Luku 1: Munuaisten suojaus SGLT2-estäjillä: Vaikutukset akuutissa ja kroonisessa munuaissairaudessa

Lisätietoja: ottaa yhteyttätina.xiang@wecistanche.com

Abstrakti

Tarkistuksen tarkoitus: Tämä katsaus tarjoaa kriittisen narratiivisen arvion uusista todisteista siitä, että natrium-glukoosin yhteistransporterin-2(SGLT2)-estäjillä on munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia ihmisillä, joilla on tyypin 2 diabetes.

Viimeaikaiset havainnot SGLT2-inhibiittoriluokan glukoosia alentavilla aineilla on äskettäin havaittu myönteisiä vaikutuksia vähentämään munuaiskomplikaatioiden puhkeamista ja etenemistä ihmisillä, joilla on diabetes tai ei. Satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa ja "todellisen maailman" havainnointitutkimuksissa, joissa on mukana enimmäkseen tyypin 2 diabetespotilaita, on havaittu, että SGLT2-estäjän käyttö voi hidastaa glomerulusfiltraationopeuden (GFR) laskua, vähentää mikroalbuminuriaa ja hidastaa tai kääntää proteinurian eteneminen.

Yhteenveto: SGLT2-estäjien munuaisia ​​suojaavat vaikutukset ovat luokkavaikutuksia, jotka havaitaan kaikilla hyväksytyillä aineilla ihmisillä, joilla on normaali tai heikentynyt GFR. Näitä vaikutuksia havaitaan myös ei-diabeettisilla, laihoilla ja normotensiivisillä henkilöillä, mikä viittaa siihen, että mekanismit ulottuvat pidemmälle kuin glukoosia alentavat, painoa alentavat ja verenpainetta alentavat vaikutukset, jotka liittyvät heidän glukosurian toimintaansa diabetespotilailla. Keskeinen mekanismi on tubuloglomerulaarinen takaisinkytkentä, jossa SGLT2-estäjät saavat enemmän natriumia kulkemaan nefronia pitkin: makulasolut havaitsevat natriumin, jotka toimivat adenosiinin kautta supistaen afferentteja glomerulusarterioleja ja suojaavat näin glomeruluksia alentamalla glomeruluspainetta. Muut SGLT2-estäjien vaikutukset parantavat tubulusten hapetusta ja aineenvaihduntaa ja vähentävätmunuaisten tulehdusja fibroosi. SGLT2-estäjät eivät ole lisänneet virtsatieinfektioiden riskiä tai riskiäakuutti munuaisvaurio. SGLT2-estäjän käyttöönottoa potilailla, joilla on erittäin alhainen GFR, ei kuitenkaan suositella GFR:n alun laskun vuoksi, ja hoito on järkevää keskeyttää, jos ilmenee akuutti munuaistapahtuma, hypovolemia tai hypotensio.

Avainsanat: Natrium-glukoosin yhteiskuljettaja-2(SGLT2)-inhibiittorit. Diabeettinen munuaissairaus. Krooninen munuaissairaus. Albuminuria. Akuutti munuaissairaus

Napsauta tätä saadaksesi tietää, mihin cistanchea käytetään

Johdanto

Natriumglukoosin rinnakkaiskuljettaja-2(SGLT2)-inhibiittorit ovat glukoosia alentavia aineita, jotka poistavat ylimääräisen glukoosin glukoosivaikutuksen kautta vähentämällä glukoosin takaisinabsorptiota munuaissuodoksesta[1,2e]. Ensimmäisen SGLT2-estäjän käyttöönoton jälkeen vuonna 2012 luokka on kasvanut sisältämään kanagliflotsiini, dapagliflotsiini, empagliflotsiini ja ertugliflotsiini Euroopassa ja Amerikassa, ja muita luokan jäseniä on vakiinnuttanut muilla alueilla (taulukko 1). Vaikka SGLT2-estäjät on suunniteltu vähentämään hyperglykemiaa ja auttamaan painonhallintaa tyypin 2 diabeteksessa, SGLT2-estäjille on nyt tunnustettu uusia terapeuttisia mahdollisuuksia käsitellä tyypin 2 diabeteksen sydän- ja munuaiskomplikaatioita ja muita sairauksia.

Alkuperäiset huolenaiheet SGLT2-estäjistä keskittyivät mahdollisiin haitallisiin vaikutuksiin munuaisjärjestelmään, erityisesti lisääntyneisiin sukuelinten ja virtsateiden infektioihin, vaarantamaan virtsarakon terveyttä ja pahenemaan akuuttia munuaisvauriota [3]. Todettiin myös huolestuneena, että SGLT2-estäjän anto aiheutti tilapäisen laskun glomerulussuodatusnopeudessa ja aiheutti jatkuvaa plasmatilavuuden ja verenpaineen laskua. Kuitenkin havainnot aikanakardiovaskulaarinenlopputulostutkimukset ja tosielämän tutkimukset ovat tunnistaneet SGLT2-estäjien mahdollisesti edulliset vaikutukset useiden sydän- ja verisuonisairauksien puhkeamisen ja etenemisen vähentämiseen ja säilyttämiseen.munuaisten toiminta.

Tämä kerronnallinen katsaus, joka perustuu laajaan kirjallisuuskatsaukseen (laatikko 1), tarjoaa kriittisen arvion uusista todisteista SGLT2-estäjien munuaisia ​​suojaavista ominaisuuksista. Laatikko 1 Kirjallisuuden hakustrategia ja valintakriteerit. MEDLINE, PubMed ja Google Scholar etsivät tammikuun 2010 ja maaliskuun 2021 välisenä aikana julkaistuja artikkeleita käyttämällä termejä "natriumglukoosin kuljettajan estäjä, SGLT2-estäjä ja yksittäisten SGLT2-estäjien yleisnimiä yhdessä termin "munuaissairaus" kanssa. akuutti munuaisvaurio, "krooninen munuaissairaus", "munuaisten toiminta", "diabetes ja "tyypin 2 diabetes. Tutkimukset valittiin, jos ne tehtiin ihmispopulaatioissa ja/tai kuvattiin kliinisesti merkittäviä mekanismeja, julkaistiin englanniksi ja ne antoivat vakuuttavia tietoja. Tapausraportit, pääkirjoitukset, ohjeet ja prekliiniset tutkimukset sisällytettiin, kun ne tarjosivat tietoa tai tulkintoja, joita ei ollut saatavilla muista lähteistä.

SGLT2:n esto

SGLT2-estäjien kehitys voidaan jäljittää 1800-luvun havainnoista, joiden mukaan glukosidi phloritsiini aiheutti glukosuriaa [4]. Prekliiniset tutkimukset 1980-luvulla osoittivat, että floritsiinihoito pystyi hallitsemaan hyperglykemiaa rotilla, joilta oli poistettu osittain haima, mutta kliininen käyttö odotti synteettisiä analogeja, jotka välttyivät suoliston glukosidaasin hajoamiselta ja tarjosivat parempaa tehoa ja selektiivisyyttä estää SGLT2:ta SGLT1:n sijaan [5,6].

SGLT2:ta löytyy lähes yksinomaan epiteelisolujen luminaalisista kalvoista, jotka vuoraavat proksimaalisten tubulusten ensimmäistä ja toista segmenttiä, missä se välittää useimpien (tyypillisesti enintään 90 prosentin) suodatetun glukoosin reabsorptiota (kuva 1). SGLT1 proksimaalisten tubulusten kolmatta (suoraa) segmenttiä vuoraavien solujen luminaalisissa kalvoissa välittää tubulukseen jääneen glukoosin alhaisten pitoisuuksien uudelleenabsorptiota. SGLT1 on runsain enterosyyttien apikaalisissa kalvoissa, missä se välittää glukoosin ottoa suoliston luumenista. Glukoosin suolistosta tapahtuvan absorption häiriöiden välttämiseksi korkeaa selektiivisyyttä SGLT2:n estämisessä on yleensä suositeltu (taulukko 1). Kanagliflotsiini kuitenkin suppressio jonkin verran SGLT1:tä, ja sotagliflotsiini on SGLT1/2:n estäjä: molemmat aineet voivat hidastaa glukoosin imeytymistä suolistosta ennen kuin ne imeytyvät tai hajoavat, mikä auttaa aterian sokeritasapainon hallinnassa. Näiden aineiden määrät, jotka imeytyvät ja altistuvat munuaisille, vaikka ne estävät SGLT2:ta, eivät ole riittäviä, jotta niillä olisi mitään oleellista estävää vaikutusta SGLT1:een proksimaalisissa tubuluksissa.

Kuva 1 SGLT-inhibiittoreiden tärkeimmät vaikutuspaikat. SGLT2 (liukenevan aineen kantajageenin slcSa2 koodaama) ilmentyy lähes kokonaan epiteelisolujen luminaalisessa kalvossa, joka vuoraa proksimaalisten tubulusten ensimmäistä ja toista segmenttiä. Se on suurikapasiteettinen apukuljetin, joka toimii natrium-glukoosi-stoikiometrialla 1:1 välittäen suurimman osan suodatetusta glukoosista uudelleenabsorptiota. SGLT1 (slcSal:n koodaama) ilmentyy solujen luminaalisessa kalvossa, joka vuoraa proksimaalisten tubulusten kolmatta (suoraa) segmenttiä. Se toimii natrium-glukoosi-stoikiometrialla 2:1, ja sillä on pienempi kapasiteetti, mutta korkeampi affiniteetti kuin SGLT2:lla, jotta tubulukseen jäänyt pieni glukoosipitoisuus saadaan talteen. SGLT1 ekspressoituu laajalti ja esiintyy runsaimmillaan ohutsuolen enterosyyttien apikaalisissa kalvoissa, missä se välittää glukoosin ottoa suolen luumenista. Molemmat kuljettajat ovat toissijaisia ​​aktiivisia symportoreita, jotka riippuvat Na plus -K十-ATPaasi -pumppujen luomasta natriumgradientista basolateraalisissa kalvoissa, jotka alentavat solunsisäistä natriumpitoisuutta. Glukoosi, jonka natrium-glukoosi-välittäjä kuljettaa proksimaalisiin tubulussoluihin ja enterosyytteihin, eliminoituu basolateraalisten kalvojen läpi ja interstitiumiin helpottavien glukoosinkuljettajien (esim. GLUT1 ja GLUT2) kautta.

Diabeteksen hyperglykemia tarkoittaa, että normaalia suuremmat määrät glukoosia suodattuu glomeruluksista proksimaalisiin tubuluksiin ja lisääntyneet määrät imeytyvät takaisin, mikä liittyy SGLT2:n ja SGLT1:n ilmentymisen kompensoivaan lisääntymiseen [9]. Siitä huolimatta munuaisten glukoosin kynnys ylitetään usein, ja glukosuriaa lisäävät SGLT2-estäjät, jotka toimivat palautuvalla kompetitiivisella estämisellä ilman, että ne kuljetetaan itse [2e]. Ne sitoutuvat luminaalisen pinnan apukuljettajiin suuremmalla affiniteetilla kuin glukoosi ja useiden minuuttien viipymäajalla. Siten triviaali (terapeuttinen) SGLT-estäjän pitoisuus suodoksessa voi estää suuren (jopa noin 100 g/päivä) suodatetun glukoosimäärän uudelleenabsorption. Vaikka SGLT2-inhibiittorit alentavat munuaisten glukoosin kynnystä, niiden glukosuurivaikutus on itsestään rajoittuva, joten niille ei aiheudu kliinisesti merkittävän hypoglykemian riskiä. Tämä johtuu siitä, että kun inhibiittori lisää glukosuriaa, tämä alentaa veren glukoosia niin, että vähemmän glukoosia suodatetaan, ja riittävä määrä aktiivisia (inhiboimattomia) kuljettajia voi sitten imeä takaisin (melkein kaikki tämä pienempi määrä glukoosia, mikä estää veren glukoosia laskemasta alle euglykemian.

Verensokerin alentaminen ja painon alentaminen SGLT2-estäjien aktiivisuus on riippumaton insuliinista, eli sitä ei heikennä insuliiniresistenssi tai absoluuttinen insuliinin puute, mikä mahdollistaa glukoosin alentamisen tyypin 2 ja tyypin 1 diabeteksessa. Riippuvuus hyperglykemian laajuudesta tarkoittaa, että glukoosia alentava tehokkuus on suurempi henkilöillä, joilla on korkeampi verensokeripitoisuus, ja se on erityisen hyödyllinen aterian glukoosimatkan vähentämisessä. Meta-analyysit HbAlc-arvon alenemisesta SGLT2-estäjillä tyypin 2 diabeteksessa ovat jatkuvasti havainneet noin 0,5-1 prosentin (6-11 mmol/mol) vähenemisen noin 8 prosentin (64 mmol/) lähtötasosta. mol)[10-12]. Koska SGLT2-estäjillä on erilainen vaikutusmekanismi kuin muilla glukoosia alentavilla aineilla, niitä voidaan käyttää yhdessä muiden aineiden, mukaan lukien insuliinin, kanssa, ja ne voivat usein vähentää tyypin 2 ja tyypin 1 diabeteksessa tarvittavan insuliinin määrää [13,14]. SGLT2-estäjät eivät kuitenkaan voi korvata riittävän insuliinin tarvetta aineenvaihdunnan perustarpeiden ylläpitämiseksi. Insuliinin liiallinen vähentäminen (tai aloituksen viivästyminen) on yleensä syy epätyypilliseen (euglykeemiseen) diabeettiseen ketoasidoosiin (DKA), jossa DKA esiintyy ilman hyperglykemiaa ja joskus paljastaa, että tyypin 2 diabeteksen diagnoosi on tyypin 1 [15].

In clinical trials with type 2 diabetes patients, the weight-reducing effect of SGLT2 inhibitors has typically been around 3 kg, leveling out by 6-12 months, although 'real-world observational studies have often noted reduc-tions>6 kg, joka jatkuu yli vuoden. Painon lasku johtuu yleensä glukosurian aiheuttamasta kalorien menetyksestä. Taulukko 2 Suuret satunnaistetut kontrolloidut kardiovaskulaariset tulostutkimukset (CVOT), joissa munuaistapahtumia mitattiin tyypin 2 diabeetikoilla hoidettaessa SGLT2-estäjää. BMI-painoindeksi, sydän- ja verisuonitauti, eGFR arvioitu glomerulusten suodatusnopeus, GLD-glukoosia alentava lääke, MACE:n suuri haittavaikutus sydän- ja verisuonitapahtumiin (kardiovaskulaarinen kuolema, ei-kuolemaan johtava sydäninfarkti tai aivohalvaus), MI-sydäninfarkti, UACR-virtsan albumiini-kreatiniinisuhde. MACE:n, CV-kuoleman, sydäninfarktin, aivohalvauksen, sydämen vajaatoiminnan, kaikkien kuolemantapausten ja munuaisyhdistelmän arvot ovat riskisuhteita 95 prosentin luottamusvälillä.*Muuaisten komposiitit vaihtelivat kokeiden välillä: EMPA-REG vähentää rasvamassaa, vaikka pienentynyt plasmatilavuus voi myös vaikuttaa [16, 17].

Table2 Large randomized controlled cardiovascular outcome trials(CVOTs)in which renal events were measured during treatment of type 2 diabetes patients with an SGLT2 inhibitor.BM7 body mass index, CVD cardiovascular disease,eGFR estimated glomerular filtration rate, GLD glucose-lowering drug, MACE major adverse cardiovascular event(cardiovascular death, non-fatal myocardial infarction or stroke), MI/ myocardial infarction, UACR urine albumin-creatinine ratio. Values for MACE, CV death, MI, stroke, heart failure, all deaths, and renal composite are hazard ratios with 95% confidence intervals.*Renal composites varied between trials: EMPA-REG OUTCOMES.doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR,end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death: SCORED, sustained (>30 days)decrease of≥50%in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained (>30 päivää) eGFR of<15 ml/min/1.73="" m².**decline="" in="" the="" long-term="" rate="" of="">

Sydän- ja verisuonivaikutukset

Beyond glucose-lowering and weight lowering, SGLT2 inhibitors have consistently reduced blood pressure (systolic by 3-5 mmHg and diastolic by 2-3 mmHg)during clinical trials without causing hypotension [18]. SGLT2 inhibitors have also OUTCOMES, doubling of serum creatinine, eGFR≤45 ml/min/1.73 m², start renal replacement, renal death; CANVAS PROGRAM,>40% decrease in eGFR, start renal replacement, renal death: DECLARE,>40% decrease in eGFR, end-stage kidney disease, renal or CV death; VERTIS, doubling of serum creatinine, start renal replacement, renal death; CREDENCE, double serum creatinine,end-stage kidney disease, renal death or CV death; SCORED, sustained(>30 days)decrease of≥50% in eGFR, dialysis, and renal transplantation or sustained(>30 päivää) eGFR of<15 ml/min/1.73="" m².**declinein="" long-term="" rate="" of="" egfr="" consistently="" reduced="" the="" risk="" of="" new="" heart="" failure="" and="" worsening="" of="" existing="" heart="" failure="" during="" clinical="" trials="" (table2).="" the="" benefit="" is="" evident="" within="" a="" few="" weeks="" of="" starting="" an="" sglt2="" inhibitor,="" occurs="" in="" people="" with="" and="" without="" diabetes,="" and="" is="" independent="" of="" the="" extent="" of="" effects="" on="" glucose,="" weight,="" or="" blood="" pressure[19-21].="" the="" improved="" prognosis="" for="" heart="" failure="" is="" also="" independent="" of="" age="" and="" is="" not="" significantly="" affected="" by="" the="" presence="" of="" ckd,="" albuminuria,="" or="" concomitant="" use="" of="" antihypertensive="" therapies.="" studies="" in="" which="" ejection="" fraction="" was="" quantified="" have="" mostly="" involved="" patients="" with="" reduced="" ejection="" fraction(hfref),="" but="" there="" is="" emerging="" evidence="" that="" sglt2="" inhibitors="" can="" also="" benefit="" those="" with="" preserved="" and="" mid-range="" ejection="" fraction.[22-25].measures="" of="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease(cardiovascular="" deaths,="" non-fatal="" myocardial="" infarction,="" and="" stroke)="" have="" also="" been="" reduced="" in="" some="" studies="" with="" sglt2="" inhibitors:="" these="" are="" reviewed="" in="" detail="" elsewhere="" in="" the="" context="" of="" the="" reciprocating="" interrelationships="" of="" heart="" and="" kidney="">

Diabeettinen munuaissairaus

Kaikki diabeteksen tyypit liittyvät lisääntyneeseen munuaisten vajaatoiminnan riskiin (kutsutaan diabeettiseksi nefropatiaksi tai diabeettiseksi munuaissairaudeksi (DKD)). Tämän tunnistaa tyypillisesti etenevä krooninen munuaistauti (CKD), jonka arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR)<60 ml/min/1.73m²that="" can="" be="" attributed="" to="" diabetes="" [28].="" the="" condition="" may="" be="" accompanied="" by="" micro-(uacr="" 30-300="" mg/g)or="" macro-(="">300 mg/g) albuminuria, often with an underlying glomerulopathy of thickened capillary basement membranes, diffuse mesangial sclerosis, and nodular sclerosis. The normal age-related rate of decline in eGFR（~1 ml/min/l.73m²per year wheneGFR>60 ml/min/1,73 m²) on tyypillisesti kaksinkertainen tyypin 2 diabeteksessa, jolla on krooninen munuaistauti, ja se voi ylittää 3 ml/min/1,73 m² vuodessa henkilöillä, joilla on makroalbuminuria [29]. Havaintotutkimukset viittaavat siihen, että 20-40 prosentilla tyypin 2 diabetesta sairastavista ihmisistä ilmenee eGFR<60 ml/min/1.73m²,="" mostly="" amongst="" older="" patients="" and="" those="" with="" poor="" glycaemic="" control.="" type="" 2="" diabetes="" is="" also="" a="" major="" cause="" of="" end-stage="" kidney="" disease(eskd)="" requiring="" renal="" replacement="" therapy="">

Perinteiset hoidot (enimmäkseen tiukka verenpaineen hallinta ACE-estäjillä tai ARB-lääkkeillä ja intensiivinen verensokerin hallinta) vähentävät DKD:n etenemistä, mutta ne eivät ole pystyneet pysäyttämään taudin etenemistä. Nouseva runsaasti todisteita viittaa nyt siihen, että SGLT2-estäjät voivat suojata DKD:n puhkeamista vastaan ​​ja hidastaa taudin etenemistä reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän (RAAS) salpauksesta riippumatta ja sen lisäksi.

Munuaissairaus ja SGLT2-estäjien käyttö

Koska GFR:n aleneminen vähentää proksimaalisiin tubuluksiin kulkeutuvan glukoosin määrää, SGLT2-estäjien glukosuriteho (ja siten antihyperglykeeminen teho) heikkenee suunnilleen GFR:n laskun mukaisesti. Tämän seurauksena SGLT2-estäjien tuotemerkinnät määrittelevät GFR-arvot jonka alle ei suositella hoidon aloittamista tai jatkamista [35-38]. Koska SGLT2:n estäjät eivät vaaranna munuaisten turvallisuutta ja tarjoavat sydän- ja munuaistoimintaa koskevia etuja, ymmärretään yhä enemmän, joten käyttöaiheita ja sallittuja eGFR-alueita on laajennettu (taulukko 3) ja ne vaihtelevat maittain.

Munuaisten päätepisteet

Tieto siitä, että SGLT2-estäjät voivat muuttaa diabeettisen munuaissairauden kulkua, hämärtyi alun perin lyhytaikaisilla havainnoilla, jotka keskittyivät eGFR:n alkuperäiseen laskuun. Tämä lasku on tyypillisesti noin 5 ml/min/1,73 m², saavuttaen alimmansa 1-2 viikossa ja palaamassa hitaasti kohti käsittelyä edeltäviä arvoja seuraavien 3-9 kuukauden aikana (kuva 2). Kuitenkin todisteet pitkäaikaisista tyypin 2 diabeteksen tutkimuksista, erityisesti alla kuvatuista markkinoille tulon jälkeisistä kardiovaskulaarisista tulostutkimuksista (CVOT), osoittivat, että eGFR laski myöhemmin hitaammin käytettäessä SGLT2-estäjää kuin lumelääkettä saaneilla. ja albuminuria oli lievempi.

Ennalta määritellyt toissijaiset päätetapahtumat CVOT-tutkimuksissa arvioivat erilaisia ​​yksilöllisiä ja yhdistettyjä munuaisten toiminnan mittareita, jotka sisälsivät albuminurian etenemisen (osoitti UACR), seerumin kreatiniinin kaksinkertaistumisen, eGFR:n laskun (johon tahansa<45><60 ml/min/1.73m²）,="" end-stage="" kidney="" disease,="" kidney-related="" death="" or="" renal="" replacement="" therapy="" (dialysis="" or="" transplantation).="" because="" the="" composites="" and="" the="" patient="" populations="" differed="" between="" the="" trials,="" direct="" comparisons="" are="" necessarily="" cautious.="" however,="" each="" of="" the="" composites="" that="" included="" a="" measure="" of="" the="" rate="" of="" decline="" in="" egfr="" noted="" a="" significant="" benefit="" of="" treatment="" with="" an="" sglt2="" inhibitor:="" for="" example,="" a="" decrease="" in="" adverse="" events="" by≥30%(table="" 2).="" also,="" the="" individual="" renal="" parameters="" assessed="" in="" the="" cvots="" showed="" either="" significant="" reductions="" or="" non-significant="" numerical="" reductions="" in="" the="" occurrence="" of="" adverse="" renal="" events,="" bearing="" in="" mind="" that="" the="" studies="" were="" not="" powered="" for="" renal="">

Large Randomised Trials in Type 2 Diabetes In the EMPA-REG OUTCOME trial, the renal composite （doubling of serum creatinine,eGFR≤45 ml/min/1.73 m², initiation of renal replacement therapy or death from kidney disease) was reduced by 46% in the groups receiving empagliflozin [39,40]. After the initial dip in eGFR, there was a slight annual decline in eGFR with the use of empagliflozin （0.19±0.11 ml/min/1.73 m²/year; mean±standard error）compared with a more rapid decline in the placebo group （1.67±0.13 mL/min/1.73 m²/year）. Progression to macroalbuminuria (UACR>300 mg/g) väheni 38 prosentilla empagliflotsiinia käytettäessä, ja myös potilaiden määrä, joilla seerumin kreatiniiniarvo kaksinkertaistui, eGFR laski arvoon 45 ml/min/1,73 m², väheni merkittävästi. ja munuaiskorvaushoidon aloittaminen.

DECLARE-TIMI 58 -tutkimuksessa havaittiin, että dapagliflotsiinin käyttö liittyi 47 prosentin laskuun munuaisten yhdistelmässä, joka muodostui jatkuvasta eGFR:n laskusta vähintään 40 prosentilla.<60 ml/min/1.73="" m²,="" new="" eskd="" or="" death="" from="" a="" renal="" cause.="" the="" decline="" in=""><60 ml/min/1.73="" m²）="" was="" 46%="" less="" with="" dapagliflozin,="" and="" there="" were="" also="" significant="" reductions="" in="" eskd="" and="" renal="" death.="" additionally,="" dapagliflozin="" decreased="" new-onset="" albuminuria="" by="" 21%="" and="" new-onset="" macroalbuminuria="" by="">

CANVAS- ja CANVAS-R-tutkimusten (CANVAS-ohjelma) yhdistetyssä analyysissä havaittiin, että kanagliflotsiinin käyttö vähensi 40 prosentilla munuaisten jatkuvaa (22 peräkkäistä toimenpidettä) vähennystä (enintään 40 prosentilla) eGFR-tarpeen munuaiskorvaushoito tai kuolema munuaissyistä [43]. Albuminurian eteneminen (muutos normaalista mikro- tai mikroalbuminuriaan makroalbuminuriaksi tai suurempi tai yhtä suuri kuin 30 prosentin lisäys mikroalbuminuriassa) väheni kanagliflotsiinilla 27 prosenttia, ja monilla kanagliflotsiinia saaneilla potilailla mikro- tai makroalbuminuria.

VERTIS CV -tutkimuksessa munuaiskomposiitti, joka ei sisältänyt eGFR-mittausta (seerumin kreatiniinin kaksinkertaistuminen, munuaiskorvaushoidon aloittaminen tai munuaisperäinen kuolema), väheni numeerisesti 19 prosenttia (ei tilastollisesti merkitsevästi) ertugliflotsiinin käyttö [44]. Erillinen analyysi munuaiskomposiitista, joka sisälsi jatkuvan Yli 40 prosentin vähennyksen eGFR:ssä, munuaisdialyysissä/siirrossa tai munuaiskuolemassa, havaitsi kuitenkin 34 prosentin pienenemisen ertugliflotsiinilla ja eGFR:n laskun viidessä vuodessa. oli merkittävästi vähemmän (2,6 ml/min/1,73 m²) kuin lumelääkkeellä. Ertugliflotsiini vähensi myös viiteen vuoteen etenemistä normaalista mikroalbuminuriaan 21 prosentilla ja lisäsi regressiota makro- tai mikroalbuminuriasta normoalbuminuriaan 23 prosentilla.

Useat yllä olevien CVOT-tutkimusten ja muiden tutkimusten munuaistietojen meta-analyysit ovat vahvistaneet, että SGLT2-estäjät vähensivät pahenevan eGFR:n, ESKD:n tai munuaiskuoleman yhdistelmää noin 33 prosentilla [46-48].

Kokeet ihmisillä, joilla on munuaisten vajaatoiminta Yllä kuvatuissa neljässä CVOT:ssa SGLT2-estäjän hyödylliset vaikutukset eri munuaisparametreihin olivat ilmeisiä (suuremmassa tai pienemmässä määrin) sukupuolesta, etnisestä taustasta, iästä, painosta, kestosta tai vakavuudesta riippumatta. diabetes; sydän- ja verisuonitautien esiintyminen tai puuttuminen; ja lähtötason eGFR tai lähtötilan albuminuria. Näissä tutkimuksissa harvoilla potilailla oli kuitenkin edennyt krooninen munuaistauti (egeGFR<45 ml/min/1.73="" m²）or="" advanced="" macroalbuminuria.="" this="" was="" addressed="" in="" the="" credence="" study="" in="" which="" type="" 2="" diabetes="" patients="" were="" recruited="" with="" an="" egfr="" range="" of="" 30-90="" ml/min/1.73="" m²,="" macroalbuminuria（uacr="">300 to<5,000 mg/g),="" and="" raas="" blockade="">

CREDENCE:ssä 60 prosentilla potilaista eGFR oli<60 ml/min/1.73="" m²,and="" 30%="" had="" anegfr=""><45ml in/1.73="" m²（mean="" baseline="" egfr="" of="" 56="" ml/min/1.73="" m2）,while="" 88%="" had="" a="" uacr="">{0}} mg/g (mediaani UACR 927 mg/g). Munuaisten yhdistelmä (seerumin kreatiniinin kaksinkertaistuminen, ESKD, munuaiskuolema tai CV-kuolema) oli 30 prosenttia pienempi kanagliflotsiinin käyttöä, ja kanagliflotsiinia saaneiden eGFR:n lasku väheni merkittävästi plaseboon verrattuna (-1,85±0,13 vs. -4,59±0,14 ml/min/1,73 m² /vuosi). Jos nämä erilaiset eGFR:n laskun nopeudet jatkuisivat tällaisessa populaatiossa (63-vuotiaat, eGFR 56 ml/min/1,73 m²), kanagliflotsiinipotilaiden ESKD:n eteneminen kestää yli 10 vuotta kauemmin. [49] CREDENCE-tutkimuksessa ESKD-tapauksia oli 32 prosenttia vähemmän (eGFR of<15 ml/min/1.73="" and/or="" renal="" replacement）="" and="" 34%="" fewer="" renal="" deaths="" with="" the="" use="" of="" canagliflozin.="" also,="" canagliflozin="" lowered="" uacr="" by="" 31%="" at="" 6="" months="" and="" increased="" by="" 30%="" the="" number="" of="" patients="" with="" a="" reduction="" in="" uacr[50].="" of="" particular="" note,="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" to="" slow="" the="" decline="" in="" egfr="" and="" reduce="" the="" progression="" of="" albuminuria="" was="" similar="" for="" patients="" with="" a="" baseline="" egfr="">tai<45 ml/min/1.73="" m²and="" a="" uacr="">tai<1,000 mg/g,="" and="" the="" sglt2="" inhibitor="" also="" slowed="" the="" decline="" in="" egfr="" for="" patients="" with="" a="" baseline=""><30 ml/min/1.73m².="" the="" effectiveness="" of="" the="" sglt2="" inhibitor="" on="" these="" parameters="" was="" independent="" of="" glycaemic="" status,="" type="" of="" raas="" blockade,="" and="" atherosclerotic="" cardiovascular="" disease,="" suggesting="" that="" the="" benefits="" of="" sglt2="" inhibitors="" on="" renal="" function="" can="" be="" gained="" irrespective="" of="" cardio-renal="" or="" metabolic="" status="" in="" type="" 2="">

Similar findings emerged from the SCORED trial in type 2 diabetes patients with CKD (eGFR 25-60 ml/min/1.73 m²）. Treatment with the SGLT1/2 inhibitor sotagliflozin was associated with a 29% reduction in the renal composite of sustained (>30 days) decrease of≥50% in eGFR,dial-ysis, renal transplantation or sustained(>30 päivää) eGFR of<15 ml/min/1.73="">

Because the CVOTs and similar studies in type 2 diabetes indicated that the cardio-renal benefits of SGLT2 inhibitors were not contingent on their glucose-lowering efficacy, studies were undertaken in populations that included people without diabetes(Table 4).The DAPA-CKD trial examined the effect of dapagliflozin in people with(67%)and with-out(33%)type 2 diabetes who had renal impairment (eGFR 25-75ml/min/1.73 m²,mean 43.1 ml/min/1.73 m²; and UACR 200-5000 mg/g,median~950 mg/g with 48.3% of patients having a UACR>1000 mg/g)[51].Standard care for all patients included RAAS blockade. Similar reductions in the renal composite endpoint(decline in eGFR>50%, ESKD, renal death, or CV death) were observed with the use of dapagliflozin in those with (by 36%)and without(by 50%)diabetes. Dapagliflozin also reduced each of the component measures of the composite, and the findings were generally consistent for patients with an eGFR>tai<45 ml/min/1.73="" m²or="" uacr="">tai<1,000 mg/g.="" the="" average="" annual="" decline="" in="" egfr="" was="" also="" slower="" with="" dapagliflozin="" than="" with="" placebo="" （-1.67="" versus-3.59="" ml/min/1.73="">