabsorptio [66,76]. SGLT2:n eston vaikutus munuaisten suojaukseen tämän mekanismin kautta on epäselvä.

Tulehdus ja fibroosi

Useat prekliiniset ja kliiniset tutkimukset ovat todenneet, että hoito SGLT2-estäjillä liittyy verenkierron tulehdus- ja fibroosin merkkiaineiden, erityisesti ydintekijä-KB(NFB), interleukiini 6(IL-6), monosyyttien kemoattraktanttiproteiini 1:n (1) vähenemiseen. MCP-1), tuumorinekroositekijäreseptori 1 (TNFR1), matriksin metalloproteinaasi 7 ja fibronektiini-1[77]. Yllä tarkastellaan mahdollista tulehdusta edistävää mekanismia, joka toimii munuaisissa muuttuneen ravintoaineenvaihdunnan kautta. Lisäksi hyperurikemia liittyy lisääntyneeseen munuaisten interstitiaaliseen fibroosiin, ja SGLT2-estäjät vähentävät plasman virtsahappoa, luultavasti lisääntyneen munuaisten uraatin eliminaation vuoksi, koska ylimääräinen glukoosi kilpailee uraattikuljettajasta GLUT9b [78]. Mahdollisesti liittyvät todisteet siitä, että SGLT2-estäjän käyttö vähentää munuaiskivitautia [79].

Muut mekanismit

Useiden muiden mekanismien on katsottu auttavan SGLT2:n eston renoprotektiivista vaikutusta. Kuten niiden kyky alentaa verenpainetta nostamatta sykettä, SGLT2-estäjät voivat vähentää liiallista sympaattista aktiivisuutta [80]. Myös vähentämällä sydämen vajaatoimintaa SGLT2-estäjät vähentävät laskimoiden tukkoisuutta ja vastapainetta munuaislaskimon poistumista vastaan.

Varoitukset

SGLT2-estäjien käyttöä munuaisten vajaatoiminnassa koskevia suosituksia tarkastellaan edellä (taulukko 3), ja useita SGLT2-estäjien käyttöön liittyviä lisävaroituksia tunnetaan hyvin ja niitä voidaan hallita taulukossa 5 esitetyllä tavalla[35-38]. Alkuperäisistä huolenaiheista huolimatta SGLT2-estäjien rutiinikäyttö ei ole lisännyt virtsatieinfektioita ja on rauhoittanut varovaisuuttaakuutti munuaisvaurio(AKI) – jäljempänä [81].

Akuutti munuaisvaurio

AKI accounts for about 12% of hospital admissions in the USA and is reported to be more common and result in worse outcomes amongst people with diabetes [82-84]. Estimates of increased absolute risk of AKI with diabetes have varied considerably, probably due to the strong influence of diverse underlying pathologies that are manifest as low GFR, albuminuria, hypertension, and co-existent CV disease, but the occurrence of AKIis generally more common in T1DM than T2DM. Given the alterations of renal function associated with the use of SGLT2 inhibitors, there has been ongoing caution regarding the possible detrimental effects of these agents on the risk and prognosis of AKI. However, clinical trial data have consistently found no increase in the risk of AKI or adverse outcomes of AKI with the use of an SGLT2 inhibitor. Moreover, several meta-analyses of clinical trial data have concluded that the use of an SGLT2 inhibitor in T2DM reduces the risk of AKIby 30-40%, and analyses of data from 'real-world observational studies have indicated reductions in risk of AKI by>40 prosenttia [81,85,86].

Monilla tekijöillä, jotka voivat aiheuttaa AKI:n, näyttää olevan vain vähän suoraa yhteyttä SGLT2-estäjän käyttöön (kuten sepsis, anafylaksia, aortan aneurismi tai ei-vaskulaariset munuaisten jälkeiset tekijät). Kuitenkin muut AKI:n saostajat voivat liittyä SGLT2:n eston mahdollisesti suotuisaan vaikutukseen (kuten vähentynyt CKD, sydämen vajaatoiminta ja hyperglykemia) tai mahdollisesti haitalliseen vaikutukseen (kuten hypovolemia tai ketoasidoosi) (kuvio 3).

CKD:n osalta SGLT2-estäjien kyky hidastaa ikään liittyvää GFR:n heikkenemistä on yhdenmukainen AKI:n pienentyneen riskin ja paremman ennusteen kanssa[63·,64]. Siitä huolimatta henkilöillä, joilla on jo erittäin alhainen GFR, GFR:n ensimmäinen lasku, joka tyypillisesti liittyy SGLT2-estäjän käyttöönotossa, voi lisätä akuutin haittatapahtuman riskiä [65]. Siksi tuotemerkinnät ja ohjeet eivät suosittele SGLT2-estäjän aloittamista rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä, jos eGFR on<45 ml/min/1.73="" m2="">

SGLT2-estäjän, erityisesti HFrEF:n, käyttöön liittyvä pienentynyt sydämen vajaatoiminnan riski ja vaikeusaste tarjoaa mahdollisesti merkittävän panoksen AKI:n vähentymiseen ja parempaan ennusteeseen tämän luokan glukoosia alentavilla aineilla [63·e,64]. Myös AKI, johon liittyy sydämen vajaatoiminta ('sydän-munuaisoireyhtymä'), voi liittyä munuaislaskimon verenpaineeseen. Tämä on joskus vastetta diureettihoidolle, ja SGLT2:n estämisen diureettinen vaikutus tarjoaa lisäpotentiaalin hyödyllisen mekanismin [87]. Alentamalla kroonista hyperglykemiaa, erityisesti munuaisytimen efferenteissä glomerulaarisissa verisuonissa, SGLT2:n eston odotetaan vähentävän glukotoksisuudesta ja reaktiivisista happilajeista johtuvaa tubulusvaurion riskiä, ​​mikä parantaa tubulusten elinkelpoisuutta, mikä voi auttaa lieventämään AKI:n haitallista vaikutusta[88]. ,89]. Tulehduksellisen infiltraatin väheneminen munuaisten interstitiumissa ja vähentynyt tubulointerstitiaalinen fibroosi, jotka havaittiin SGLT2-estäjähoidolla prekliinisissä malleissa, viittaavat mahdolliseen lisämekanismiin, joka vähentää herkkyyttä AKI:lle [90,91].

Merkittävä hypovolemia, jota on ajoittain raportoitu SGLT2:n eston yhteydessä, on mahdollinen AKI-riski. Tämä lisää varovaisuutta tavanomaisten diureettien samanaikaisessa käytössä ja vahvistaa potilaiden muistuttamista riittävästä nesteen saannista. SGLT2-estäjän käytön yhteydessä havaittu epätyypillinen DKA-tyyppi aiheuttaa toisen riskin AKI:lle ja korostaa tarvetta varmistaa riittävä maskuliinisaatio. Kuten aiemmin todettiin, SGLT2-estäjien tuotemerkinnät vaihtelevat suositeltujen eGFR-arvojen suhteen näiden aineiden käytön aloittamiseen ja lopettamiseen, eikä niiden käyttöä ESRD:ssä tällä hetkellä tueta. Siten potilailla, joilla on AKI, SGLT2-estäjän käyttö tulee lopettaa, jotta vältetään alhaisen plasmatilavuuden, alhaisen verenpaineen ja alhaisen glomerulusten perfuusion mahdollinen paheneminen.

Johtopäätös

Kerästen vauriot alkavat usein hyperfiltraatiosta, joka liittyy hyperinsulinaemiseen insuliiniresistenssiin esidiabeteksessa ja tyypin 2 diabeteksen alkuvaiheessa. Tämä saa aikaan diabeettisen munuaissairauden profibroottisia muutoksia, nopeampaa GFR:n laskua ja toimintahäiriöitä. SGLT2-estäjillä on erilaisia ​​vaikutuksia munuaisiin suoraan ja epäsuorasti, mikä liittyy heikentyneeseen glukoosin reabsorptioon ja tarjoaa akuutteja ja kroonisia munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia, jotka vähentävät etenemistä ja voi osittain kääntää tyypilliset markkeritdiabeettinen munuaissairaus.

Open Access Tämä artikkeli on lisensoitu Creative Commons Attribution 4.0 International License -lisenssillä, joka sallii käytön, jakamisen, mukauttamisen, jakelun ja jäljentämisen missä tahansa välineessä tai muodossa, kunhan mainitset asianmukaisesti alkuperäisen kirjoittajan. (s)ja lähde, anna linkki Creative Commons -lisenssiin ja ilmoita, onko muutoksia tehty. Tämän artikkelin kuvat tai muu kolmannen osapuolen materiaali sisältyy artikkelin Creative Commons -lisenssiin, ellei materiaalin luottorajassa toisin mainita. Jos materiaali ei sisälly artikkelin Creative Commons -lisenssiin ja käyttötarkoituksesi ei ole lakisääteinen tai ylittää sallitun käytön, sinun on hankittava lupa suoraan tekijänoikeuksien haltijalta. Näet kopion tästä lisenssistä osoitteessa http://creativecommons.org/licenses/by/4.{4}}/.