Luku 1: Inflammasomien rooli glomerulonefriitissä

Lisätietoja: ottaa yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

Abstrakti:tulehduksellinenon immuuni moniproteiinikompleksi, joka aktivoi pro-kaspaasi 1:n vasteena tulehdusta indusoiville ärsykkeille ja se johtaa IL-1- ja IL-18 proinflammatoriseen sytokiinien tuotantoon. NLRP1- ja NLRP3-inflammasomit ovat parhaiten karakterisoituja ja ne ovat liittyneet useisiin autoimmuunisairauksiin. On hyvin tunnettua, että munuaiset ilmentävät tulehduksellisia geenejä, jotka voivat vaikuttaa joidenkin kehittymiseenglomerulonefriitti, kuten lupusnefriitti, ANCA-glomerulonefriitti, IgA-nefropatia ja anti-GBM-nefropatia. Näiden geenien polymorfismilla on myös kuvattu olevan rooli autoimmuuni- jamunuaisten sairaudet. Tässä katsauksessa kuvaamme eri tulehdussairauksien pääominaisuuksia, aktivointimekanismeja, säätelyä ja toimintoja. Lisäksi keskustelemme viimeisimmistä löydöksistä inflammasomin roolista useissa glomerulonefriiteissä kolmesta eri näkökulmasta: in vitro, eläin- ja ihmistutkimukset.

Avainsanat: tulehduksellinen; NLRP3; glomerulonefriitti; synnynnäinen immuniteetti

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja cistanche tubulosa -uutteen eduista

1. Inflammasome

Immuunijärjestelmä koostuu kahdesta haarasta, synnynnäisestä ja adaptiivisesta immuniteetista, jotka ovat vastuussa sekä välittömästä että pitkäaikaisesta immuniteetista patogeeneista ja ei-patogeeneista peräisin olevia antigeenejä vastaan. Synnynnäinen immuniteetti havaitsee infektiot, muutokset solujen homeostaasissa ja kudosvauriot, minkä jälkeen syntyytulehdus, kudosten korjaus ja homeostaattisen tasapainon palauttaminen. Näitä vaikutuksia edistää patogeeneihin liittyvien molekyylikuvioiden (PAMP) ja vaurioihin liittyvien molekyylikuvioiden (DAMP) tunnistaminen. PAMP:t ja DAMP:t sitoutuvat kuviontunnistusreseptoreihin, joihin kuuluvat Toll-like reseptorit (TLR:t), sytoplasmiset NOD:n kaltaiset reseptorit (NLR) ja ne puuttuvat melanooman 2-kaltaisista reseptoreista (AIM2). Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet useiden NLR-perheen jäsenten roolin inflammasomien, moniproteiinikompleksien muodostumisessa, jotka kykenevät tunnistamaan tulehdusta aiheuttavia ärsykkeitä. Nämä kompleksit aktivoivat prokaspaasin-1, joka on vastuussa useiden substraattien, pääasiassa proinflammatoristen sytokiinien IL-1 ja IL-18, pilkkomisesta. Näiden sytokiinien vapautuminen inflammasomin toimesta voidaan suorittaa myös ohjelmoidun solukuoleman tulehduksellisella muodolla, nimeltään pyroptosis [4]. Siksi inflammasomin aktivaatio kehittää synnynnäistä immuniteettiaktiivisuutta vasteena kudosinfektiolle. Ei-tarttuva ärsyke voi myös aktivoida tulehduksen. Vaikka monet NLR-perheen jäsenet voivat aktivoida tulehduksia, tässä katsauksessa keskitytään pääasiassa NLRP3-inflammasomiin ja NLRP1:een, NLRC4:ään ja proteiineihin, jotka puuttuvat melanoomassa 2 (AIM2) (kuva la), jotka ovat myös tärkeitä monilleimmuunisairauksia. Lisäksi tarkastellaan näiden kompleksien roolia erilaisissa glomerulonefriiteissä.

Kuva 1. Tulehdusrakenne ja aktivaatiomekanismi. (a) Kaavamainen esitys NLRP3-tulehduskokoonpanosta ja yksityiskohtainen vahvistus NLRP3-rungosta, adapterin apoptoosin täplämäisestä proteiinista (ASC) ja efektoriprokaspaasista-1.(b)NLRP1:n, NLRP3:n, NLRC4:n ja AIM2:n rakenne, joka osallistua tärkeimpien tulehdusten muodostumiseen. NLR-perheen jäsenet (NLRP1, NLRP3, NLRC4) sisältävät runsaasti leusiinia sisältäviä toistoja (LRR) ja keskeisen nukleotideja sitovan domeenin (NBD). N-terminaalinen PYD-domeeni on läsnä NLRP-alaperheen jäsenissä, kun taas NLRC4 esittää CARD-domeenin. NLRP1 sisältää myös C-terminaalin laajennuksen, joka sisältää funktio-to-find domain (FIIND) ja CARD-alueen. AIM2 koostuu N-terminaalisesta PYD-domeenista ja C-terminaalisesta HIN-domeenista (hematopoieettinen, interferonin indusoituva ja tumapaikannus) -domeeni. (c) NLRP3-aktivaatioreitit ja efektoritoiminnot. NLRP3-inflammatorinen kokoonpano voidaan laukaista useilla tavoilla: PAMP- ja DAMP-detektio PRR:ien kautta, sytokiinistimulaatio IL-1-reseptorin (IL-1R) kautta tai TNF-linkin kautta tuumorinekroositekijän (TNF) reseptoreihin TNFR1 ja TNFR2. Nämä elementit laukaisevat NF-kB:n transkription, mikä edistää NLRP3- ja IL1B-geenien transkriptiota; tämä on ensimmäinen signaali tai esikäsittely. Toinen signaali tai aktivaatio voidaan tuottaa ionivirtauksella, K-ulosvirtauksella, Ca2 plus -virtauksella, Nat-virtauksella ja Cl:n ulosvirtauksella, reaktiivisilla happilajilla (ROS) ja mitokondrioiden toimintahäiriöillä tai lysosomaalisilla vaurioilla. NLRP3-inflammatorinen kokoonpano saa aikaan IL-1- ja IL-18-sytokiinien proteolyyttisen kypsymisen, jotka myös osallistuvat autoimmuniteetin kehittymiseen ja pyroptoosiin gasdermin-D:n vaikutuksesta. Proteiinimyeloosin erilaistumisen primaarinen vaste 88, MyD88; apoptoosin signaalia säätelevä kinaasi, ASK; kinaasit interleukiini 1 -reseptoriin liittyvä kinaasi, IRAK; kaspaasi-8, CASP8; Fas-assosioitunut proteiini kuolemadomeenin kanssa, FADD; P2X purinoseptori 7, P2X7R; ohimenevä reseptoripotentiaalinen melastatiini, TRPM; ohimenevä reseptoripotentiaali vanilloidi, TRPV. Kuva 1 on luotu BioRender.com-sivustolla.

2. NLR-perheen tulehdukset

NLR-perheeseen kuuluu 23 ihmisen geeniä. Tämän perheen jäsenillä on yhteisiä rakenteellisia elementtejä: C-terminaalinen sarja leusiinipitoisia toistoja (LRR) ja keskusnukleotideja sitovia domeeneja (NBD), jotka ovat osa suuremmasta NACHT-domeenista. Lisäksi NLR-perheen jäsenet voidaan jakaa eri alaryhmiin niiden N-terminaalisen efektoridomeenin mukaan: kaspaasin aktivaatio- ja rekrytointidomeeni (CARD), apoptoosiproteiinin toiston bakulovirusestäjä (BIR) tai pyrindomeeni (PYD). NLRP- ja NLRC-alaperheet ovat tärkeimmät, joista edellinen on NLR:n parhaiten luonnehdittu alaperhe. NLRP-alaperheen jäsenillä on PYD-domeenit N-päässä, kun taas NLRC-proteiineilla on yksi tai useampi CARD-domeeni [8-10]. NLR-perheen jäsenet NLRP1, NLRP3 ja NLRC4 on parhaiten tutkittu tulehduksen muodostumisessa.

2.1.NLRP-alaperhe

NLRP-alaperhe koostuu 14 jäsenestä ihmisen genomissa sekä 3 paralogista hiirissä, jotka ovat NLRP1 (NALP1/CARD7) ensimmäinen, joka on kuvattu tulehdusten muodostumisessa. Sen rakenne koostuu N-terminaalisesta PYD:stä, jota seuraa NACHT-domeeni ja LRR:t. Tätä edesauttaa myös C-terminaalinen laajennus, joka sisältää funktio-to-find-domeenin (FIIND), joka automaattisesti prosessoi NLRP1:n kahdeksi polypeptidiketjuksi, ja CARD-domeenin, joka johtaa kaspaasi{10}}-aktivaatioon ja sen seurauksena - tulehduksellinen sytokiinien vapautuminen. On raportoitu, että NLRP1-mutaatioilla voi olla rooli tulehduksellisissa sairauksissa, kuten psoriaasissa [15], nivelreumassa (RA)[16] tai systeemisessä lupus erythematosuksessa (SLE).

NLRP3-tulehdus (Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1) on laajimmin tutkittu ja ainoa tunnettu jäsen, jonka useat patogeeniset ja steriilit tulehdussignaalit aktivoivat. Lisäksi NLRP3:lla on rooli IL-1-tuotannon säätelyssä makrofageissa [18,19]. NLRP3 koostuu NLRP3-rungosta, sovittimen apoptoosin täplämäisestä proteiinista (ASC) ja efektoriprokaspaasista-1. Se on vuorovaikutuksessa ASC:n kanssa PYD-PYD-homotyyppisten vuorovaikutusten kautta edistääkseen tulehduksen muodostumista rekrytoimalla ja aktivoimalla prokaspaasia-1 tuottamaan aktiivista kaspaasia-1(kuva lb). Tämä efektoriproteiini johtaa sytokiiniprekursorien pro-IL-1 ja pro-IL-18 muuntamiseen kypsiksi ja biologisesti aktiiviseksi IL-1 ja IL-18. NLRP3-inflammasomiin kiinnitetty päähuomio on johtunut erityisesti sen vaikutuksesta useiden ihmisen tulehdussairauksien, erityisesti kryopyriiniin liittyvien periodisten oireyhtymien (CAPS) patogeneesiin[21]. Keskittämällä sen kriittiseen rooliin tulehduksen säätelyssä, NLRP3-tulehdus voi olla erittäin tärkeä tulehdukseen kohdistetuissa hoidoissa.

2.2. IPAF-NAIP-alaperhe

Sen parhaiten tutkittu elementti, NLRC4(IPAF/CARD12), luonnehdittiin aiemmin ICE-proteaasia aktivoivaksi tekijäksi (IPAF) sen kyvyn perusteella aktivoida kaspaasia-1. Siitä huolimatta jälkitutkimukset asettivat sen domain-rakenteen selvästi NLR-perheeseen, ja koska sillä oli CARD-verkkotunnus, se nimettiin uudelleen NLRC4:ksi. CARD-verkkotunnus sallii sen sitoutua suoraan kaspaasin -1 CARDiin ilman ASC:n [24] osallistumista. NLRC4 pystyy kuitenkin sitoutumaan ASC:hen ja aktivoimaan tehokkaasti kaspaasin-1, samoin kuin kaspaasin-8 ja apoptoottisen kaspaasin.

NLRC5 on vähemmän tunnettu tulehdus, joka yhdistää sekä synnynnäiset että adaptiiviset immuunivasteet säätelemällä päähistoyhteensopivuuskompleksin (MHC) I luokan ilmentymistä. Se ilmentyy makrofageissa, dendriittisoluissa, T-soluissa, B-soluissa ja fibroblasteissa [27]. Lisäksi havaitulla vuorovaikutuksella NLRP3-inflammasomin kanssa näytti olevan synergistinen vaikutus IL-1:n pilkkoutumiseen, joten se voi positiivisesti moduloida NLRP3-tulehdusaktivaatiota [28]. Siksi NLRC5 voisi muodostaa toiminnallisen tulehduksen, mutta tarvitaan lisää tutkimuksia sen fysiologisen toiminnan tuntemiseksi tarkemmin.

Lisäksi NOD1 on NLR-perheen perustajajäsen, ja yhdessä NOD2:n kanssa ne olivat ensimmäiset NLR:t, jotka tunnistettiin PAMP-antureiksi [29]. NOD1(NLRC1)- ja NOD2(NLRC2)-reseptorit voivat aktivoida NF-kB:n ja johtaa tulehduksellisten sytokiinien tuotantoon. Siitä huolimatta niiden ei ole kuvattu muodostavan tulehduksellista kompleksia.

3. Ei-NLR-perheen tulehdukset

Viime aikoina on kuvattu laajalti muita tulehduksia, jotka eivät kuulu NLR-perheeseen, kuten proteiineja, jotka puuttuvat melanooma 2:sta (AIM2) ja pyriinin inflammasomeista. AIM2:ta kuvattiin sensoriksi, joka pystyy laukaisemaan tulehduksen aktivoitumisen, pyroptoosin ja IL-1:n ja IL-18:n vapautumisen vasteena solunsisäisesti kuljetetun kaksijuosteisen DNA:n (dsDNA) havaitsemiseen [31]. AIM2 on ALR-proteiiniperheen jäsen, joka koostuu N-terminaalisesta PYD-domeenista ja C-terminaalisesta HIN-domeenista (hematopoieettinen, interferonilla indusoituva ja tumapaikannus) -domeeni. Lisäksi se säätelee negatiivisesti tulehdusta ja tyypin I interferoni (IFN) vasteita sen tulehduksellisesta toiminnasta riippumatta [33]. Eri tutkimukset ovat selvittäneet yhteyden lisääntyneen AIM2-ekspression ja useiden ihmisten sairauksien, kuten ateroskleroosin, ihosairauden ja kroonisen munuaissairauden, välillä.

4. NLRP3-tulehdusaktivaation mekanismit

Inflammasomi voidaan ymmärtää kaksipuolisena elementtinä ja se säätelee taudinaiheuttajainfektiota, mutta kun laukaistua immuunivastetta ei säädetä tiukasti, se voi olla osallisena sairauksissa, kuten CAPS ja autoinflammatoriset häiriöt [21]. Inflammasomit voivat tunnistaa monenlaisia ​​endogeenisiä tai eksogeenisiä, steriilejä tai tarttuvia ärsykkeitä solussa (PAMP:t ja DAMP:t), jotka laukaisevat sen kokoamisen ja aktivoitumisen. Tämä prosessi voidaan selittää ottamalla huomioon ylävirran anturit, jotka tunnistavat aktivoivat signaalit, sovittimet ja alavirran efektorit ]35. Suoran vuorovaikutuksen mahdottomuus NLRP3:n ja tämän ärsykkeiden monimuotoisuuden välillä johti solutapahtumaan, joka tuotti konformaatiomuutoksen NLRP3:ssa, muuttaen sen aktiiviseksi muotoksi. Siitä huolimatta ei ole olemassa ainutlaatuista mekanismia NLRP3-tulehduksen aktivoimiseksi 36]. NLRP3-aktivaatio voidaan laukaista PAMP- ja DAMP-tunnistuksella PRR:ien, kuten TLR:ien ja NLR:ien, kautta, sytokiinistimulaatiolla IL-1-reseptorin (IL-1R) kautta tai TNF-yhteyden kautta tuumorinekroositekijään (TNF). )reseptorit TNFR1 ja TNFR2 [37]. Lisäksi on olemassa välittäjiä, jotka helpottavat näiden reseptorien signaalinsiirtoa: adapteriproteiini myeloididifferentiaatio primaarinen vaste 88 (MyD88), apoptoosin signaalia säätelevä kinaasi (ASK)1 ja ASK2, interleukiini 1 -reseptoriin liittyvä kinaasi (IRAK)1 ja IRAK4, kaspaasi-8(CASP8), Fas-assosioitunut proteiini kuolemadomeenilla (FADD), ubikitiinia sitova proteiini SHARPIN ja TRAF-vuorovaikuttava proteiini haarukkapäähän liittyvällä domeenilla (TIFA). Kaikki nämä elementit laukaisevat NF-kB:n transkription, mikä edistää NLRP3:n ja IL1B-geenien transkriptiota ja saa solun reagoimaan NLRP3-aktivaattoreihin.

NLRP3:n tulehduksellinen aktivaatio makrofageissa on kaksivaiheinen prosessi, joten se vaatii käynnistyssignaalin. Esikäsittelyprosessissa ei-aktivoiva ärsyke aiheuttaa tulehduksen pääkomponenttien transkription ilmentymisen, tämä on ensimmäinen osuma'. Toinen ärsyke tai "toinen osuma" pahentaa NLRP3-tulehduksen toiminnallista aktiivisuutta [39]. NLRP3-inflammasomin aktivoitumista voivat aiheuttaa erilaiset ärsykkeet, mukaan lukien ionivirta, K plus -virtaus, Ca2 plus -virtaus, Na plus -virtaus ja Cl-virtaus, reaktiiviset happilajit (ROS) ja mitokondrioiden toimintahäiriöt tai lysosomaaliset vauriot. K plus ulosvirtauskanavat P2X purinoseptori 7(P2X7R) osallistuvat tämän tyyppiseen tulehdukselliseen aktivaatioon. Muut plasmamembraanissa asuvat Ca2 plus -kanavat, nimittäin ohimenevä reseptoripotentiaalinen melastatiini 2 (TRPM2), TRPM7 ja ohimenevä reseptoripotentiaalinen vanilloidi 2 (TRPV2), voivat johtaa Ca2 plus -virtaukseen sytosoliin [21] (kuva lc). Mitokondriot säätelevät homeostaasia ja reagoivat muutoksiin solunsisäisessä K plus:ssa ja ROS:ssa, mikä johtaa mitokondrioiden toimintahäiriöihin ja apoptoosiin. Lisäksi NF-kB:n stimuloima mitokondrioiden apoptoottinen signalointi aiheuttaa IL-1 tuotantoa. Hapeutunutta mitokondrio-DNA:ta vapautuu mitokondrioiden toimintahäiriön ja apoptoosin seurauksena, ja se aktivoi suoraan NLRP3-tulehduksen [40-42].

NLR-ASC-kaspaasi-1 kanonisen tulehdusaktivaation lisäksi on olemassa myös ei-kanoninen tulehdus, jolle on ominaista sen aktivoituminen kaspaasi-1l:n kautta hiirissä, joissa on ihmisen ortologin kaspaasi-4/ 5. Kaspaasi-11 tunnistaa lipopolysakkaridin (LPS), joka on transfektoitu sytosoliin gramnegatiivisista bakteereista ja sitoutuu suoraan CARD-domeeniinsa. Se käynnistää IL-1:n proteolyyttisen kypsymisen sekä pyroptoottisen solukuoleman GSDMD-riippuvaisella tavalla [35,43]. LPS:n komponentin ei-kanoninen tulehduksellinen aktivaatio osoitettiin aiemmassa tutkimuksessa, jossa hiiret, joista puuttui kaspaasi-1l, olivat resistenttejä LPS:n aiheuttamalle kuolleisuudesta jopa TLR4:n läsnä ollessa [44]. Kanonisista ja ei-kanonisista tulehduksista havaittiin kuitenkin vaihtoehtoinen tulehduksen aktivoitumisreitti. Se ei vaadi K plus -effluksia, ASC-pilkkujen muodostumisen induktiota tai myöhempään pyroptoosiin johtamista, ja se levisi TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-CASP8-signaloinnin avulla NLRP3:n ylävirtaan.

NLRP3-inflammasomia voidaan säädellä transkription ja translaation jälkeisellä tasolla. Transkription jälkeisellä tasolla epigeneettiset tekijät, kuten DNA:n metylaatio ja histonin asetylaatio, voivat säädellä NLRP3-mRNA:n ilmentymistä vasteena Mycobacterium tuberculosis -infektiolle. Epigeneettisten mekanismien säätelyhäiriöt voivat myötävaikuttaa autoinflammatoristen oireyhtymien patologiseen kehittymiseen lisäämällä tulehduksellisten komponenttien ilmentymistä. MikroRNA:ita tutkitaan myös NLRP3-inflammasomien transkription jälkeisinä säätelijöinä (miR-223, miR-133a, miR-7, miR-30e..)[35,47] . NLRP3-tulehdusaktivaatiota voidaan säädellä myös translaation jälkeisillä modifikaatioilla, pääasiassa fosforylaatiolla ja ubikvitinaatiolla. Nämä muutokset liittyvät usein toisiinsa. Ne voivat aiheuttaa erilaisia ​​kohtaloita NLRP3-proteiinille, mukaan lukien vuorovaikutteisten proteiiniverkostojen modifikaatio, ihmiskauppa, muutokset subsellulaarisessa lokalisaatiossa, entsymaattisen aktiivisuuden aktivaatio/estäminen ja proteasomaalinen, lysosomaalinen tai autofaginen hajoaminen [48]. Itse asiassa äskettäinen tutkimus osoitti, että NLRP3-fosforylaatio LRR-alueella voi säädellä tulehduksen muodostumista.

5. Tulehdukselliset efektoritoiminnot

Kuten aiemmin todettiin, tulehduksilla on ratkaiseva rooli synnynnäisessä immuunijärjestelmässä, koska ne pystyvät kontrolloimaan proteolyyttisen entsyymin kaspaasi-1 aktivaatiota, mikä johtaa proinflammatoristen sytokiinien IL-1 ja IL{ proteolyyttiseen kypsymiseen. {2}} sekä pyroptoosisolukuolema [50]. Kypsä IL-1 sitoutuu IL-1R:ään edistäen reseptorin heterodimeroitumista ja myöhempää komponenttien, kuten MyD88:n, rekrytointia. IL-1 johtaa muiden sytokiinien, kuten IL-l:n, IL-6:n ja TNF:n sekä muiden immuunisolujen kasvua ja erilaistumista säätelevien tekijöiden vapautumiseen. IL-18 osallistuu moniin fysiologisiin reitteihin. Korkeampi IL-18-taso voi aiheuttaa metabolisia oireyhtymiä. Esimerkiksi rasvakudoksissa syntyvä krooninen tulehdus voi johtaa insuliiniresistenssiin ja tyypin 2 diabetekseen.

Toinen tärkeä inflammasomien suorittama prosessi on ohjelmoidun solukuoleman lyyttinen muoto, nimeltään pyroptosis. Sekä kanoninen tulehduksellinen signalointi, värväävä kaspaasi-1 että ei-kanoninen tulehduksellinen kaspaasi-4, kaspaasi-5(ihmisillä) ja kaspaasi-11 (hiirillä) voivat laukaista pyroptoosi. Sille on ominaista solujen turpoaminen, kalvon hajoaminen ja tulehdusyhdisteiden, kuten IL-1, IL-6 ja IL-18, vapautuminen solunulkoiseen tilaan. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että masterminds, ryhmä huokosia muodostavia efektoriproteiineja, voi toistaa tulehduksellista kaspaasin aiheuttamaa pyroptoosia, joka on gasdermin-Dsufficientin N-terminaalinen domeeni käynnistämään prosessin. Lisäksi kaspaasista{12}}riippuvainen apoptoosi on lisäreitti, joka johtuu tulehduksen aktivoinnista. AIM2- ja NLRP3-tulehdukset osoittivat apikaalisen kaspaasin-8 ja teloittajan kaspaasin-3 pilkkoutuneita muotoja vasteena sytosoliselle DNA:lle ja nigerisiinille. Prosessi tapahtui kaspaasista{17}} riippumatta, mutta riippui tulehduksellisesta sovittimesta ASC. Mielenkiintoista on, että tuoreessa tutkimuksessa kuvattiin Z-DNA:ta sitovan proteiinin 1 (ZBP1), luontaisen immuuni-anturin, joka pystyy aktivoimaan solukuoleman pyroptoosin, apoptoosin ja nekroptoosin (PANoptoosi) muodossa yhdessä NLRP3-tulehduksen kanssa.

Vaikka efektoritoimintoja on tutkittu laajasti, tulehduksellisilla komplekseilla on useita muita rooleja, joita on vähemmän karakterisoitu. IL-1 on johtajaton sytoplasminen proteiini, jonka eritysmekanismit ovat huonosti määriteltyjä. Endoplasminen verkkokalvo (ER)/Golgi-riippumaton mekanismi, nimeltään "epätavallinen proteiinin eritys, osoitettiin, ja se oli riippuvainen kaspaasin -1 aktivaatiosta". Tähän prosessiin liittyvät erityiset mekanismit ja molekyylikomponentit ovat kuitenkin epäselviä. Toinen inflammasomien nouseva rooli on eikosanoidien, kalvon lipideistä johdettujen bioaktiivisten molekyylien aktivointi, joilla on rooli homeostaattisissa ja patologisissa prosesseissa. Lisäksi on havaittu yhteys tulehduksen aktivoitumisen ja autofagian sekä fagosomien kypsymisen säätelyn välillä.

6. Inflammasomin rooli adaptiivisessa immuniteetissa ja autoimmuniteetissa

Proinflammatoristen sytokiinien tuotanto on kriittistä tehokkaalle synnynnäiselle vasteelle sekä mekanismille, jolla synnynnäinen immuunijärjestelmä vaikuttaa myöhempään adaptiivisen immuunivasteen kehittymiseen. Kuten hyvin tiedetään, inflammasomit ovat synnynnäisen immuunijärjestelmän komponentteja, jotka tuottavat proinflammatorisia sytokiinejä IL-1 ja IL-18, ja ne ohjaavat auttaja-T-solujen spesifisten linjojen (Th1, Th2-, Th17- ja säätelevät T-solut), jotka ovat adaptiivisen immuniteetin päätoimijoita [60]. Toisaalta poikkeava tulehduksellinen aktivaatio on vastuussa CAPS:n sekä muiden yleisten sairauksien, kuten aineenvaihduntahäiriöiden, kiteiden aiheuttamien sairauksien ja autoimmuunisairauksien, kehittymisestä. Tulehdus on myös ratkaiseva monissa munuaissairauksissa, mukaan lukien akuutti munuaisvaurio (AKI) ja krooninen munuaissairaus (CKD). Vaikka synnynnäinen immuunijärjestelmä on aina mukana, näissä olosuhteissa adaptiivinen immuniteetti on pääosassa.

Mitä tulee autoimmuunisairauksiin, niille on tunnusomaista itsereaktiiviset solut ja autovasta-aineiden ylituotanto, joita syntyy immunologisen toleranssin puutteen ja poikkeavien autoreaktiivisten immuunivasteiden vuoksi. Autoimmuunitautien patogeneesi on vielä selvittämättä, mutta on osoitettu, että siihen liittyy synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin poikkeavuuksia. NLRP3-inflammasomi on äskettäin yhdistetty synnynnäiseen immuunisignaalin tunnistamiseen ja autoreaktiivisten immuunivasteiden induktioon, mikä on luultavasti tarkistuspiste synnynnäisessä immuniteetissa, joka aiheuttaa vääristyneen adaptiivisen immuniteetin [62,63]. Siksi kuinka NLRP3-tulehdustoiminto voi vaikuttaa autoimmuunisairauksien kehittymiseen? Tulehduksen vapauttamat sytokiinit, erityisesti IL-1, tuottavat tulehduksellisen vaikutuksen, joka edistää useimpien autoimmuunisairauksien, mukaan lukien nivelreuma ja tulehduksellinen suolistosairaus, kehittymistä. Lisäksi NLRP3-inflammasomi on vastuussa myös autoimmuunisairauksista, jotka johtuvat adaptiivisesta immuunihäiriöstä. IL-1 välittää T-solujen lisääntymistä, joten se voi edistää autoreaktiivisia T-soluja aiheuttamaan b-solukuolemaa [63,66]. NLRP3-inflammasomi edistää Th1:n erilaistumista RA:ssa, jota IL-1 indusoi kaspaasi-1-riippuvaisella tavalla, ja se voi myös indusoida Th2-, Th17- ja dendriittisolujen erilaistumista ja polarisaatiota muissa autoimmuunisairauksissa [63, 67]. Th17-solut voivat tuottaa proinflammatorisia sytokiinejä, nimittäin IL-17A, IL-17F, IL-21 ja IL-22, kun taas Th1-solut erittävät IL{{:n indusoimaa IFN-:a. 26}}, ja kaikki nämä tekijät vaikuttavat autoimmuniteetin kehittymiseen. Lisäksi pyroptoosi voi edistää autoimmuunisairauksia, mikä johtaa solujätteen vapautumiseen ja sen reaktioon immuunisolujen kanssa, mikä laukaisee tulehduksen.

Itse asiassa useita polymorfismeja tulehduksellisissa geeneissä on liitetty autoimmuunisairauksien herkkyyteen ja kehittymiseen. Esimerkiksi harvinaiset toiminnan lisäyksen variantit voivat liittyä perinnöllisiin tulehdussairauksiin, joille on ominaista hallitsematon IL-1 ja/tai IL-18, joita kutsutaan inflammasomopatioilla. Mutaatiot NLRP3:ssa ovat prototyyppinen inflammasomopatia, mutta niitä on myös kuvattu autoinflammatorisina sairauksina, jotka liittyvät mutaatioihin, jotka aktivoivat NLRP1-, NLRC4- ja pyriinin tulehdus [69,70]. Lisäksi yhden nukleotidin polymorfismeilla (SNP:t) on ratkaiseva rooli autoimmuunisairauksissa, ja ne voivat vaikuttaa tulehdussolujen, joidenkin niiden komponenttien tai lopputuotteiden (IL-1 , IL-18) käynnistymiseen.