Solutyyppikohtainen muistin konsolidointi, jota ohjaa translaatioohjaus

Tohtori Sonenbergin ryhmä on merkittävästi edistänyt oppimisen ja muistin translaation ohjauksen ymmärtämistä. Äskettäisessä Nature-artikkelissa he raportoivat lisäksi solutyyppispesifisen translaation ohjauksen, joka on muistin konsolidoinnin taustalla.1 Pitkän aikavälin potentiaatio (LTP) on laajalti tunnustettu yhdeksi tärkeimmistä oppimisen ja muistin solumalleista.

Napsautacistanche dmuistin parantamiseen

Yleensä LTP:ssä on kaksi komponenttia, joita ohjaavat erilaiset stimulaatiot ja mekanismit. LTP:n (E-LTP) ja lyhytaikaisen muistin (STM) varhainen vaihe herätetään lyhyitä aikoja ja ovat väliaikaisia, ja ne perustuvat ensisijaisesti olemassa olevien proteiinien modifikaatioihin. LTP:n myöhäinen vaihe (L-LTP) ja sen seurauksena pitkäaikainen muisti (LTM) saadaan aikaan voimakkaalla ja toistuvalla stimulaatiolla, ja ne ovat pitkäkestoisia ja vaativat uutta proteiinisynteesiä.2

LTP-induktion kynnyksen alentaminen voi helpottaa siirtymistä E-LTP:stä L-LTP:hen ja johtaa muistin konsolidointiin. Siksi LLTP:n muodostumista ohjaavan spesifisen molekyylikoneiston purkaminen on välttämätöntä oppimisen ja muistin ymmärtämiseksi. Tohtori Sonenbergin ryhmä on aiemmin havainnut, että eukaryoottinen aloitustekijä 2 (eIF2), proteiinisynteesin pääsäätäjä, on yksi molekyylikytkin STM:n ja LTM:n välillä.3

Nature-lehden äskettäisessä numerossa, jonka otsikkona on "eIF2 ohjaa muistin konsolidaatiota eksitatoristen ja somatostatiinisten neuronien kautta", sama ryhmä selvitti edelleen solutyyppispesifisiä muistin konsolidoinnin mekanismeja, joita ohjaa eIF2.1. eIF2 on eIF2-ternaarisen kompleksin fosforyloituva komponentti. joka ohjaa käännöksen aloitusta.

Korkeammissa eukaryooteissa eIF2-alayksikkö voidaan fosforyloida neljällä kinaasilla integroidun stressivasteen (ISR) alaisuudessa, nimittäin PERK, PKR, HRI ja GCN2 (kuvio la). Fosforyloitu eIF2 (p-eIF2) Ser51:ssä estää rajusti yleistä translaatiota samalla kun paradoksaalisesti säätelee mRNA:iden alajoukkoa ylävirran avoimilla lukukehyksillä, kuten Atf4.

Toisaalta fosfataasit, kuten GADD34/PP1c- ja CReP/PP1c-kompleksit, voivat defosforyloida eIF2:n. 4 Oppiminen voi alentaa p-eIF2-tasoja mahdollisesti mekaanisen mallin avulla, johon liittyy kinaasiaktiivisuuden säätely, kuten GCN2, tärkein eIF2-kinaasi aivoissa (kuvio 1a). GCN2−/−-hiirillä tehdyt tutkimukset osoittivat lisääntynyttä geenitranskriptiota ja parantunutta L-LTP:tä, mikä johti LTM:ään heikkojen harjoitustehtävien jälkeen.

Oppimisprosessien aikana, vähentämällä GCN2:ta ja siten vähentämällä p-eIF2:ta, CREB-riippuvainen geenitranskriptio saattaa estää vähemmän, mikä helpottaa L-LTP:tä ja johtaa muistin konsolidoitumiseen.5 Yhdessä käsitysten kanssa, että L-LTP on riippuvainen uudesta proteiinista synteesiä ja että p-eIF2 suppressoi translaatiota, tohtori Sonenbergin ryhmä havaitsi lisäksi, että p-eIF2 heikentää LTM:ää. Sitä vastoin p-eIF2:n estäminen tehostaa LTM,3:a väittäen eIF2:n olevan muistin molekyylikytkimet.

Hiiret, joilla oli homotsygoottinen ei-fosforyloituva Eif2a-mutaatio Ser51Ala, kuolivat kuitenkin 1 päivän sisällä syntymästä.3 Siksi on olennaista kohdistaa p-eIF2 spesifisesti ei-toivottujen sivuvaikutusten välttämiseksi. Tässä tuoreessa Nature-artikkelissa Sharma et ai. paljasti, että eIF2 helpottaa muistin lujittamista, erityisesti eksitatorisissa hermosoluissa ja somatostatiinia (SST) ekspressoivissa estohermosoluissa.

Tämän artikkelin alussa kirjoittajat havaitsivat, että aktiivinen oppiminen solutyyppispesifisellä tavalla vähentää p-eIF2:ta, joka esiintyy eksitatorisissa ja SST:tä ilmentävissä inhiboivissa neuroneissa. Siksi he testasivat hypoteesia, että eIF2 säätelee muistin konsolidaatiota translaatiokontrollien avulla eksitatorisissa ja SST- ja inhiboivissa neuroneissa p-eIF2:n solutyyppispesifisen eliminaation kautta.

PeIF2:n tehokkaan eliminoinnin saavuttamiseksi ilman kuolleisuutta tässä tutkimuksessa käytettiin siirtogeenistä hiirtä, joka kantoi homotsygoottista ei-fosforyloituvaa Eif2a-mutanttia Ser51- Ala ja villityypin Eif2a-siirtogeeniä, jota reunustivat lox-kohdat (Eif2aA/A fTg plus ). Ristittämällä Eif2aA/AfTg plus -hiiret eri Cre:tä ilmentävien hiirten kanssa, p-eIF2 poistui selektiivisesti eksitatorisista neuroneista (Eif2a cKICamk2a -hiirissä), inhiboivista neuroneista (Eif2a cKIGad2 -hiirissä), SST plus inhiboivista neuroneista (Eif2a cKISst -hermosoluista) ja parvalbumiinia (PVALB plus) estävät neuronit (Eif2a cKIPvalb -hiirissä), vastaavasti.

Kirjoittajat tutkivat ensin p-eIF2:n eliminaation vaikutusta muistin konsolidaatioon eksitatorisissa hermosoluissa. Vaikka STM ei vaikuttanut käyttäytymistasolla, LTM parani huomattavasti Eif2a cKICamk2a -hiirissä. Validointikoe, jossa AAV9-Camk2a-Cre injektoitiin Eif2aA/AfTg plus hiirten aivotursaan, paransi myös LTM:ää.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että p-eIF2 estää proteiinisynteesiä translaatiotasolla.4 Kuten odotettiin, p-eIF2:n eliminaatio eksitatorisissa neuroneissa tehosti proteiinisynteesiä ja johti samanlaiseen translaatioprofiiliin kuin oppimisprosessit. Proteiinisynteesi on L-LTP:n, LTM:n taustalla olevan oletetun mekanismin, edellytys.

Aiempien havaintojen mukaisesti, että p-eIF2 heikentää L-LTP:tä, 3 p-eIF2:n eliminaatio eksitatorisissa hermosoluissa lisäsi kiihottavia syöttöjä samalla, kun se vähensi inhiboivia tuloja, mikä helpotti siirtymistä E-LTP:stä L-LTP:hen. Yhdessä edellä olevista kolmesta näkökulmasta saadut tulokset osoittavat, että p-eIF2:n eliminaatio eksitatorisissa neuroneissa tehostaa proteiinin translaatiota L-LTP:n induktion taustalla, mikä helpottaa LTM:n konsolidoitumista (kuvio 1b).

Käyttäen samanlaisia ​​lähestymistapoja kirjoittajat tutkivat edelleen p-eIF2:n eliminaation vaikutusta inhiboiviin hermosoluihin. He havaitsivat, että p-eIF2:n ablaatio inhiboivissa hermosoluissa (Eif2a cKIGad2 -hiirissä) tai SST plus inhiboivissa neuroneissa (Eif2a cKISst -hiirissä) helpotti merkittävästi muistin lujittamista.

Lisäksi he paljastivat elektrofysiologisten kokeiden avulla, että p-eIF2-eliminaatio SST:ssä ja inhiboivissa neuroneissa saattaa edistää muistin lujittamista kahdella mekanismilla: inhiboivien hermosolujen esto, mikä helpottaa LTP-induktiota ja entorinaalisesta aivokuoresta tulevien tulojen tukahduttamista. Vaikka p-eIF2-eliminaatio PVALB- ja inhiboivissa neuroneissa myös tehosti yleistä proteiinin translaatiota, se ei vaikuttanut LTP:hen tai LTM:ään.

Kaiken kaikkiaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa selvitetään eIF2-fosforylaation ohjaaman muistin konsolidoinnin solutyyppispesifiset mekanismit. Tehostettu yleinen translaatio eksitatorisissa hermosoluissa helpottaa L-LTP:n ilmentymistä, kun taas muutokset SST:ssä ja inhiboivissa neuroneissa edistävät muistia piiritasolla.

Nämä kaksi neuronityyppiä voivat toimia harmoniassa helpottaakseen muistin lujittamista (kuva 1b). Lisäksi eIF2-fosforylaatiota esiintyy erilaisissa stressitiloissa ja neurologisissa häiriöissä; siksi sen solutyyppispesifisen ilmentymisen ymmärtäminen oppimisen ja muistin aikana voisi tarjota kliinisiä vaikutuksia. Esimerkiksi p-eIF2 ja kolme stressiresponsiivista kinaasi (PKR, PERK, GCN2) aktivoituvat Alzheimerin taudissa A-aggregaattien ja tau-oligomeerien laukaiseman laskostumattoman proteiinivasteen vuoksi.

Lisääntynyt p-eIF2 voi entisestään pahentaa muistin menetystä muodostaen noidankehän. Siitä huolimatta eIF2:n fosforylaatio on dynaaminen prosessi, joka voidaan kääntää aktiivisella oppimisella (kuva 1a). Se merkitsee positiivista oppimis- ja muistisilmukkaa: toisaalta oppiminen sinänsä edistää LTM:n muodostumista; toisaalta mekaanisesti oppiminen vähentää p-eIF2:ta, mikä helpottaa LTM:n konsolidointia. Tämä tutkimus osoittaa, että solutyyppispesifinen translaation hallinta eIF2-fosforylaatiolla on olennaista muistin vahvistamiselle.

Kuva 1 eIF2-fosforylaation rooli muistin konsolidoinnissa. PERK-, PKR-, HRI- ja GCN2-kinaasit voivat fosforyloida eIF2:n integroidun stressivasteen (ISR) aikana; kun taas GADD34/PP1c- ja CReP/PP1c-kompleksien fosfataasiaktiivisuus aiheuttaa defosforylaatiota. Oppiminen voi vähentää eIF2:n fosforylaatiota, mikä lisää yleistä proteiinien translaatiota ja helpottaa muistin lujittamista. Kinaasiaktiivisuuden modulaatio, kuten GCN2-aktiivisuuden vähentäminen, on yksi ehdotettu mekanismi p-eIF2:n oppimiseen liittyvän vähenemisen takana. 5 b Fosforyloidun eIF2:n (p-eIF2) eliminaatio somatostatiinihermosoluissa (SST) ja eksitatorisissa neuroneissa johtaa muistin konsolidoitumiseen erilaisten autonomisten reittien kautta. SST plus neuroneissa p-eIF2:n ablaatio johtaa lisääntyneeseen yleiseen proteiinin translaatioon, vähemmän inhiboivia signaaleja hippokampuksen pyramidaalisille neuroneille, mikä voi alentaa L-LTP:n induktioon vaadittavaa kynnystä, mikä lopulta lisää pitkäaikaista muistia. p-eIF2:n ablaatio hippokampuksen eksitatorisissa hermosoluissa tehostaa myös proteiinien translaatiota, mikä johtaa lisääntyneisiin eksitatorisiin tuloihin ja vähentyneeseen inhiboimiseen, mikä tehostaa L-LTP:tä ja johtaa muistin lujittumiseen. Kuva luotu Biorender.com-sivustolla

Miten Cistanche parantaa muistia?

Cistanche on yrttilisä, jota on perinteisesti käytetty kiinalaisessa lääketieteessä yleisen terveyden ja hyvinvoinnin edistämiseen, mukaan lukien kognitiiviset toiminnot. Tutkimukset ovat osoittaneet, että Cistanche sisältää yhdisteitä, jotka voivat auttaa parantamaan muistia ja kognitiivisia toimintoja lisäämällä verenkiertoa ja hapen saantia aivoihin, vähentämällä tulehdusta ja suojaamalla aivosoluja vapaiden radikaalien aiheuttamilta vaurioilta.

Lisäksi Cistanche sisältää runsaasti antioksidantteja, jotka voivat auttaa vähentämään oksidatiivista stressiä ja parantamaan aivojen toimintaa. Antioksidantit auttavat neutraloimaan vapaita radikaaleja ja epävakaita molekyylejä, jotka voivat vahingoittaa solukalvoja ja muita aivojen rakenteita. Kaiken kaikkiaan tarkkaa mekanismia, jolla Cistanche parantaa muistia, ei täysin ymmärretä, mutta sen uskotaan johtuvan sen kyvystä parantaa aivojen terveyttä ja toimintaa.

REFERENSSIT

1. Sharma, V. et ai. eIF2 ohjaa muistin konsolidaatiota kiihottavien ja somatostatiinihermosolujen kautta. Nature 586, 412–416 (2020).

2. Kandel, ER Muistin tallennuksen molekyylibiologia: vuoropuhelu geenien ja synapsien välillä. Science 294, 1030–1038 (2001).

3. Costa-Mattioli, M. et ai. eIF2-fosforylaatio säätelee kaksisuuntaisesti siirtymistä lyhytaikaisesta synaptisesta plastisuudesta ja muistista pitkäaikaiseen. Cell 129, 195-206 (2007).

4. Moon, SL, Sonenberg, N. & Parker, R. Neuronaalinen eIF2-funktion säätely terveydessä ja neurologisissa häiriöissä. Trends Mol. Med. 24, 575–589 (2018).

5. Costa-Mattioli, M. et ai. Hippokampuksen synaptisen plastisuuden ja muistin translaatiosäätö eIF2-kinaasi GCN2:lla. Nature 436, 1166–1173 (2005).