Kasirivimabi ja imdevimabi potilailla, jotka on viety sairaalaan COVID-potilailla-19 (PALAUTUS): satunnaistettu, kontrolloitu, avoin, alustan kokeilu

Lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com

Yhteenveto

Tausta

Kasirivimabi ja imdevimabi ovat ei-kilpailevia monoklonaalisia vasta-aineita, jotka sitoutuvat kahteen eri kohtaan reseptoria sitovassa domeenissa.SARS-CoV-2piikkiglykoproteiini, joka estää viruksen pääsyn isäntäsoluihin. Pyrimme arvioimaan kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmähoidon tehoa ja turvallisuutta potilailla, jotka joutuvat sairaalaanCOVID-19.

menetelmät

RECOVERY on satunnaistettu, kontrolloitu avoimen alustan tutkimus, jossa verrataan useita mahdollisia hoitoja tavanomaiseen hoitoon potilailla, jotka joutuvat sairaalaanCOVID-19. Kasirivimabin ja imdevimabin arviointiin osallistui 127 Iso-Britannian sairaalaa. Osallistujia olivat kaikki vähintään 12-vuotiaat potilaat, jotka joutuivat sairaalaan kliinisesti epäillyn tai laboratoriossa varmistetun SARS-CoV-2-infektion vuoksi. Osallistujat jaettiin satunnaisesti (1:1) joko tavalliseen hoitoon yksin tai tavanomaiseen hoitoon sekä kasirivimabia 4 g ja imdevimabia 4 g annettuna yhdessä yhtenä laskimonsisäisenä infuusiona. Tutkijat ja tietojen arvioijat olivat naamioituneet tulostietojen analysointiin kokeen aikana. Ensisijainen tulos oli 28-päiväkuolleisuus, joka arvioitiin hoitoaikeella, ensin vain potilailla, joilla ei ollut havaittavissa olevia vasta-aineita SARS-CoV-2-infektiolle satunnaistuksessa (eli ne, jotka olivat seronegatiivisia) ja sitten koko väestö. Turvallisuus arvioitiin kaikilla osallistujilla, jotka saivat kasirivimabia ja imdevimabia. Koe on rekisteröity ISRCTN:lle (50189673) ja ClinicalTrials.gov:lle (NCT04381936).

Havainnot

18. syyskuuta, 2020 ja 22. toukokuuta 2{{30}}21, 9785 RECOVERY-ohjelmaan ilmoittautunutta potilasta oli oikeutettu saamaan kasirivimabia ja imdevimabia, joista 4839 oli satunnaisesti jaettu kasirivimabille ja imdevimabille sekä tavalliselle hoidolle ja 4946 pelkkään tavalliseen hoitoon. 3153 (32 prosenttia) 9785 potilaasta oli seronegatiivisia, 5272 (54 prosenttia) seropositiivisia ja 136 0 (14 prosenttia) vasta-ainestatus oli tuntematon. 812 (8 prosenttia) potilaan tiedettiin saaneen vähintään yhden annoksen SARS-CoV-2-rokotetta. Seronegatiivisten potilaiden ensisijaisessa tehokkuuspopulaatiossa 396 (24 prosenttia) 1633 potilaasta, jotka saivat kasirivimabia ja imdevimabia, verrattuna 452:een (30 prosenttia) 1520 potilaasta, jotka oli osoitettu tavanomaiseen hoitoon, kuoli 28 päivän kuluessa (suhde [RR] 0,79, 95). prosentin CI 0,69–0,91; p=0·0009). Kaikkien satunnaisesti määrättyjen potilaiden analyysissä (riippumatta lähtötilanteen vasta-ainetilasta) 943 (19 prosenttia) 4839 potilaasta, jotka saivat kasirivimabia ja imdevimabia, ja 1029 (21 prosenttia) 4946 potilaasta, jotka oli määrätty tavanomaiseen hoitoon, kuoli 28 päivän kuluessa (RR 0·). 94, 95 prosenttia CI 0·86–1,02; p=0·14). Kasirivimabin ja imdevimabin suhteellinen vaikutus kuolleisuuteen erosi merkittävästi seropositiivisten ja seronegatiivisten potilaiden välillä (heterogeenisuuden p-arvo =0·002). Hoidosta johtuvia kuolemantapauksia ei havaittu tai merkittäviä ryhmien välisiä eroja ennalta määritellyissä turvallisuustuloksissa syyspesifisen kuolleisuuden, sydämen rytmihäiriön, tromboosin tai merkittävien verenvuototapahtumien osalta. Vakavia haittavaikutuksia raportoitiin seitsemässä (<1%) participants="" were="" believed="" by="" the="" local="" investigator="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" casirivimab="" and="">

Tulkinta

Potilailla, jotka joutuivat sairaalaan COVID-potilaillaimmuunivastaus) lähtötilanteessa, mutta ei niillä, jotka olivat lähtötilanteessa seropositiivisia.

Rahoitus

UK Research and Innovation (Medical Research Council) ja National Institute of Health Research

PALAUTUS Yhteistyöryhmä

Johdanto

Monoklonaaliset vasta-aineet ovat joukko identtisiä vasta-aineita, joilla on korkea spesifisyys ja affiniteetti yhteen epitooppiin. Niiden on osoitettu olevan turvallisia ja tehokkaita valituissa virustaudeissa, kun niitä käytetään ennaltaehkäisyyn (hengitysteiden synsyyttivirus) tai hoitoon (ebolavirustauti).1–3 Monoklonaalisten vasta-aineiden kliinisen tehon virusinfektioissa uskotaan välittyvän suoran sitoutumisen kautta. vapauttaa viruspartikkeleita ja neutraloida niiden kyky infektoida isäntäsoluja. Monoklonaaliset vasta-aineet voivat myös sitoutua infektoituneiden solujen pinnalla ilmentyviin virusantigeeneihin ja stimuloida vasta-aineriippuvaista fagosytoosia ja sytotoksisuutta vasta-aineen kiteytyvän fragmenttiosan kautta.

Napsauta Cistanchesiin ja Cistanche-tuotteisiin koskemattomuuden saamiseksi

SARS-CoV-2-infektio alkaa sitomalla viruksen transmembraaninen piikkiglykoproteiini isäntäsolujen pinnalla olevaan angiotensiiniä konvertoivaan entsyymiin 2.5 Piikkiglykoproteiinin reseptoria sitova domeeni on näin ollen pääasiallinen neutralointikohde. vasta-aineet.6 SARS-CoV-2:n ilmaantumisen jälkeen piikkireseptoria sitovaan domeeniin kohdistuvat monoklonaaliset vasta-aineet eristettiin nopeasti humanisoiduista hiiristä ja toipuneiden potilaiden perifeerisistä B-soluista.7,8 Anti-SARS-CoV{{ 14}} piikkiproteiinia neutraloivat monoklonaaliset vasta-aineet ovat osoittaneet tehokkuutta in vivo sekä terapeuttisissa että profylaktisissa olosuhteissa hiirimalleissa ja kädellisissä malleissa viruskuorman ja keuhkojen patologian vähentyessä.9–12

Kasirivimabi ja imdevimabi ovat kaksi ei-kilpailevaa, korkean affiniteetin omaavaa ihmisen IgG1 anti-SARS-CoV-2 monoklonaalista vasta-ainetta, jotka sitoutuvat spesifisesti SARS-CoV-2-piikkiglykoproteiinin reseptoria sitovaan domeeniin, estää viruksen pääsyn isäntäsoluihin.13 Vasta-aineiden yhdistelmä, joka sitoutuu ei-päällekkäisiin epitooppeihin yhden vasta-aineen sijasta, on tarkoitettu minimoimaan todennäköisyys antiviraalisen aktiivisuuden menettämiselle luonnollisesti kiertävien virusvarianttien tai pakomutanttien kehittymisen vuoksi lääkkeen alaisena. paine.14 Kliinisessä tutkimuksessa aikuispotilailla, joilla oli SARS-CoV-2-infektio ja vakavan COVID-19 riskitekijöitä, kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmä oli hyvin siedetty ja plaseboon verrattuna vähensi viruskuormaa ylemmissä hengitysteissä, lyhensi aikaa oireiden häviämiseen ja vähensi COVID{15}}sairaalaan joutumisen tai kokonaiskuolleisuuden yhteistuloksia.15,16 Kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmän on myös osoitettu estävän SARS:ia -CoV{ {20}} -infektio tartunnan saaneiden henkilöiden aiemmin tartuttamattomissa kotitalouksissa.17 Myös muilla piikkien vastaisilla monoklonaalisilla vasta-ainetuotteilla on havaittu antiviraalista ja kliinistä vaikutusta aikuispotilailla, joilla on SARS-CoV-infektio{24}}.18,19 Yhdysvalloissa. , Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto on myöntänyt hätäkäyttöluvan bamlanivimabin käytölle yhdessä etesevimabin, kasirivimabin ja imdevimabin sekä sotrovimabin kanssa avohoidossa, jolla on lievä tai kohtalainen COVID-tauti-19.

Euroopan lääkevirasto on hyväksynyt kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmän käytettäväksi potilailla, joilla on suuri riski edetä vakavaan COVID-tilaan-19, mutta jotka eivät tarvitse lisähappea. Välitulokset pienestä kasirivimabista ja imdevimabista tehdystä kokeesta20 potilailla, jotka joutuivat sairaalaan COVID{2}}-potilailla, jotka vaativat vähävirtausta happea, olivat yhdenmukaisia ​​kliinisen hyödyn kanssa seronegatiivisilla potilailla. Toistaiseksi minkään virusohjatun hoidon ei ole kuitenkaan osoitettu vähentävän kuolleisuutta potilailla, jotka joutuvat sairaalaan COVID-tautiin-19. Ainoat toistaiseksi kuolleisuutta vähentävät hoidot ovat olleet ne, jotka muuttavat tulehdusvastetta.21 –24 Ainoa julkaistu tutkimus piikkien vastaisesta monoklonaalisesta vasta-aineesta (bamlanivimabista) sairaalaan joutuneilla potilailla keskeytettiin turhaan sen jälkeen, kun 314 potilasta oli satunnaisesti määrätty hoitoon.25

Kaksi muuta monoklonaalisten vasta-ainevalmisteiden alatutkimusta (sotrovimabimonoterapia ja BRII-196 BRII-198-yhdistelmähoidolla) potilailla, jotka joutuivat sairaalaan COVID-19-sairaalaan, lopetettiin myös turhuuden vuoksi otoskoolla 344. , ja 343, vastaavasti.26 Ensinnäkin kliininen vaste vasta-ainepohjaisiin hoitoihin saattaa olla suurin potilailla taudin alkuvaiheessa tai niillä, joilla ei ole tehokasta hoitoa.immuunivastaus. Tätä teoriaa tukevat todisteet kliinisestä hyödystä taudin varhaisessa vaiheessa ja todisteet siitä, että anti-SARS-CoV-2-vasta-aineiden lähtötilanne saattaa olla tärkeä ennustaja anti-spike monoklonaalisten vasta-aineiden vaikutukselle viruskuormaan.15,16, 20,27 Huomattava osa sairaalaan tulleista COVID-19-potilaista on seronegatiivisia, ja vaikka suuremmalla osalla on jo havaittavissa olevia SARS-CoV-2-vasta-aineita, heidän hoitonsa laatu on hyvä.immunologinenvaste saattaa olla heikko, koska se ei ole onnistunut estämään taudin etenemistä.28 Sellaisenaan piikkien vastaisista monoklonaalisista vasta-aineista voi olla hyötyä myös myöhemmässä COVID{2}}-taudissa. Tässä raportoimme suuren satunnaistetun kontrolloidun kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmätutkimuksen tulokset potilailla, jotka joutuivat sairaalaan COVID-potilailla-19.

menetelmät

Tutkimuksen suunnittelu ja osallistujat

Randomized Evaluation of COVID{0}} Therapy (RECOVERY) -tutkimus on tutkijan aloitteesta, yksilöllisesti satunnaistettu, kontrolloitu, avoin, alustatutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida mahdollisten hoitojen vaikutuksia potilailla, jotka joutuvat sairaalaan COVID-potilailla{{3 }}. Yksityiskohdat kokeen suunnittelusta ja muiden mahdollisten hoitojen (deksametasoni, hydroksiklorokiini, lopinaviiri-ritonaviiri, atsitromysiini, tosilitsumabi, toipilasplasma, kolkisiini ja aspiriini) tulokset on julkaistu aiemmin.22,23,28–33 Kokeilu on käynnissä klo 177 Iso-Britannian sairaalaorganisaatiot, joita tukee National Institute for Health Research Clinical Research Network (liite s. 3–27). Näistä 127 Iso-Britannian sairaalaa osallistui kasirivimabin ja imdevimabin arviointiin (Regeneron Pharmaceuticals, Tarrytown, NY, USA). Koetta koordinoi tutkimuksen rahoittaja Oxfordin yliopiston (Oxford, Iso-Britannia) Nuffieldin väestönterveysosasto.

Koe suoritetaan kansainvälisen harmonisointikonferenssin hyvän kliinisen käytännön ohjeiden periaatteiden mukaisesti ja Yhdistyneen kuningaskunnan lääke- ja terveysalan tuotteiden sääntelyviraston (MHRA) ja Cambridge Eastin tutkimuseettisen komitean hyväksymät (viite: 20/EE/0101) . Protokolla ja tilastollinen analyysisuunnitelma ovat liitteessä (s. 69–150) ja lisätietoa tutkimuksen verkkosivuilta. Sairaalaan otetut potilaat olivat kelvollisia tutkimukseen, jos heillä oli kliinisesti epäilty tai laboratoriossa vahvistettu SARS-CoV-2-infektio eikä heillä ollut sairaushistoriaa, joka saattaisi hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan asettaa potilaan merkittävän riskin, jos heillä oli heidän oli määrä osallistua oikeudenkäyntiin. Potilaat, jotka olivat saaneet suonensisäisestiimmunoglobuliinihoitoon nykyisen vastaanoton ja lasten punnituksen aikana<40 kg="" or="" aged=""><12 years="" were="" not="" eligible="" for="" randomization="" to="" casirivimab="" and="" imdevimab.="" pregnant="" and="" breastfeeding="" women="" were="" eligible="" for="" inclusion.="" written="" informed="" consent="" was="" obtained="" from="" all="" patients,="" or="" a="" legal="" representative="" if="" they="" were="" too="" unwell="" or="" unable="" to="" provide="">

Satunnaistaminen ja peittäminen

Perustiedot kerättiin web-pohjaisella tapausraporttilomakkeella, joka sisälsi tietoa demografisista ominaisuuksista, hengitystuen tasosta, tärkeimmistä liitännäissairauksista, tutkimushoidon soveltuvuudesta tietylle potilaalle ja hoidon saatavuudesta tutkimuspaikalla (liite s. 34– 36). Tiedot SARS-CoV-2-rokotteen tilasta kerättiin 22.12.2020 alkaen

Perustason läsnäoloanti-SARS-CoV-2vasta-aineet määritettiin kullekin osallistujalle satunnaistamisen yhteydessä otettujen seeruminäytteiden avulla. Analyysi tehtiin keskuslaboratoriossa käyttäen OxfordiaImmunomääritys(Oxfordin yliopisto, Oxford, Yhdistynyt kuningaskunta), validoitu 384-kuoppalevyn epäsuora ELISA piikki-IgG:tä vastaan ​​(liite p 28).34 Osallistujat luokiteltiin seropositiivisiksi tai seronegatiivisiksi käyttämällä ennalta määritettyä määrityskynnystä 99 prosentilla. tai korkeampi herkkyys ja spesifisyys havaittaessa henkilöitä, joilla oli SARS-CoV-2-infektio vähintään 20 päivää aikaisemmin.34 Post-hoc-herkkyysanalyysit tehtiin kaupallisesti saatavillaimmunomäärityksetpiikki- ja nukleokapsidivasta-aineiden kokonaismäärälle (Roche Diagnostics, Basel, Sveitsi), joiden seropositiivisten kynnysten on määritetty olevan suurempi kuin 0·8 ja suurempi kuin 0·1, vastaavasti (liite p 28) .

Kelpoiset ja suostuvat potilaat määrättiin (1:1:1) joko tavalliseen hoitostandardiin, tavanomaiseen hoitotasoon plus kasirivimabi ja imdevimabi (vasta-aineyhdistelmä), tavanomaiseen hoitotasoon ja toipilaan plasmaan (15.1.2021 asti), käyttäen web-pohjaista yksinkertaista (stratifioimatonta) satunnaistamista, jonka allokointi on piilotettu satunnaistamisen jälkeen (liite s. 32–34). Tutkimusta ei suunniteltu vertailemaan suoraan toipilaan plasmaa kasirivimabiin ja imdevimabiin, ja toipilaan plasman vertailua tavanomaiseen hoitoon on raportoitu aiemmin.28 Joillekin potilaille vasta-aineyhdistelmä ei ollut saatavilla sairaalassa ilmoittautumisajankohtana tai sitä harkittiin hoitava lääkäri on joko ehdottomasti indikoitu tai ehdottomasti vasta-aiheinen.

Nämä potilaat suljettiin pois satunnaistetusta kasirivimabin ja imdevimabin vertailusta tavanomaiseen hoitoon. Alustakokeena ja tekijämallissa potilaat voitaisiin samanaikaisesti jakaa satunnaisesti muihin hoitoryhmiin: atsitromysiiniin, kolkisiiniin, aspiriiniin tai baritsitinibiin verrattuna tavalliseen hoitoon. Tarkemmat tiedot siitä, milloin nämä tehdastehtävät olivat avoinna, on liitteessä (s. 32–34). Kokeessa 24.1.2021 asti sallittiin myös myöhempi satunnaismääritys tosilitsumabiin verrattuna tavanomaiseen hoitoon potilaille, joilla oli etenevä COVID-19 (todisteet hypoksiasta ja hyperinflammatorisesta tilasta). Osallistujat ja paikallinen tutkimushenkilökunta eivät olleet naamioituneet määrätylle hoidolle. Tutkimuksen ohjauskomitea, tutkijat ja kaikki muut tutkimukseen osallistuneet henkilöt olivat naamioituneet tulostietojen analyyseille tutkimuksen aikana.

Menettelyt

Potilaat, jotka saivat vasta-aineyhdistelmän, saivat kerta-annoksena kasirivimabia 4 g ja imdevimabia 4 g yhdessä 250 ml 0,9-prosenttista suolaliuosta infuusiona laskimoon 60 minuutin aikana (plus tai miinus 15 minuuttia) heti, kun mahdollista satunnaistamisen jälkeen. 4 g:n annos vasta-ainetta kohden valittiin maksimoimaan terapeuttisen vaikutuksen todennäköisyys ja samalla varmistamaan potilasturvallisuus perustuen alustaviin tietoihin laitoshoidossa (NCT04426695) ja avohoidossa (NCT04425629) kasirivimabin ja imdevimabin turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehoa koskevista tutkimuksista. julkaisemattomat tiedot, Regeneron Pharmaceuticals). Työpaikan henkilökunta kirjasi varhaiset turvallisuustulokset verkkolomakkeella 72 tuntia satunnaistamisen jälkeen (liite s. 37–41).

Työpaikan henkilökunta täytti online-seurantalomakkeen potilaiden kotiutumisen, kuoleman jälkeen tai 28 päivää satunnaistamisen jälkeen sen mukaan, kumpi tapahtui ensin (liite s. 42–48). Tallennettiin tiedot määrätyn koehoidon noudattamisesta, muiden COVID-19-hoitojen saamisesta, hoidon kestosta, hengitys- tai munuaisten tuen saamisesta ja elintilasta (mukaan lukien kuolinsyy). Lisäksi hankittiin rutiininomaisesti kerättyjä terveydenhuolto- ja rekisteritietoja, mukaan lukien tiedot elintilasta 28. päivänä (kuoleman päivämäärä ja syy), sairaalasta kotiutumisesta ja hengitystuen tai munuaiskorvaushoidon saamisesta.

Tulokset

Tulokset arvioitiin 28 päivää satunnaistamisen jälkeen ja lisäanalyysit määriteltiin 6 kuukauden kuluttua. Ensisijainen tulos oli 28-päiväkuolleisuus kaikista syistä. Toissijaisina seurauksina olivat sairaalasta kotiutumisen aika, ja potilailla, jotka eivät saaneet invasiivista mekaanista ventilaatiota satunnaistuksen yhteydessä, yhdistelmätulos invasiivisesta mekaanisesta ventilaatiosta (mukaan lukien kehon ulkopuolinen kalvohapetus) tai kuolema. Ennalta määritellyt toissijaiset kliiniset tulokset olivat invasiivisen tai ei-invasiivisen ventilaation käyttö potilailla, joilla ei ollut ventilaatiota satunnaistuksen yhteydessä, aika invasiivisen mekaanisen ventilaation onnistuneeseen lopettamiseen (määritelty invasiivisen mekaanisen ventilaation lopettamiseksi ja myös eloonjääminen 28 päivän kuluessa). ja munuaiskorvaushoidon (dialyysi tai hemofiltraatio) käyttö. Tietoja epäillyistä vakavista haittavaikutuksista kerättiin nopeutetusti säännösten vaatimusten täyttämiseksi. Tarkemmat tiedot tulosten selvittämisessä ja johtamisessa käytetyistä menetelmistä on liitteessä (s. 151–71).

Ennalta määritellyt turvallisuustulokset olivat syykohtainen kuolleisuus, vakava sydämen rytmihäiriö sekä tromboottiset ja suuret verenvuototapahtumat (kerätty vain 6.11.2021 lähtien). Tiedot varhaisista turvallisuustuloksista 72 tuntia satunnaistamisen jälkeen (hengitystilan heikkeneminen, vakavat allergiset reaktiot, kuume, äkillinen hypotensio, kliininen hemolyysi ja tromboottiset tapahtumat) loppuivat 19.2.2021 tutkimuksen tietojen seurantakomitean neuvosta ja sen mukaisesti. protokollan kanssa.

Tilastollinen analyysi

Kaikille tuloksille teimme hoitotarkoitusanalyysejä, joissa verrattiin kasirivimabille ja imdevimabille satunnaisesti määrättyjä potilaita potilaisiin, jotka oli satunnaisesti määrätty tavalliseen hoitoon, mutta joille vasta-aineyhdistelmä oli sekä saatavilla että sopiva hoitoon. Ensisijaisen 28-päiväkuolleisuuden tuloksena havaittua log-rank-arvoa miinus odotettu tilasto ja sen varianssia käytettiin sekä yhtäläisten eloonjäämiskäyrien nollahypoteesin testaamiseen (eli log-rank-testi) että laskemaan yksivaiheinen arvio keskimääräisestä kuolleisuussuhteesta (RR). Rakensimme Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrät näyttämään kumulatiivista kuolleisuutta 28-päiväjakson aikana. Käytimme samaa menetelmää analysoidaksemme aikaa sairaalasta poistumiseen ja invasiivisen mekaanisen ventilaation onnistunutta lopettamista, ja sairaalassa kuolleet potilaat sensuroitiin 29. päivänä.

Mediaaniaika purkamiseen johdettiin Kaplan-Meier-estimaateista. Tarkat päivämäärät ennalta määritellylle yhdistetylle toissijaiselle lopputulokselle, joka etenee invasiiviseen mekaaniseen ventilaatioon tai kuolemaan 28 päivän kuluessa (niillä, jotka eivät saa invasiivista mekaanista ventilaatiota satunnaistuksen yhteydessä), ja toissijaiset kliiniset tulokset ventilaation saamisesta ja hemodialyysin tai hemofiltraation käytöstä eivät olleet saatavilla, joten sen sijaan arvioitiin riskisuhde. Arviot korko- ja riskisuhteista esitetään 95 prosentin luottamusvälillä. Kokeen aikana saataville tulleiden uusien todisteiden valossa oletettiin, että kasirivimabin ja imdevimabin hyödyllinen vaikutus olisi suurempi seronegatiivisten osallistujien keskuudessa (ja saattaa olla mitätön seropositiivisilla osallistujilla).20,35

Näin ollen ennen tulosten paljastamista kokeen ohjauskomitea tarkensi, että hypoteesitestaus kasirivimabin ja imdevimabin kohdistamisen vaikutuksesta 28-päiväkuolleisuuden (ja toissijaisten tulosten) ensisijaiseen tulokseen tehtäisiin ensin vain seronegatiivisina. osallistujat (eli ne, joilla ei ole havaittavissa SARS-CoV-2-infektion vasta-aineita; liite s. 144–46). Ensisijaisen tuloksen hypoteesitestaus kaikille satunnaisesti jaetuille potilaille tehtiin sitten vain, jos seronegatiivisten potilaiden kuolleisuuden väheneminen havaittiin, kun kaksipuolinen p-arvo oli alle 0·05. Esimääritelty vertailu kasirivimabille ja imdevimabille allokoinnin vaikutuksista 28-päiväkuolleisuuteen seronegatiivisten ja seropositiivisten osallistujien välillä tehtiin heterogeenisyyden varalta. Myös muiden perusominaisuuksien (ikä, sukupuoli, etnisyys, hengitystuen taso, päivät oireiden alkamisesta ja kortikosteroidien käyttö; liite s. 135–36) mukaiset heterogeenisyyden tai trendin testit määriteltiin etukäteen.

Täydellistä tietokantaa ylläpitää tutkimusryhmä, joka keräsi tiedot tutkimuspaikoista ja suoritti analyysit Oxfordin yliopiston (Oxford, UK) Nuffieldin väestönterveysosastolla.

Kuten pöytäkirjassa todetaan, asianmukaista otoskokoa ei voitu arvioida, kun tutkimusta suunniteltiin COVID{{0}}-pandemian alkaessa. Tutkimuksen ohjauskomitea, jonka jäsenet eivät olleet tietoisia tutkimusvertailujen tuloksista, päätti 27. huhtikuuta 2021, että kun kasirivimabi- ja imdevimabivertailuon rekrytoitiin yli 9700 potilasta ja keskimäärin neljän potilaan päivittäinen rekrytointi, lisärekrytointi oli epätodennäköistä. lisätäkseen tulosten luotettavuutta oleellisesti, joten se tulisi lopettaa (liite s. 34). Tilastollinen analyysisuunnitelma valmistui ja julkaistiin 21.5.2021 (tietämättä tutkimustuloksista; liite s. 114–50), ja rekrytointi kasirivimabin ja imdevimabin vertailuun päättyi 22.5.2021. Kokeen ohjauskomitea ja kaikki muut tutkimukseen osallistuneet henkilöt peitettiin tulostiedoilla rekrytoinnin päättymiseen asti (liite p 49). Analyysit suoritettiin SAS-versiolla 9.4 ja R-versiolla 4.0.3. Koe on rekisteröity ISRCTN:lle (50189673) ja ClinicalTrials.gov:lle (NCT04381936).

Tulokset

18. syyskuuta 2020 ja 22. toukokuuta 2021 välisenä aikana 11 464 (47 prosenttia ) 24 343 potilaasta, jotka osallistuivat RECOVERY-tutkimukseen jossakin 127 osallistujapaikasta, oli kelvollinen saamaan satunnaisesti kasirivimabia ja imdevimabia. (eli hoito oli tuolloin saatavilla sairaalassa ja hoitava kliinikko oli sitä mieltä, että potilaalla ei ollut tunnettua indikaatiota tai vasta-aihetta sille; kuva 1). Näistä potilaista 4839 satunnaisesti määrättiin kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmään ja 4946 satunnaisesti tavanomaiseen hoitoon. Tutkimukseen osallistuneiden keski-ikä tässä vertailussa oli 61,9 vuotta (SD 14,5) ja mediaaniaika oireiden alkamisesta oli 9 päivää (IQR 6–12; liite p 52).

Tähän vertailuun sopimattomiksi katsottujen potilaiden ominaisuudet ovat liitteessä (s. 51). Satunnaistuksessa 5272 (54 prosenttia) oli seropositiivisia lähtötilanteessa, 3153 (32 prosenttia) oli seronegatiivisia ja serostatus oli tuntematon 1360:lle (14 prosenttia).

Muut lähtötilanteen ominaisuudet, mukaan lukien kortikosteroidien saaminen ja SARS-CoV-2 PCR-testitulokset, ovat taulukossa 1 ja liitteessä (s. 52). 812:sta (8 prosenttia) tiedettiin saaneen vähintään yhden annoksen SARS-CoV{7}}-rokotetta. Seurantalomake täytettiin 4790:lle (99 prosenttia) kasirivimabi- ja imdevimabiryhmän 4839 potilaasta ja 4916:lle (99 prosenttia) 4946 potilaasta tavallisessa hoitoryhmässä. Potilaista, joilla oli täytetty seurantalomake, 90 prosenttia kasirivimabista ja imdevimabista sai kasirivimabia ja imdevimabia; yksikään normaalihoitoon määrätty potilas ei saanut kasirivimabia ja imdevimabia (kuva 1; liite s. 53). Muiden COVID-hoitojen käyttö-19 oli samanlaista potilailla, joille oli määrätty kasirivimabia ja imdevimabia, ja niillä potilailla, joille oli osoitettu normaalia hoitoa: noin 25 prosenttia sai uudelleenhoitoa ja noin 15 prosenttia tosilitsumabia tai sarilumabia (liite s. 53).

Ensisijaiset ja toissijaiset tulostiedot ovat tiedossa yli 99 prosentilla satunnaisesti valituista potilaista. Potilailla, joiden tiedettiin olevan seronegatiivisia lähtötilanteessa, kasirivimabin ja imdevimabin käyttö liittyi 28-päiväkuolleisuuden ensisijaiseen lopputulokseen merkittävään laskuun verrattuna pelkkään tavanomaiseen hoitoon: 396 (24 prosenttia) 1633 potilaasta. kasirivimabi- ja imdevimabiryhmä kuoli verrattuna 452:een (30 prosenttia) 1520 potilaasta tavanomaisessa hoitoryhmässä (RR 0·79, 95 prosentin luottamusväli 0,69–0,91; p=0·0009; taulukko 2, kuva 2, kuva 3).

Kasirivimabin ja imdevimabin suhteellinen vaikutus kuolleisuuteen erosi merkittävästi seropositiivisten ja seronegatiivisten potilaiden välillä (heterogeenisuustesti p{{{{10}}}·002; kuva 3). Kaikkien satunnaisesti jaettujen potilaiden joukossa (mukaan lukien ne, joiden lähtötilanteen vasta-ainestatus oli negatiivinen, positiivinen tai tuntematon) ei ollut merkittävää eroa 28-päiväkuolleisuuden ensisijaisessa tuloksessa kasirivimabin ja imdevimabin välillä verrattuna tavanomaisiin hoitoryhmiin: 943 ( 19 prosenttia 4839 potilaasta kasirivimabi- ja imdevimabiryhmässä kuoli verrattuna 1029 (21 prosenttia) 4946 potilaaseen tavanomaisessa hoitoryhmässä (RR 0,94, 95 prosentin luottamusväli 0·86–1,02; p{ {17}}·14; kuva 2, kuva 3, liite p 54). Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin post-hoc-herkkyysanalyyseissä, joissa käytettiin kaupallista immunomääritystä joko anti-S- tai anti-N-serotilan määrittämiseksi (liite s. 62–63).

In seronegative patients, the proportional effects of casirivimab and imdevimab on mortality were consistent across all other pre-specified subgroups (figure 4), including by the level of respiratory support received at randomization (test for trend p=0·55; figure 4) and, in a post-hoc exploratory analysis, by use of redelivering at baseline (test for heterogeneity p=0·36; appendix p 64), and by baseline C-reactive protein concentration divided into thirds (test for trend p=0·22). Likewise, among all randomly assigned patients combined (ie, irrespective of serostatus), there was similar consistency across subgroups (appendix p 65). Results were also similar when restricted to participants with a positive SARS-CoV-2 PCR test (appendix p 55). In a sensitivity analysis using a Cox model adjusted for all pre-specified subgroups, allocation to casirivimab and imdevimab was associated with a mortality RR of 0·85 (95% CI 0·74–0·97) in seronegative patients (appendix p 55). In all participants, there was no evidence that the effect of casirivimab and imdevimab on mortality varied depending on concurrent randomized allocation to azithromycin, colchicine, or aspirin (all interaction p values >0·11).

In seronegative patients, discharge alive within 28 days was more common for those assigned to casirivimab and imdevimab than those assigned to usual care (table 2, figure 3, appendix p 66). However, there was no meaningful between-group difference in the overall study population for this outcome (median 10 days [IQR 6 to >28] vs 10 days [5 to >28]; kuva 3, liite s. 54). Seronegatiivisilla potilailla, jotka eivät olleet käyttäneet invasiivista mekaanista ventilaatiota lähtötilanteessa, kasirivimabiin ja imdevimabiin liittyi pienempi riski edetä yhdistetyksi toissijaiseksi invasiiviseksi mekaaniseksi ventilaatioksi tai kuolemaksi (taulukko 2, kuva 3). Tutkimuspopulaatiossa ei kuitenkaan ollut ryhmien välistä eroa (kuva 3, liite p 54).

Kasirivimabin ja imdevimabin suhteelliset vaikutukset elävänä kotiuttamisen ja invasiivisen mekaanisen ventilaation tai kuoleman toissijaisiin tuloksiin erosivat merkittävästi seropositiivisten ja seronegatiivisten potilaiden välillä (molempien heterogeenisyyden p-arvo<0·001; figure="" 3).="" in="" all="" participants="" (irrespective="" of="" baseline="" serostatus),="" there="" was="" no="" evidence="" of="" differences="" in="" secondary="" outcomes="" in="" prespecified="" subgroups="" of="" patients="" (appendix="" pp="" 67–68).="" in="" patients="" who="" were="" not="" on="" ventilation="" at="" baseline,="" casirivimab="" and="" imdevimab="" were="" associated="" with="" less="" frequent="" progression="" to="" use="" of="" ventilation="" than="" usual="" care="" in="" those="" who="" were="" seronegative="" (table="" 2)="" but="" not="" in="" the="" overall="" study="" population="" (appendix="" p="">

Munuaiskorvaushoitoon etenemisessä, ei-COVID-kuolleisuudessa, sydämen rytmihäiriöissä, tromboosissa tai suuressa verenvuodossa ei ollut merkittäviä eroja seronegatiivisissa eikä yleisissä tutkimuspopulaatioissa (taulukko 2, liite s. 56–58). Tiedot mahdollisista infuusioreaktioista, joita esiintyy ensimmäisen 72 tunnin aikana satunnaistamisen jälkeen, kerättiin 1792 potilaalta kasirivimabi- ja imdevimabiryhmässä ja 1715 potilaalta tavanomaisessa hoitoryhmässä (ennen näiden tietojen keräämistä lopetettiin 19.2.2021). Koko tutkimuspopulaatiossa ilmoitettiin kuumetta (79 [4 prosenttia] 1792:sta vs 52 [3 prosenttia] 1715:stä), äkillistä hypotensiota (66 [4 prosenttia] vs 39 [2 prosenttia]) ja tromboottisia tapahtumia ( 31 [2 prosenttia ] vs 24 [1 prosenttia ]) oli numeerisesti korkeampi kasirivimabi- ja imdevimabiryhmässä verrattuna tavalliseen hoitoryhmään, ja hengitystilan äkillisen huononemisen esiintymistiheys (369 [21 prosenttia ] vs. 372 [22 prosenttia ]) ja kliininen hemolyysi (26 [1 prosentti] vs 31 [2 prosenttia ]) oli numeerisesti pienempi (liite p 59).

Raportteja tuli seitsemän (<1% of="" participants)="" of="" a="" serious="" adverse="" reaction="" believed="" to="" be="" related="" to="" treatment="" with="" the="" combination="" of="" casirivimab="" and="" imdevimab="" (three="" allergic="" reactions,="" two="" seizures,="" one="" acute="" desaturation,="" and="" one="" transient="" loss="" of="" consciousness;="" appendix="" p="" 60),="" and="" no="" deaths="" attributed="" to="" the="">

Keskustelu

Tässä suuressa, satunnaistetussa tutkimuksessa kasirivimabi- ja imdevimabi-vasta-aineiden yhdistelmä potilailla, jotka olivat anti-SARS-CoV-2-vasta-ainenegatiivisia (eli joilla ei ollut vielä omaa humoraalista vaikutusta).immuunivaste) vähensi merkittävästi 28-päiväkuolleisuutta noin viidenneksellä tavanomaiseen hoitoon verrattuna. Absoluuttinen hyöty on kuusi vähemmän kuolemaa 100:ta hoitoa saavaa potilasta kohden. Lisäksi kasirivimabi ja imdevimabi liittyivät lisääntyneeseen eläneenä sairaalasta kotiuttamiseen ensimmäisten 28 päivän aikana ja invasiivisen mekaanisen ventilaation etenemisen tai kuoleman vähenemiseen näillä potilailla. Sitä vastoin tällaisia ​​etuja ei havaittu potilailla, jotka olivat SARS-CoV-2-vasta-ainepositiivisia satunnaistamisen yhteydessä.

Näin ollen, kun kaikkia potilaita tarkasteltiin yhdessä (mukaan lukien ne, joiden vasta-ainestatus ei ollut tiedossa), kasirivimabi ja imdevimabi liittyivät ei-merkittäviin eroihin kliinisissä tuloksissa. Satunnaistetut kliiniset tutkimukset kolmella neutraloivalla monoklonaalisella vasta-ainevalmisteella (LY-CoV555, sotrovimabi ja BRII-196, jossa on BRII-198) potilailla, jotka joutuivat sairaalaan COVID-19-sairaalaan, lopetettiin ennenaikaisesti. välivaiheen hyödyttömyysanalyysit.25,26

Vaikka BRII-196:n ja BRII-198:n vaikutuksen mahdollisesta heterogeenisuudesta oli olemassa jonkin verran perusserotilanteen perusteella, mikään näistä kolmesta arvioinnista ei kyennyt havaitsemaan kohtalaisia ​​hoitovaikutuksia perusserotilan perusteella määritellyissä alaryhmissä. Näihin kolmeen arviointiin osallistuneiden potilaiden kokonaismäärä oli 860, alle 10 prosenttia kasirivimabin ja imdevimabin RECOVERY-arviointiin osallistuneista potilaista.

Löytöidemme perusteella kaikki kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmän terapeuttinen käyttö sairaalaympäristössä rajoittuisi parhaiten seronegatiivisiin potilaisiin, kuten nyt on toteutettu tuloksiemme perusteella Isossa-Britanniassa.36 Tämä lähestymistapa edellyttää serologista testausta ennen lääkkeen antamista. Tehokkaita, laboratoriopohjaisia ​​kaupallisia määrityksiä SARS-CoV{5}}-vasta-aineille on saatavilla, ja niitä käytetään korkeatuloisissa terveydenhuollossa. Huomasimme esimerkiksi samanlaiset tulokset, kun primaaristen ja toissijaisten tulosten analyysit toistettiin käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevaa määritystä joko piikki- tai nukleokapsidivasta-aineille.

Serologisia määrityksiä ei kuitenkaan ole laajalti saatavilla pienituloisissa olosuhteissa.37 Hoitopisteen lateraalivirtausimmunomääritykset on kehitetty, mutta joidenkin tehokkuus ei ole optimaalinen, ja niiden soveltuvuus terapeuttisten päätösten ohjaamiseen seroepidemiologisten tutkimusten sijaan vaatii lisäarviointia. On kehitetty 34, 38, 39 määrityksiä, joilla on alhaisemmat kustannukset ja tekniset vaatimukset kuin kaupalliset pöytäjärjestelmät ja parempi suorituskyky kuin lateraalivirtausimmunomääritykset, ja ne voivat tarjota skaalautuvampia ja edullisempia vaihtoehtoja serostatuksen arviointiin, mutta ne vaativat myös lisäarviointia ennen kliinistä käyttöä. 40 Tämä tutkimus suoritettiin pääasiassa aikana ennen SARS-CoV-2-rokotteiden laajaa käyttöä, jolloin serostatus (viruksen piikkiproteiinin vasta-aineiden esiintyminen) heijasti akuuttia vastetta infektioon. Nyt seropositiivinen tila saattaa kuitenkin lisäksi kuvastaa vastetta aikaisempaan SARS-CoV-2-rokotteeseen akuutin infektion sijaan. Rokotteen aiheuttama vasta-ainevaste voi olla kvantitatiivisesti ja laadullisesti erilainen kuin viruksen aiheuttama vasta-ainevaste.

Vaikka serologiset testausstrategiat, kuten vasta-aineiden testaus sekä piikki- että nukleokapsidiproteiineja vastaan, saattavat auttaa erottamaan rokotteen aiheuttamat ja akuutit viruksen aiheuttamat vasta-ainevasteet, ei tiedetä, olisiko kasirivimabi- ja imdevimabihoidosta hyötyä rokotetuille COVID-potilaille. -19, jotka ovat S-vasta-ainepositiivisia mutta N-vasta-ainenegatiivisia. Seropositiivisen tilan luotettavuutta monoklonaalisten vasta-aineiden terapeuttisen reagoimattomuuden ennustajana vaikeuttaa entisestään B.1.1.529-variantin (omikroni) ilmaantuminen, joka voi välttää aiempia SARS-CoV{10}}-variantteja vastaan ​​nostetut vasta-aineet. Jatkossa antigeenistatus saattaa olla merkityksellisempi biomarkkeri mahdolliselle terapeuttiselle vasteelle monoklonaalisille vasta-aineille kuin vasta-ainestatus.26

Lokakuussa 2020 riippumaton tiedonseurantakomitea alan sponsoroimasta kasirivimabista ja imdevimabista tehdystä kokeesta41 sairaalaan vieteillä COVID-potilailla-19 suositteli, että korkeavirtaushappi- tai mekaanisella ventilaatiolla olevien potilaiden rekrytointi keskeytetään mahdollisen turvallisuussignaali, kun taas saman kokeen välianalyysi joulukuussa 2020 ehdotti mahdollista hyötyä potilaille matalavirtaushapella.20 Emme kuitenkaan havainneet todisteita siitä, että kasirivimabin ja imdevimabin suhteellinen vaikutus kuolleisuuteen vaihteli kuolleisuuden mukaan. hengitystukea, joka saatiin satunnaistuksen yhteydessä, joko arvioituna kaikista osallistujista tai kun se arvioitiin vain seronegatiivisten osallistujien alaryhmässä.

Monoklonaaliset vasta-aineet ovat herkkiä virusresistenssin kehittymiselle, jos kohteena olevan epitoopin substituutiot vähentävät tai kumoavat vasta-aineen sitoutumisen, ja Yhdysvaltojen myöntämä hätäkäyttölupa monoklonaalisen vasta-aineen LY-CoV555 monoterapiaan peruttiin useiden suurten virusvarianttien resistenssin vuoksi. riskiä voidaan vähentää käyttämällä monoklonaalisten vasta-aineiden yhdistelmää, jotka sitoutuvat ei-päällekkäisiin epitooppeihin.14 Vaikka emme tutkineet resistenssivarianttien ilmaantumista tässä tutkimuksessa, Isossa-Britanniassa koko tutkimuksen ajan kiertäneet tärkeimmät variantit, mukaan lukien B.1.1 .7 (alfa) -variantti, joka oli hallitseva muunnos Isossa-Britanniassa joulukuusta 2020 huhtikuuhun 2021, pysyi herkkänä kasirivimabille ja imdevimabille.{10}}

Vaikka piikkiglykoproteiinimutaatiot piikkiglykoproteiinin tähteessä E484 joissakin muunnelmissa (esim. B.1.351 [beta, E484K] ja B.1.617.1 [kappa, E484Q]) liittyvät kasirivimabin neutralointiaktiivisuuden huomattavaan vähenemiseen, kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmä säilyttää tehonsa näitä muunnelmia vastaan ​​imdevimabin estävän vaikutuksen vuoksi.43–45,47 Vaikka B.1.617.2 (delta) -variantti liittyy imdevimabin huomattavasti vähentyneeseen neutralointiaktiivisuuteen, kasirivimabin neutraloiva vaikutus säilytetään siten, että yhdistelmä todennäköisesti säilyttää kliinisen tehokkuuden delta-varianttia vastaan.46,48 Vuoden 2021 lopulla, kun tämä kasirivimabia ja imdevimabia koskeva tutkimus oli saatu päätökseen, syntyi SARS-CoV-2 omikronimuunnos. Piikkiglykoproteiinin lukuisten aminohapposubstituutioiden ansiosta omicron pystyy välttämään joidenkin luonnossa esiintyvien, rokotteiden aiheuttamien ja monoklonaalisten vasta-aineiden neutraloinnin.

Sekä kasirivimabilla että imdevimabilla on huomattavasti heikentynyt kyky neutraloida omikroneja in vitro, ja siksi ne eivät todennäköisesti säilytä kliinistä tehoa omikronivarianttia vastaan. Tämä tutkimus on kuitenkin todiste periaatteesta, että monoklonaalisten vasta-aineiden hoidosta voi olla kliinisiä etuja sairaalahoidossa olevilla COVID-potilailla-19. Omikronivariantin ilmaantuminen korostaa jatkuvan resistenssin seurannan tärkeyttä, sellaisten monoklonaalisten vasta-ainevalmisteiden jatkuvaa kehittämistä ja arviointia, jotka eivät ole herkkiä tavallisille ja uusille substituutioille, sekä eri vaikutusmekanismeja sisältävien antiviraalisten yhdistelmähoitojen tutkimista.

Tämän tutkimuksen vahvuuksia olivat se, että se oli satunnaistettu, sillä oli suuri otoskoko, laajat kelpoisuuskriteerit ja yli 99 prosenttia potilaista seurattiin ensisijaisen tuloksen saamiseksi. Tutkimuksella on joitain rajoituksia: tietoja virologisista tuloksista ei kerätty, eikä myöskään radiologisia tai fysiologisia tuloksia. Vaikka tämä satunnaistettu tutkimus on avoin (eli osallistujat ja paikallinen sairaalahenkilökunta ovat tietoisia määrätystä hoidosta), tulokset ovat yksiselitteisiä ja ne varmistettiin ilman puolueellisuutta yhdistämällä rutiinitietoihin.

Tässä tutkimuksessa käytetyt kasirivimabin ja imdevimabin annokset olivat korkeat verrattuna avohoitotutkimuksissa käytettyihin; pienempien annosten vaikutusten ymmärtäminen vaatisi lisätodisteita satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta.16 Yhteenvetona voidaan todeta, että tämä laaja, satunnaistettu tutkimus tarjoaa ensimmäisen todisteen siitä, että viruslääkitys voi vähentää sairaaloihin COVID-potilaiden kuolleisuutta-19. Tulokset tukevat kasirivimabin ja imdevimabin monoklonaalisen neutraloivan vasta-aineyhdistelmän käyttöä seronegatiivisilla potilailla, jotka joutuvat sairaalaan COVID-19-sairaalaan, jonka aiheuttivat SARS-CoV-2-variantit, jotka ovat herkkiä näille vasta-aineille.

Viite

1 Laustsen AH. Kuinka monoklonaalisia vasta-aineita voidaan valjastaa laiminlyötyjä trooppisia sairauksia ja muita tartuntatauteja vastaan? Expert Opin Drug Discov 2019; 14: 1103–12.

2 Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et ai. Satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus Ebola-virustautien hoidosta. N Engl J Med 2019; 381: 2293–303.

3 Palivitsumabi, humanisoitu respiratorisen synsyyttiviruksen monoklonaalinen vasta-aine, vähentää sairaalahoitoa hengitysteiden synsyyttivirusinfektion vuoksi suuren riskin imeväisillä. Pediatrics 1998; 102: 531-37.

4 Winkler ES, Gilchuk P, Yu J, et ai. Ihmisen neutraloivat SARS-CoV-2-vasta-aineet vaativat ehjiä Fc-efektoritoimintoja optimaalisen terapeuttisen suojan saavuttamiseksi. Cell 2021; 184: 1804–20. Lisätietoja RECOVERYsta on kokeiluversiossa osoitteessa https://www.recoverytrial.net

5 Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. SARS-CoV-2-piikkiglykoproteiinin rakenne, toiminta ja antigeenisyys. Cell 2020; 181: 281-92.

6 Ju B, Zhang Q, Ge J, et ai. SARS-CoV-2-infektion aiheuttamat ihmisen neutraloivat vasta-aineet. Luonto 2020; 584: 115–19.

7 Wang C, Li W, Drabek D, et ai. Ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka estää SARS-CoV-2-infektion. Nat Commun 2020; 11: 2251.

8 Pinto D, Park YJ, Beltramello M, et ai. SARS-CoV-2:n ristineutralointi ihmisen monoklonaalisella SARS-CoV-vasta-aineella. Luonto 2020; 583: 290–95.

9 Zost SJ, Gilchuk P, Case JB, et ai. Potentiaalisesti neutraloivat ja suojaavat ihmisen vasta-aineet SARS-CoV-virusta vastaan-2. Luonto 2020; 584: 443–49.

10 Shi R, Shan C, Duan X, et ai. Ihmisen neutraloiva vasta-aine kohdistuu SARS-CoV-2:n reseptoria sitovaan kohtaan. Luonto 2020; 584: 120–24.

11 Cao Y, Su B, Guo X, et ai. Tehokkaat neutraloivat vasta-aineet SARS-CoV-2-vasta-aineita vastaan, jotka on tunnistettu toipilaan potilaan B-solujen tehokkaalla yksisolusekvensoinnilla. Cell 2020; 182: 73-84.

12 Baum A, Ajithdoss D, Copin R, et ai. REGN-COV2-vasta-aineet ehkäisevät ja hoitavat SARS-CoV-2-infektiota reesusmakakeilla ja hamstereilla. Tiede 2020; 370: 1110–15.

13 Hansen J, Baum A, Pascal KE, et ai. Humanisoiduilla hiirillä ja toipilaisilla ihmisillä tehdyt tutkimukset tuottavat SARS-CoV-2-vasta-aineseoksen. Tiede 2020; 369: 1010–14.

14 Baum A, Fulton BO, Wloga E, et ai. SARS-CoV-2-piikkiproteiinin vasta-aineseos estää yksittäisten vasta-aineiden nopean mutaatiopaon. Tiede 2020; 369: 1014–18.

15 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et ai. REGN-COV2, neutraloiva vasta-ainecocktail, COVID-potilailla-19. N Engl J Med 2021; 384: 238-51.

16 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et ai. REGEN-COV-vasta-aineyhdistelmä ja tulokset COVID-potilailla-19. N Engl J Med 2021; 385: e81.

17 O'Brien MP, Forleo-Neto E, Musser BJ, et ai. Subkutaaninen REGEN-COV-vasta-aineyhdistelmä COVIDin estämiseksi-19. N Engl J Med 2021; 385: 1184-95.

18 Gottlieb RL, Nirula A, Chen P, et ai. Bamlanivimabin vaikutus monoterapiana tai yhdessä etesevimabin kanssa viruskuormaan potilailla, joilla on lievä tai keskivaikea COVID-19: satunnaistettu kliininen tutkimus. JAMA 2021; 325: 632–44.

19 Chen P, Nirula A, Heller B, et ai. SARS-CoV-2 neutraloiva vasta-aine LY-CoV555 avohoidossa COVID-potilailla-19. N Engl J Med 2021; 384: 229-37.

20 Regeneron. Lehdistötiedote: Regeneron ilmoittaa rohkaisevista alustavista tiedoista covid{1}}-vasta-ainecocktail-tutkimuksesta sairaalassa olevilla potilailla, joilla on matalavirtaushappi. 2020.

21 Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et ai. Remdesivir COVIDin hoitoon-19 – loppuraportti. N Engl J Med 2020; 383: 1813–26.

22 RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS et al. Deksametasoni COVID-potilailla sairaalahoidossa-19. N Engl J Med 2021; 384: 693-704.

23 PALAUTUS Yhteistyöryhmä. Tosilitsumabi potilailla, jotka joutuivat sairaalaan COVID-19 (RECOVERY): satunnaistettu, kontrolloitu, avoin alustatutkimus. Lancet 2021; 397: 1637–45.

24 WHO:n nopea todisteiden arviointi COVID{1}} Therapies Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. Yhteys systeemisten kortikosteroidien annon ja kriittisesti sairaiden COVID-potilaiden kuolleisuuden välillä-19: meta-analyysi. JAMA 2020; 324: 1330–41.

25 ACTIV-3/Therapeutics for Inpatients with COVID-19 (TICO) Ly-CoV555 Study Group. Neutraloiva monoklonaalinen vasta-aine sairaalahoidolle COVID-potilaille-19. N Engl J Med 2021; 384: 905–14.

26 ACTIV-3/Therapeutics for Inpatients with COVID-19 (TICO) -tutkimusryhmä. Kahden neutraloivan monoklonaalisen vasta-ainehoidon, sotrovimabin ja BRII-196 plus BRII-198, teho ja turvallisuus COVID-19:n (TICO) sairaalahoidossa oleville aikuisille: satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. Lancet Infect Dis 2021; julkaistu verkossa 23.12.

27 Weisblum Y, Schmidt F, Zhang F, et ai. Paeta SARS-CoV-2-piikkiproteiinimuunnelmien neutraloivia vasta-aineita. Elife 2020; 9: e61312.

28 PALAUTUS Yhteistyöryhmä. Toipilasplasma potilailla, jotka joutuvat sairaalaan COVID-19 (RECOVERY): satunnaistettu, kontrolloitu, avoin alustatutkimus. Lancet 2021; 397: 2049–59.

29 PALAUTUS Yhteistyöryhmä. Lopinaviiri-ritonaviiri potilailla, jotka joutuivat sairaalaan COVID-19 (RECOVERY): satunnaistettu, kontrolloitu, avoin alustatutkimus. Lancet 2020; 396: 1345–52.

30 PALAUTUS Yhteistyöryhmä. Hydroksiklorokiinin vaikutus sairaalahoitoon COVID-potilailla-19. N Engl J Med 2020; 383: 2030–40.

31 PALAUTUS Yhteistyöryhmä. Atsitromysiini potilailla, jotka joutuvat sairaalaan COVID-19 (RECOVERY): satunnaistettu, kontrolloitu, avoin alustatutkimus. Lancet 2021; 397: 605–12.

32 PALAUTUS Yhteistyöryhmä. Kolkisiini potilailla, jotka joutuivat sairaalaan COVID-19 (RECOVERY): satunnaistettu, kontrolloitu, avoin alustatutkimus. Lancet Respir Med 2021; 9: 1419–26.

33 PALAUTUS Yhteistyöryhmä. Aspiriini potilailla, jotka joutuvat sairaalaan COVID-19 (RECOVERY): satunnaistettu, kontrolloitu, avoin alustatutkimus. Lancet 2021; julkaistu verkossa 17.11.

34 Kansallinen SARS-CoV-Serology Assay Evaluation Group. Viiden SARS-CoV-2-immunomäärityksen suorituskykyominaisuudet: vertaileva vertailu. Lancet Infect Dis 2020; 20: 1390–400.

35 Weinreich DM, Sivapalasingam S, Norton T, et ai. REGN-COV2, neutraloiva vasta-ainecocktail, COVID-potilailla-19. N Engl J Med 2021; 384: 238-51.

36 Lääkkeiden ja terveydenhuoltotuotteiden sääntelyvirasto. Väliaikainen kliininen käyttöönottokäytäntö: kasirivimabi ja imdevimabi COVID-taudin vuoksi sairaalahoidossa oleville potilaille-19. 2021.

37 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto. EUA:n hyväksymä serologisen testin suorituskyky. 2021.

38 Moshe M, Daunt A, Flower B, et ai. SARS-CoV-2 lateraalivirtausmääritykset mahdolliseen käyttöön kansallisissa covid-19-seroprevalenssitutkimuksissa (Reaktio 2): diagnostinen tarkkuustutkimus. BMJ 2021; 372: n423.

39 Adams ER, Ainsworth M, Anand R, et ai. COVID-vasta-ainetestaus-19: National COVID Scientific Advisory Panelin raportti. Wellcome Open Res 2020; 5: 139.

40 Townsend A, Rijal P, Xiao J et ai. Hemagglutinaatiotesti SARS-CoV-vasta-aineiden nopeaan havaitsemiseen-2. Nat Commun 2021; 12: 1951.

41 Regeneron. Regn-CoV2:n riippumaton tiedonseurantakomitea suosittelee rekisteröinnin järjestämistä sairaalassa oleville potilaille, joilla on korkea hapentarve, ja jatkamista potilailla, joiden hapentarve on alhainen tai ei ollenkaan. 2020.

42 Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto. Peruutuskirje bamlanivimab 04162021. 2021.

43 Wang P, Nair MS, Liu L, et ai. SARS-CoV-2-varianttien B.1.351 ja B.1.1.7 vasta-aineresistenssi. Luonto 2021; 593: 130–35.

44 Chen RE, Winkler ES, Case JB, et ai. In vivo monoklonaalisten vasta-aineiden tehokkuus SARS-CoV-2-muunnoskantoja vastaan. Luonto 2021; 596: 103–08.

45 Widera M, Wilhelm A, Hoehl S, et ai. E484K:ta kantavien autenttisten vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän koronavirus 2 -varianttien rajoitettu neutralointi in vitro. J Infect Dis 2021; 224: 1109–14.

46 Wilhelm A, Toptan T, Pallas C, et ai. Vasta-ainevälitteinen neutralointi autenttisille SARS-CoV-2 B.1.617 -varianteille, joissa on L452R ja T478K/E484Q. Virukset 2021; 13: 1693.

47 Hoffmann M, Hofmann-Winkler H, Kruger N, et ai. SARS-CoV-2-variantti B.1.617 on resistentti bamlanivimabille ja välttelee infektion ja rokotuksen aiheuttamia vasta-aineita. Cell Rep 2021; 36: 109415.

48 Mlcochova P, Kemp SA, Dhar MS, et ai. SARS-CoV-2 B.1.617.2 deltavariantin replikaatio jaimmuuniväistäminen. Luonto 2021; 599: 114–19.

49 Starr TN, Greaney AJ, Addetia A, et ai. Tulevaisuuden kartoitus virusmutaatioista, jotka pakenevat COVIDin hoitoon käytettävistä vasta-aineista-19. Tiede 2021; 371: 850–54.