Karboksyyliesteraasivälitteiset yrtti-lääkevuorovaikutukset: Systemaattinen katsaus

Lisätietoja:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge, Ling Yang

1 Tieteidenvälisen integroivan lääketieteen tutkimuksen instituutti, Shanghain perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopisto, Shanghai, Kiina.

2 Lääketieteen peruskoulu, Shanghain perinteisen kiinalaisen lääketieteen yliopisto, Shanghai, Kiina.

Kohokohdat

Tässä katsauksessa tehtiin yhteenveto viimeaikaisesta edistymisestä ihmisen karboksyyliesteraasien (hCE) välittämissä yrtti-lääkevuorovaikutuksissa (HDI). HCE:iden keskeiset roolit lääkeaineenvaihdunnassa, erilaisten yrttiuutteiden ja yrttikoostumusten estokyky ja estomekanismi hCE:itä vastaan ​​on tiivistetty hyvin. Lisäksi kirjoittajat korostavat alan haasteita ja tulevaisuudennäkymiä. Kaikki tässä esitetyt tiedot ovat erittäin hyödyllisiä farmakologeille, jotta he ymmärtävät syvemmin kasviperäisten aineosien ja hCE:iden välisiä vuorovaikutuksia, sekä kliinisille lääkäreille, jotta he voivat käyttää kasviperäisiä lääkkeitä kohtuullisesti hCE:hen liittyvän lääketoksisuuden lievittämiseen tai kliinisesti merkittävien hCE:iden esiintymisen välttämiseen. -välitteiset HDI:t.

Cistanche on eräänlainen Herba-lääke ja sillä on monia tehtäviä

Abstrakti

Esteraasit osallistuvat noin 10 prosentin esteri- tai amidisidoksia sisältävien kliinisten lääkkeiden metaboliaan, mutta esteraasien välittämiä lääke/yrtti-lääkevuorovaikutuksia (DDI:t tai HDI:t) ei ole tarkasteltu perusteellisesti, eniten karboksyyliesteraasit (CE) nisäkkäiden metabolisessa elimessä ilmennetyillä runsailla esteraaseilla on keskeinen rooli useiden endogeenisten ja ksenobioottisten esterien hydrolyysissä. Ihmiskehossa on tunnistettu ja tutkittu laajasti viime vuosikymmenen aikana kaksi vallitsevaa karboksyyliesteraasia, mukaan lukien hCE1 ja hCF2. Näillä kahdella entsyymillä on havaittu olevan hydrolyyttistä aktiivisuutta erilaisia ​​endogeenisiä estereitä ja esteriä sisältäviä lääkkeitä kohtaan. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että hCE:iden voimakas esto voi hidastaa CEs-substraattien hydrolyysiä. jotka voivat vaikuttaa niiden farmakokineettisiin ominaisuuksiin ja siten laukaista mahdollisia DDL- tai HDL-yhdisteitä. Viime vuosikymmenen aikana monilla yrttiuutteilla ja yrttivalmisteilla on havaittu voimakkaita estovaikutuksia CE:tä vastaan, ja niiden mahdolliset riskit yrttien ja lääkkeiden yhteisvaikutuksiin (HDl) ovat myös herättäneet paljon huomiota. Tämä katsaus keskittyi viimeaikaiseen edistymiseen hCE-välitteisissä yrtti-lääkevuorovaikutuksissa. HCE:iden roolit lääkeaineenvaihdunnassa, erilaisten yrttiuutteiden ja yrttikoostumusten estokyky ja estomekanismi hCE:itä vastaan ​​on esitetty hyvin. Lisäksi kirjoittajat korostavat tämän alan haasteita ja tulevaisuuden näkymiä. Kaikki tässä katsauksessa esitetyt tiedot ovat erittäin hyödyllisiä farmakologeille, jotta he ymmärtäisivät syvemmin kasviperäisten ainesosien ja hCE:iden metabolista vuorovaikutusta, sekä kliinisille kliinikoille järkevä käyttöyrttilääkkeethCEs:hen liittyvän lääketoksisuuden lievittämiseen tai kliinisesti merkityksellisten hCEs-välitteisten HDI:iden esiintymisen välttämiseen.

Avainsanat: Ihmisen karboksyyliesteraasit (CE), hCE1. hCE2, yrtti-lääkevuorovaikutukset. Luonnolliset estäjät

Tausta

Lääkkeitä metaboloivilla entsyymeillä (DME:t) on keskeinen rooli lääkkeiden tai muiden ksenobioottisten yhdisteiden metabolisessa puhdistumisessa, koska ne muuttavat lipofiilisiä molekyylejä vesiliukoisemmiksi metaboliiteiksi, jotka voidaan helposti erittäämunuainentai sapen puhdistuma. DME:iden estäminen tai induktio voi vaikuttaa terapeuttisten lääkkeiden farmakokineettisiin ominaisuuksiin ja siten laukaista kliinisesti merkittäviä lääke/yrtti-lääkkeiden yhteisvaikutuksia (DDI:t tai HDI:t)[1-4]. Sääntelyvirastot, kuten Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA) ja Euroopan lääkevirasto (EMA), ovat antaneet teollisuudelle suuntaviivat kehitettävien lääkkeiden inhibointipotentiaalin arvioimiseksi tärkeimmissä ihmisen DME:issä ennen hyväksymistä [5, 6]. Lääkeaineenvaihdunta on jaettu vaiheen I ja faasin II reaktioihin. Vaiheen I reaktioissa polaarisia ryhmiä tuodaan molekyyleihin hapettumisen, pelkistyksen ja hydrolyysin kautta. Vaiheen II reaktioissa faasin I metaboliitit tai lähtöyhdisteet itse käyvät läpi konjugaatioreaktioita hydrofiilisten osien kanssa, mukaan lukien glukuronihappo, sulfaatti, glutationi tai aminohapot. Kaikista tunnetuista vaiheen I reaktioihin osallistuvista DME:istä sytokromi P450 -entsyymeillä (CYP) on ratkaiseva rooli lääkeaineenvaihdunnassa, ja niitä seuraavat esteraasit, jotka vaikuttivat esteri- tai amidisidoksia sisältävien kliinisten lääkkeiden metaboliaan noin 10 prosentissa. Kuluneen vuosikymmenen aikana CYPs-välitteiset DDI:t tai HDI:t on tiivistetty hyvin useissa katsauksissa, mutta esteraasien välittämiä lääke/yrtti-lääkevuorovaikutuksia ei ole tarkasteltu perusteellisesti [5].

Esteraasit kuuluvat seriinihydrolaasientsyymiperheeseen, jolla on yhteinen konservoitunut katalyyttinen mekanismi, joka yhdistää avainseriininukleofiilin katalyyttisen triadin sisällä. Kuten niiden nimestä voi päätellä, esteraasit katalysoivat useiden yhdisteiden hydrolyysiä esteri/amidisidoksilla vastaaviksi alkoholiksi ja karboksyylihapoksi ja ovat siten ratkaisevassa asemassa monissa fysiologisissa ja patologisissa prosesseissa, kuten ksenobioottisessa aineenvaihdunnassa, lipidien homeostaasissa, syövässä, diabeteksessa. ja lihavuus [7,8]. Karboksyyliesteraasit (CE) ovat nisäkkäillä runsaimmat esteraasit aineenvaihdunta-elimissä (kuten maksassa, suolistossa ja munuaisissa), joilla on keskeinen rooli useiden endogeenisten ja ksenobioottisten esterien hydrolyysissä ja joita on tutkittu laajasti viime vuosikymmenellä [9]. Ihmiskehossa ihmisen karboksyyliesteraasi 1 (hCE1) ja ihmisen karboksyyliesteraasi 2 (hCE2) ovat kaksi keskeistä välittäjää, jotka ovat vastuussa erilaisten esteriksenobioottien, mukaan lukien esterilääkkeet (kuten oseltamiviiri, klopidogreeli, irinotekaani ja kapesitabiini) ja ympäristömyrkyllisten aineiden hydrolyyttisesta metaboliosta ( kuten pyretroidit)[9, 10]. Ihmisen CE1:llä ja ihmisen CE2:lla on 47 prosentin aminohapposekvenssi-identtisyys, mutta näillä kahdella entsyymillä on erittäin erilainen substraattijakauma ja spesifisyys. Yleensä hCE1:tä ilmentyy runsaasti ihmisen maksa- ja rasvasoluissa, mutta pienempiä määriämunuainen, monosyytit,keuhko, suolisto, kivekset, sydän ja makrofagit. Sitä vastoin. hCE2 ilmentyy pääasiassa ohutsuolessa ja paksusuolessa, ja se on havaittavissa myös munuaisissa, maksassa, sydämessä, aivoissa ja kiveksissä. Ihmisen CEl:llä ja CE2:lla on myös erilliset substraattispesifisyydet. Yleensä hCEl mieluummin hydrolysoi esterisubstraatteja pienellä alkoholiryhmällä ja suurella, iso asyyliryhmällä, kuten enalapriili, oseltamiviiri, imidapriili, klopidogreeli, meperidiini, D-lusiferiinimetyyliesteri ja laittomat huumeet heroiini ja kokaiini [9] . Sitä vastoin CE2 mieluummin hydrolysoi estereitä, joissa on suhteellisen suuri alkoholiryhmä ja pieni asyyliryhmä, kuten irinotekaani, prasugreeli, kapesitabiini, flutamidi ja fluoreseiinidiasetaatti [8].

HCE:iden esto voi hidastaa hCEs-substraattilääkkeiden hydrolyysiä in vivo ja siten moduloida niiden farmakologisia ja toksikologisia vaikutuksia. Esimerkiksi klopidogreeli, joka on yksi yleisimmin määrätyistä verihiutaleiden toimintaa estävistä aineista, josta suurin osa voidaan nopeasti hydrolysoida inaktiiviseksi metaboliitiksi maksan hCE1:n vaikutuksesta, josta CYP:t voivat aktivoida vain pienen osan muodostaen 2-okso- klopidogreeli, jonka jälkeen muuttuminen aktiiviseksi metaboliitiksi [11-14]. Samanaikainen käyttö hCE1-estäjien kanssa voi osittain estää klopidogreelin hydrolyyttisen reitin, kun taas aktiivisen metaboliitin muodostumisnopeus CYP-välitteisen bioaktivaation kautta lisääntyy, mikä voi lisätä altistumista klopidogreelin aktiiviselle metaboliitille ja tehostaa sen verihiutaleiden toimintaa estäviä vaikutuksia. Lisäksi irinotekaani, hCE2-substraattilääke, voi laukaista vakavan viivästyneen ripulin ohutsuolessa tapahtuvan SN-38:n (irinotekaanin hydrolyyttisen metaboliitin) ylituotannon vuoksi. Yhteiskäyttö voimakkaiden hCE2-estäjien kanssa voi parantaa CPT:tä{{11 }} liittyy potilaiden hengenvaarallinen ripuli ja parantaa siten potilaan elämänlaatua [15-18]. Tätä tavoitetta silmällä pitäen on kehitetty monia hCE2-estäjiä lievittämään irinotekaanin aiheuttamaa toksisuutta tai pidentämään hCE2-substraattilääkkeiden puoliintumisaikoja.

CE:iden avainroolit sekä ihmisten terveydelle että ksenobioottiselle aineenvaihdunnalle herättävät suurta kiinnostusta CE-estäjien löytämiseen, jotka moduloivat endogeenistä aineenvaihduntaa tai parantavat potilaiden antamia esterilääkkeitä sekä välttävät mahdollisia DDI- tai HDI-riskejä. Viimeisen vuosikymmenen aikana on kehitetty isoformispesifisten optisten koetinsubstraattien paneeli, joka helpotti voimakkaasti CE-modulaattoreiden korkean suorituskyvyn seulontaa ja karakterisointia sekä hCE:hen liittyvien DDI- tai HDI-substraattien tutkimuksia [19-22]. Näiden äskettäin kehitettyjen optisten koetinsubstraattien avulla yrttiuutteiden ja niiden ainesosien estovaikutuksia hCE:ihin on tutkittu hyvin [9]. Ottaen huomioon, että kasviperäisiä lääkkeitä käytetään laajasti Aasian maissa erilaisten sairauksien hoitoon klinikoilla, on tarpeen tutkia kasviperäisten aineiden metaboliset vuorovaikutukset hCE:iden kanssa ennen yrttilääkkeiden ja kliinisten lääkkeiden yhdistelmäkäyttöä. Tarkoituksena on parantaa lukijan tietämystä hCE:ihin liittyvistä HDI:istä, tässä on hyvin yhteenveto hCE:iden roolista lääkkeiden jakautumisessa, kasviperäisten lääkkeiden estovaikutuksista, estopotentiaalista ja kasviperäisten ainesosien vaikutusmekanismista hCE:itä vastaan. arvostelu. Kaikki tässä katsauksessa esitetyt tiedot ovat erittäin hyödyllisiä, jotta he ymmärtäisivät syvällisesti kasviperäisten aineosien ja hCE:iden välisiä vuorovaikutuksia sekä että kliiniset lääkärit voivat käyttää kasviperäisiä lääkkeitä järkevästi hCE:ihin liittyvän lääketoksisuuden lievittämiseksi tai kliinisesti merkityksellisten sairauksien välttämiseksi. hCEs-välitteiset HDI:t.

Ihmisen CE-substraattilääkkeet

Ihmisen CE:t ovat seriinihydrolaasien superperheen avainentsyymejä, jotka katalysoivat tehokkaasti useiden esteriä/amidia sisältävien farmaseuttisten tuotteiden hydrolyysiä [23-25]. On laajalti tunnustettu, että hCE:iden toiminta voi vaikuttaa lääkkeeseenaineenvaihduntaaja kliiniset tulokset. Tässä katsauksessa hahmottelemme hCE1:n ja hCE2:n tunnetut substraattilääkkeet ja korostamme hCE:n toimintojen merkitystä nykyajan farmakoterapiassa [26, 27].

Yhtenä tärkeimmistä vaiheen I lääkettä metaboloivista entsyymeistä hCE1 osallistuu toksiinien detoksikaatioon ja lääkeaineenvaihduntaan (taulukko 1). Toisaalta hCE1 välittää monien aihiolääkkeiden (kuten temokapriilin, oseltamiviirin, sacubitriilin jne.) metabolista aktivaatiota. )[27. Toisaalta hCE1 edistää joidenkin esteröityjen lääkkeiden (kuten klopidogreelin, metyylifenidaatin ja kokaiinin jne.) metabolista inaktivaatiota ja puhdistumaa. Äskettäisessä tutkimuksessa kerrottiin, että uusi luokka lupaavista syövän vastaisista

fosfo-ei-steroidiset yhdisteet,anti-tulehduksellinenhCEl inaktivoi myös lääkkeitä (fosfori-NSAID:t), ja hCEl-estäjät parantavat näiden fosfo-NSAID-lääkkeiden tehoa sekä in vitro että in vivo. Mitä tulee hCE2:een, sen on raportoitu olevan vastuussa useiden kasvainten vastaisten aihiolääkkeiden, esimerkiksi CPT-11 ja LY2334737 (taulukko 1)[28], aktivoinnista. Itse asiassa monien tekijöiden, mukaan lukien lääkkeet, geneettiset tekijät ja sairauden tila, on raportoitu voivan aiheuttaa yksilöiden ja kudosten eroja hCE1:n ja hCE2:n ilmentymisessä ja toiminnassa ja vaikuttaa edelleen hCEs-substraattilääkkeiden kliinisiin tuloksiin [29].

Geneettinen tekijä oli yksi laajasti tutkituista tekijöistä, jotka vaikuttivat CE-substraattilääkkeiden kliinisiin tuloksiin [44, 45]. Viimeisen vuosikymmenen aikana NCBI SNP -tietokannassa on raportoitu suuri määrä yhden nukleotidin polymorfismeja (SNP). Erityisesti tunnettujen SNP:iden alleeli- ja haplotyyppitaajuudet osoittivat merkittäviä eroja eri etnisten ryhmien välillä. Esimerkiksi D260fs- ja G143E-variantit olivat kaksi tärkeää toiminnallista SNP:tä valkoihoisissa populaatioissa, kun taas näitä kahta CES1:n geneettistä polymorfismia ei löydetty korealaisesta populaatiosta. Tähän mennessä on raportoitu monia CES1:n ja CES2:n toiminnallisia geneettisiä muunnelmia, jotka voivat liittyä yksilöllisiin eroihin vasteissa nykyaikaiseen farmakoterapiaan [10, 46-49]. Klopidogreeli on aihiolääke, jota on käytetty laajalti estämään verihiutaleiden aggregaatiota. Suun kautta annetun annon jälkeen yli 85 prosenttia klopidogreelista voi hydrolysoitua nopeasti karboksyylihapokseen (inaktiivinen metaboliitti) hCE1:n toimesta. Zhu et ai. Ilmoitti, että CES1-variantit G143E ja D260fs vähensivät hCE1-aktiivisuutta, mikä heikensi klopidogreelin metaboliaa [46][10]. Aspiriini on verihiutaleiden estoaine, jota käytetään usein aivo- ja sydän- ja verisuonitapahtumien ehkäisyyn. Aspiriini on myös CE:n substraattilääke, joka pääasiassa hydrolysoituu maha-suolikanavan CE2:n vaikutuksesta aktiivisen hydrolyyttisen metaboliittinsa muodostamiseksi. Tang et ai. raportoi, että CES2-variantti A139T vähensi ihmisen CES2-aktiivisuutta ja siten vähensi aspiriinin hydrolyysiä [46]. Ihmisen CES2-geenin SNP:iden ja CPT{24}}-hydrolyysin välinen yhteys on myös raportoitu [48,50]. Japanilaisilla vapaaehtoisilla CES2-variantit rs72547531 ja rs72547532 liittyivät ihmisen CE2-aktiivisuuden vähenemiseen ja CPT-11-hydrolyysiaktiivisuuden vähenemiseen in vivo. [48] ​​Lisäksi sairauden tila voi myös vaikuttaa CE:iden ilmentymiseen tai toimintaan ja lääkevasteeseen. Xu ym. keräsivät ja analysoivat 18 kasvaintyyppiä, havaitsivat, että 2 tyyppiä (sappirakon kasvain ja lymfooma) ei ilmentänyt hCE2:ta, 5 tyyppiä ilmensi heikkoa hCE2:ta ja 11 tyyppiä ilmensi kohtalaista tai korkeita hCE2-tasoja. Lisäksi CE2-proteiini vaihteli suuresti maksanäytteiden välillä: 15--kertainen vaihteluväli sytosolissa ja 3--kertainen mikrosomifraktioissa. Vielä tärkeämpää. maksan mikrosomaalisen hCE2-proteiinin ilmentyminen korreloi merkittävästi irinotekaanin aktivoitumisen kanssa SN-38:aan [51]. LY2334737 on kliinisesti tehokkaan syöpälääkkeen, gemsitabiinin, suun kautta otettava aihiolääke. LY2334737:n hydrolyysiä gemsitabiiniksi välittää hCE2. Äskettäinen tutkimus osoitti, että solun hCE2:n ilmentyminen lisää aihiolääkeherkkyyttä [43]. Koska näillä kahdella entsyymillä on ratkaiseva rooli useiden endogeenisten esterien ja esteriä sisältävien lääkkeiden hydrolyysissä, ihmisen CE:iden voimakas esto voi hidastaa CE-substraattien hydrolyysiä, mikä voi vaikuttaa niiden farmakokineettisiin ominaisuuksiin ja siten laukaista mahdollisen lääkkeen/yrtin. - huumeiden yhteisvaikutukset.

CES-välitteiset yrtti-lääkevuorovaikutukset

Yhtenä tärkeänä vaiheen I lääkettä metaboloivien entsyymien luokkana hCE:illä on keskeinen rooli toksiinien detoksikaatiossa ja lääkeaineenvaihdunnassa. Koska CE:iden katalyyttisen aktiivisuuden on raportoitu vaikuttavan useiden esteröityjen lääkkeiden tehokkuuteen ja kliinisiin tuloksiin, hCE:iden voimakas estäminen yrttiainesosilla voi johtaa yrtti-lääkevuorovaikutuksiin. Siten raportoidut yrttiuutteet tai yrttivalmisteet, jotka osoittavat voimakasta estoa CE:itä kohtaan, on yhteenveto ja niitä käsitellään seuraavassa osassa.

Yrttiuutteet, joilla on CE:tä estävä vaikutus

Useat tutkimukset ovat tutkineet yrttiuutteiden estäviä vaikutuksia hCE:n aktiivisuuteen. Yrttiuutteet, joilla on estäviä vaikutuksia hCE:itä, on lueteltu taulukossa 2. White Mulberry Root-bark (WMR) on syötävä kiinalainen yrtti, jota käytetään tulehduksen, munuaistulehduksen ja astman hoitoon. WMR:n etanoliuutteella oli voimakkaita estäviä vaikutuksia hCE2:ta vastaan ​​ja IC50-arvo oli 30,32 ug/ml【52】. Fructus Psoraleaen (FP) raakauutte osoitti myös merkittävää inhiboivaa vaikutusta hCE2-välitteiseen FD-hydrolyysiin, ja hCE2:n katalyyttinen aktiivisuus voitiin inhiboida kokonaan pitoisuudella 12 ug/ml, kun taas FP:n etanoliuute osoitti suhteellisen heikkoja estäviä vaikutuksia hCEI:tä kohtaan samalla annoksella. Salvia miltiorrhiza ("Danshen") eri uutteiden hCE2:ta estävät vaikutukset, jotka on valmistettu kuumaa vettä, asetonia tai 56-prosenttista etanolia käyttäen. Kuten taulukossa 2 on esitetty yhteenvetona, "Danshen"-juurten orgaaniset liuotinuutteet osoittivat voimakkainta hCE2:ta inhiboivaa IC50-arvoa, joka määritettiin niinkin alhaiseksi kuin 160 ng/ml [53], mikä viittaa siihen, että asetonissa tai etanolipitoisessa "Danshenissa" on tehokkaita hCE2-estäjiä. juuri" -otteita. On syytä huomata, että "Danshen-juuren" asetoniuute pystymme vähentämään hCE2:ta ilmentävien U373G-solujen herkkyyttä irinotekaanille, mikä viittaa siihen, että "Danshen-juuren" hCE2-estäjät ovat soluja läpäiseviä ja voivat moduloida SN{{ 22}} tuotanto in vivo. Toisessa tutkimuksessa todettiin, että mäkikuisma, musta cohosh ja inkiväärijuuriuute voivat mahdollisesti estää CE-välitteistä irinotekaanin biotransformaatiota. Kuten taulukosta 2 näkyy,estokykynäistä yrttiuutteista luokiteltiin musta cohosh > inkivääri > mäkikuisma [54]. Lisäksi Li ym. ovat systemaattisesti keränneet ja arvioineet 100 yrttiuutteen estäviä vaikutuksia hCE2:lle käyttämällä FD:tä koetinsubstraattina (taulukko 3), mikä antaa tärkeää tietoa jatkotutkimukselle hCE:iden yrttikoostumuksesta.estotoiminta [55].

Ihmisen CE:iden kasviperäisten ainesosien estäminen

Flavonoidit. Flavonoidit ovat polyfenoliyhdisteitä, joita esiintyy laajalti vihanneksissa, hedelmissä ja juomissa, kuten teessä ja viinissä, ja jotka täyttävät farmakologiset ominaisuudet. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että jotkin luonnolliset flavonoidit, mukaan lukien 5,{1}}dihydroksiflavoni, hispiduliini, eupatiliin, isorhamnetiini ja apigeniini 7-O-metyylieetteri, ovat vahvoja hCE2:n estäjiä [56], kun taas nevadensiini on runsas. luonnollinen muodostama Lysionotus pauciflorus Maxim. -lajista, on suhteellisen spesifinen hCE1:n estäjä [57]. Sun ym. ovat havainneet, että FP:n tärkeimmät ainesosat, mukaan lukien neobavaisoflavoni, korylifoliniini, Corey Olin, psoraleeni, koryliini ja bavakiniini estivät voimakasta hCE1:n aktiivisuutta annoksesta riippuvaisella tavalla [58]. Li ym. ovat raportoineet, että pääosa Fructus Psoraleaesta, isobavakalkoni, mukaan lukien neobavaiso-flavoni, bavakiniini, kortisoli A ja bakuchiol, voivat tehokkaasti estää hCE{11}}välitteistä FD-hydrolyysiä HLM:ssä [55]. Sekä Lineweaver-Burk- että Dixon-kaaviot osoittivat, että nämä viisi luonnollista flavonoidia hCE2:ta vastaan ​​HLM:ssä toimivat ei-kilpailevana inhibiittorina hCE2-välitteistä FD-hydrolyysiä vastaan ​​HLM:ssä K:n kanssa; arvot on arvioitu vastaavasti 3,89 μM, 1,64 μM, 1,12 μM, 0,62 μM ja 2,12 μM. Liu ym. ovat tunnistaneet ja karakterisoineet White Mulberry Root -kuoren tärkeimmät flavonoidit, jotka ovat luonnossa esiintyviä hCE2-estäjiä, käyttämällä kemiallista sormenjälkianalyysiä yhdistettynä hCE2:n estomäärityksiin [52]. LC-retentioaikojen, UV- ja MS-spektritietojen perusteella kolme pääosaa White Mulberry -juuren kuoressa tunnistetaan tehokkaasti SD (sanggenoni D), KG (kuwanon G) ja SC (sanggenoni C). Myös SD-, KG- ja SC-arvot CE2:ta vastaan ​​HLM:ssä arvioitiin 1,09 uM, 1,14 uM ja 1,02 uM, vastaavasti 52]. Nämä havainnot ovat erittäin hyödyllisiä lääkekemisteille tehokkaampien ja erittäin selektiivisempien flavonoidityyppisten hCE2-estäjien suunnittelussa ja kehittämisessä [64].

Triterpenoidit. Triterpenoidit ovat monipuolinen ryhmä luonnontuotteita, joilla on laaja levinneisyys, suuri kemiallinen monimuotoisuus ja tärkeitä farmakologisia ominaisuuksia. Zou ym. keräsivät joukon luonnollisia triterpenoideja ja testasivat niitäestävätehosteitaCE:itä vastaan ​​käyttämällä D-lusiferiinimetyyliä

(DME) ja esteri 6, 8-dikloori-9, 9-dimetyyli-7-okso-7, 9-dihydropyridiini-2-yyli bentsoaatti (DDAB) spesifisenä optisena substraattina hCE1:lle ja hCE2:lle, vastaavasti. Näiden luonnollisten triterpenoidien seulonnan jälkeen oleanolihapolla (OA) ja ursolihapolla (UA) havaittiin voimakkaita inhiboivia vaikutuksia hCEI:tä ja heikkoja estäviä vaikutuksia hCE2:ta [59]. Alismaorientalen juurakosta eristettiin 12 uutta ja kymmenen tunnettua protostaanitriterpenoidia, joista neljä (Alismanol B, 25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) osoitti kohtalaista estävää aktiivisuutta ja olivat selektiivisiä hCE2-entsyymejä kohtaan. joiden ICs-arvot ovat 8,68, 4,72, 4,58 ja 2,02 μM, vastaavasti 【65】. Lisäksi Alismanol F:n estokinetiikka kohti hCE2-välitteistä 4-bentsoyyli-N-butyyli-1,8-naftalimidi (MPN) hydrolyysiä vahvistettiin, ja K; arvo määritettiin niinkin alhaiseksi kuin 1,76 µM käyttämällä sekoitettua inhibitiomallia.

Rasvahappoja on monissa yrttiuutteissa. Viimeaikaiset työt raportoivat hCEs-aktiivisuuden estämisestä käyttämällä THP1-monosyyttejä/makrofageja ja hCE:itä rasvahapoilla. Crow et ai. havaitsivat, että useimmat luonnossa esiintyvät rasvahapot estivät voimakkaasti hCE1:n hydrolyyttisiä aktiivisuuksia IC50-arvojen ollessa mikromolaarisella alueella, ja tyydyttymättömät rasvahapot näyttivät paremmin.estävätehosteitahCE1:llä kuin tyydyttyneillä, mutta ne eivät osoittaneet voimakasta estoa hCE2:ta kohtaan (taulukko 4). Näistä testatuista rasvahapoista 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eikosatetraeenihappo (arakidonihappo, C20:4 ω6) osoitti voimakkaimmat estovaikutukset hCE1:tä kohtaan IC50-arvon ollessa 2 µM [60].

Muut Edellä mainittujen yhdisteiden lisäksi on raportoitu myös muita yhdisteitä, joilla on karboksyyliesteraasin estokykyä. Wang et. al saivat fenolisia glykosideja ja monoterpenoideja Euphorbia bracteolate -juurista, ne kaikki osoittivat estävän vaikutuksen hCE2:ta vastaan ​​MPN-pohjaisella fluoresenssibiomäärityksellä in vitro, vahvimman estäjän skopoletiini-7-O- -d-( 6'-galloyyli)-glukopyranosidi (IC50 7.17 μM) [61]. Shikoniinia, luonnollista naftokinoniyhdistettä, joka on johdettu Lithospermumerythrorhizon-yrtistä, käytetään laajasti sen erilaisiin farmakologisiin vaikutuksiin. Äskettäinen tutkimus osoittaa, että šikoniini estää merkittävästi CE2:n aktiivisuutta, kun FD:tä ja NCEN:ää käytetään substraatteina [62]. Euphorbia ebracteolate -juurten kemiallinen tutkimus tunnisti kahdeksantoista diterpenoidia ja glykosidia, ja useimmat niistä osoittivat kohtalaisia ​​estäviä vaikutuksia hCE2:ta vastaan ​​[63]. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että jotkin tansinonit ovat tehokkaita hCE:n estäjiä sekä hCE1:tä että hCE2:ta vastaan ​​in vitro, kuten tanshinoni IIA ja tanshinoni I. Samaan aikaan niiden kykyä vaikuttaa hCE2:n solunsisäiseen estoon tutkittiin käyttämällä 4-metyyliumbelliferoniasetaattia ({20). }}MUA) alustana. Käyttämällä hCE2:ta ekspressoivia soluja, tanshinone IIA ja tanshinone I osoitettiin voivan vähentää solujen herkkyyttä CPT-11:lle, koska se vähentää SN-38 tuotantoa [53]. Viimeaikaiset työt osoittivat, että tanshinoni IIA, tanshinoni I, dihydrotanshinoni ja kryptotansinoni estivät kaikki peruuttamattomasti hCE:itä ja voivat inaktivoida ihmisen CE:t sekä in vitro että soluviljelyjärjestelmissä ja voivat moduloida esteröidyt oseltamiviirin metaboliaa [64].

Päätelmät ja tulevaisuuden näkymät

Viime vuosikymmenen aikana hCE:iden keskeisiä rooleja useiden endogeenisten ja ksenobioottisten esterien hydrolyysissä on tutkittu hyvin. Ottaen huomioon hCE:iden ratkaisevan roolin sekä endogeenisessa että ksenobioottisessa aineenvaihdunnassa, on tarpeen arvioida kliinisten lääkkeiden ja kasviperäisten lääkkeiden säätelyvaikutukset hCE:ihin ja ennustaa hCE:ihin liittyvien yrtti-endobioottisten vuorovaikutusten tai yrttien mahdollisia hyödyllisiä tai ei-toivottuja vaikutuksia. huumeiden yhteisvaikutukset (HDI). Viimeisten kymmenen vuoden aikana biokemistit ovat tehneet merkittävän läpimurron käytännöllisen ja spesifisen optiikan kehittämisessä

substraatit hCE1:n tai hCE2:n havaitsemiseen monimutkaisissa biologisissa järjestelmissä [66-69], jotka helpottavat voimakkaasti hCE1-modulaattoreiden (kuten estäjät, inaktivaattorit, simulaattorit ja induktorit) seulontaa ja karakterisointia sekä lisätutkimuksia hCE:ihin liittyvistä HDI:istä . Kun nämä koetinsubstraatit ovat käsissä, yrttiuutteiden tai yrttiyhdisteiden esto- tai induktiomääritykset hCE:ille kudosvalmisteissa tai elävissä järjestelmissä voidaan suorittaa kätevämmällä ja tehokkaammalla tavalla. Tähän mennessä on löydetty erilaisia ​​yrttiuutteita ja yrttivalmisteita, joilla on hCE:tä estävä vaikutus. Suurin osa aiemmista hCE:iden estoa koskevista tutkimuksista suoritettiin kuitenkin maksan mikrosomeissa, ja kaikkien raportoitujen kasviperäisten ainesosien kykyä kohdentaa solunsisäisiä hCE:itä ja niiden tehoa hCE:itä vastaan ​​elävissä järjestelmissä ei ole tutkittu hyvin. Siten on kiireellisesti välttämätöntä rakentaa käytännöllisempiä menetelmiä seulomaan ja karakterisoimaan kasviperäisten ainesosien estovaikutuksia, jotka kohdistuvat solunsisäisiin hCE:ihin elävissä järjestelmissä tai in vivo [70]. Niille yrttiuutteille, joilla on vahva hCE:tä estävä vaikutus, on tarpeen edelleen tunnistaa tärkeimmät luonnolliset yrttien estäjät. Näissä tapauksissa kemiallista sormenjälkianalyysiä tulisi käyttää yhdessä fluoresenssipohjaisten estomääritysten kanssa. Tällaista strategiaa on menestyksekkäästi käytetty tunnistamaan ja karakterisoimaan luonnollisesti esiintyvät hCE2:n estäjät useissa kasviperäisissä lääkkeissä [55]. Lisäksi kliinisesti merkityksellisten hCEs:hen liittyvien HDI:iden ennustamiseksi on erittäin tarpeellista suorittaa in vitro -in vivo -ekstrapolointi (IVIVE) käyttämällä luotettavia tietoja sekä ihmisistä että hCE:n estäjistä, mukaan lukien yksittäisten potilaiden fysiologiset parametrit, farmakokineettiset tiedot. tiedot ja tärkeimpien hCEs-estäjien estovakiot ihmisen kudoksissa. Kaiken kaikkiaan tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot edellyttävät syvällisempiä tutkimuksia hCE:ihin liittyvistä yrtti-endobioottisista vuorovaikutuksista tai yrtti-lääkevuorovaikutuksista (HDI), kuten hCE:iden biologisista toiminnoista endogeenisessa aineenvaihdunnassa, hCE:iden merkityksestä ihmisten sairauksissa, hCE-estäjien vaste eri lajeista peräisin oleviin nisäkäs-CE:ihin sekä hCE:iden ja niiden ligandien väliset vuorovaikutukset. Kaikki nämä tutkimukset ovat erittäin hyödyllisiä lisätutkimuksissa hCE:hen liittyvistä HDI:istä ja mahdollisista seurauksista.

Viitteet

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et ai. Kasviperäisten ainesosien bioaktivointi: yksinkertaiset hälytykset monimutkaisessa järjestelmässä. Asiantuntijalausunto.Drug Metab.Toxicol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et ai. Haitallinen. Lääkereaktiot (ADR:t) liittyvät sekä lääkkeiden ja lääkkeiden että lääkkeiden ja sairauksien yhteisvaikutuksiin heikkokuntoisissa iäkkäissä avopotilaissa, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL et ai. yrtti-lääkevuorovaikutukset - Kirjallisuuskatsaus, Drugs 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Yrttien ja lääkkeiden yhteisvaikutukset: yleiskatsaus kliinisistä todisteista, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et ai. Arvio Cyp450-entsyymin induktiosta tuoreissa ihmisen maksasoluissa: Fda- ja Ema Ddi -ohjeiden vertailu Drug Metab Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al. Inhibitiopohjaisten lääke-lääkevuorovaikutusten ennustaminen käyttämällä auriskooppi ADME/DDI (R) -tietokantaa in vitro ja in vivo -aineistosta. Tapaustutkimus FDA:n suosittelemista in vivo -koetinsubstraateista, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et ai. Poikkeava lipidiaineenvaihdunta häiritsee kalsiumin homeostaasia aiheuttaen maksan endoplasmisen verkkokalvon stressiä liikalihavuudessa, Nature 2011;473:528-531.

8. Dominguez E. Galmozzi A, Chang JW, et ai. Integroitu fenotyyppinen ja aktiivisuuspohjainen profilointi yhdistää Ces3:n liikalihavuuteen ja diabetekseen, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et ai. Ihmisen karboksyyliesteraasit: kattava katsaus. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et ai. Karboksvyyliesteraasi I klopidogreelin aineenvaihdunnan ja aktivoitumisen määräävänä tekijänä, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013; 344:665-672.

11. Neuvonen M, Tarkiainen EK, Tornio A, etal. Effects of Genetic Variants on Carboxylesterase 1 Gene Expression, and Clopidogrel Pharmacokinetics and Anti trombolet Effects, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12. Shao H, Lu J, Xu YT et ai. Metabolic Interaction Potential välillä Clopidogrel and Sulfonylurea Antidiabetic Agents: Effects on Clopidogrel Bioactivation, Pharmacology 2016;97: 18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et ai. Klopidogreelin farmakokinetiikka terveillä kiinalaisilla vapaaehtoisilla Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J. CYP3A4/5:n merkittävän osallisuuden ja mekaanisen roolin tunnistaminen Clopidogrel Bioactivationissa. Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15. Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A, et ai. CPT-11-aineenvaihdunta veressä, sapessa ja virtsassa syöpäpotilailla, Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et ai. Karboksyyliesteraasin-2 yli-ilmentyminen parantaa topoisomeraasi I:n estäjän, irinotekaanin (CPT11) tehoa. multippeli myelooma, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Weirdly M, Tsurkan L, Hyatt JL, et ai. Parannettu ihmisen karboksyyliesteraasi entsyymi-/aihiolääkehoitoon CPT:llä-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et ai. Irinotekaanin (CPT-11) metabolia in vitro karboksyyliesteraasin ja beeta-glukuronidaasin vaikutuksesta ihmisen kolorektaalisissa kasvaimissa., J Clin Oncol 2005; 23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et ai. Bioluminesenssisensori ihmisen karboksyyliesteraasi 1:n erittäin selektiiviseen ja herkkään havaitsemiseen monimutkaisista biologisista näytteistä, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et ai. Erittäin selektiivinen pitkän aallonpituuden fluoresoiva koetin ihmisen karboksyyliesteraasi 2:n ja sen biolääketieteellisten sovellusten havaitsemiseen, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et ai. Erittäin selektiivinen fluoresoiva ESIPT-koetin ihmisen karboksyyliesteraasi 2:n ja sen biologisten sovellusten havaitsemiseen, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et ai. Kahden fotonin suhteellinen fluoresoiva koetin karboksyyliesteraasi 2:n kuvantamiseen elävissä soluissa ja kudoksissa, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et ai. Kanin ja ihmisen karboksyyliesteraasin solun lokalisaatiodomeenit: Kanin entsyymin vaikutus irinotekaanin (CPT-11) metaboliaan, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et ai. Ihmisen karboksylesteraasit: päivitys CES1:stä, CES2:sta ja CES3:sta, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Karboksyyliesteraasien rakenne, toiminta ja säätely, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Crow JA. Ihmisen karboksyyliesteraasit ja niiden rooli ksenobioottisessa ja endobioottisessa aineenvaihdunnassa, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Aihiolääkkeiden metaboliseen aktivaatioon osallistuvien karboksyyliesteraasi-isotsyymien rakenne ja katalyyttiset ominaisuudet, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. The Role of Intestinal Carboxylesterase in the Oral Absorption of Prodrugs, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et ai. Ksenobioottien ja endobioottien määräykset karboksyyliesteraaseissa: kattava katsaus, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. In vitro Drug Metabolism by Human Carboxylesterase 1 with Focus on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, Drug Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et ai. Ihmisen karboksyyliesteraasi 1:n allosteerinen kinetiikka: Lajien erot ja yksilöiden välinen vaihtelu, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et ai. Sakubitriili aktivoituu selektiivisesti karboksyyliesteraasi 1:n (CES1) vaikutuksesta maksassa, ja aktivaatioon vaikuttaa CES1:n geneettinen variaatio, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et ai. Ihmisen karboksyyliesteraasi CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004, hydrolysoi metyylifenidaattia stereoselektiivisesti; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et ai. Erittäin selektiivinen merkkireaktio ihmisen karboksyyliesteraasi 1:n aktiivisuuden mittaamiseen monimutkaisissa biologisissa näytteissä, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et ai. Prilokaiinin ja lidokaiinin aiheuttaman methemoglobinemian aiheuttavat ihmisen karboksyyliesteraasi, CYP2E1- ja CYP3A4-välitteinen aineenvaihduntaaktivaatio, lääkeaineenvaihdunta ja disposition 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et ai. Alkoholin vaikutukset ihmisen karboksyyliesteraasin lääkeaineenvaihduntaan, Clin Pharmacokinet 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et ai. Meperidiinin sitoutuminen ja hydrolyysi ihmisen maksan karboksyyliesteraasin hCE-1 toimesta, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et ai. Kapesitabiinin hydrolyysi 5'-deoksi-5-fluorosytidiiniksi ihmisen karboksyyliesteraasien toimesta ja esto loperamidilla, The Journal of pharmacology and experimentaltherapys 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et ai. Kokaiinin ja heroiinin karboksyyliesteraasivälitteisen hydrolyysin biokemiallinen ja molekyylianalyysi, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et ai. Prasugreelin, uuden tienopyridiinin aihiolääke, biotransformaatio ihmisen karboksyyliesteraasien 1 ja 2 toimesta, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et ai. Diabetes- ja hyperlipideemisten lääkkeiden inhibointivaikutusten in vitro arviointi ihmisen karboksyyliesteraasiaktiivisuuksiin, lääkeaineenvaihduntaan ja dispositioon 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et ai. Ihmisen aryyliasetamidideasetylaasi on pääentsyymi flutamidin hydrolyysissä, lääkeaineenvaihdunnassa ja dispositiossa 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et ai. Ihmisen karboksyyliesteraasi-2 hydrolysoi gemsitabiinin aihiolääkettä (LY2334737) ja lisää aihiolääkeherkkyyttä syöpäsoluille, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et ai. Karboksyyliesteraasi 1A -genotyyppien yhdistäminen irinotekaanin farmakokinetiikkaan japanilaisilla syöpäpotilailla, British Journal of Clinic Pharmacology 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et ai. Funktionaaliset polymorfismit karboksyyliesteraasi1A2 (CES1A2) -geenissä sisältää spesifisiä proteiini 1:n (Sp1) sitoutumiskohtia, Biokemiallinen ja biofysikaalinen tutkimusviestintä 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et ai. Verihiutaleiden estoaineet aspiriini ja klopidogreeli hydrolysoituvat erillisten karboksyyliesteraasien toimesta, ja klopidogreeli transesteroituu etyylialkoholin läsnä ollessa, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et ai. Oseltamiviirin aktivaation yhdistäminen sukupuoleen ja karboksyyliesteraasi 1:n geneettisiin polymorfismiin, perus

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et ai. Karboksyyliesteraasi 2:ta (HCE-2) koodaavan CES2-geenin kolmen luonnollisesti esiintyvän yhden nukleotidin polymorfismin toiminnallinen karakterisointi, Drug Metabolism and Disposition 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et ai. Karboksyyliesteraasi 1A -genotyyppien yhdistäminen irinotekaanin farmakokinetiikkaan japanilaisilla syöpäpotilailla, British Journal of Clinic Pharmacology 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et ai. Karboksyyliesteraasi 1 -geenin polymorfismi ja metyylifenidaattivaste ADHD:ssä, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et ai. Ihmisen karboksyyliesteraasi 2 ilmentyy yleisesti kasvainkudoksessa ja korreloi irinotekaanin aktivoitumisen kanssa, Clinical Cancer Research 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J et ai. Luonnossa esiintyvien ihmisen karboksyyliesteraasi 2:n estäjien tunnistaminen ja karakterisointi White Mulberry Root-barkissa, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et ai. Salvia miltiorrhizan ("Danshen") Tanshinonesin toimesta Esterified Drug Metabolismin modulaatio, Journal of Natural Products 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et ai. Rohdosvalmisteiden vaikutukset kemoterapeuttisten aineiden bioaktivaatioon, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et ai. Fructus Psoraleae sisältää luonnollisia yhdisteitä, jotka estävät voimakkaasti ihmisen karboksyyliesteraasi 2:ta, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et ai. Flavonoidien karakterisointi ja rakenne-aktiivisuussuhdetutkimukset ihmisen karboksyyliesteraasi 2:n estäjinä, Bioorganic Chemistry 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et ai. Nevadensiini on luonnossa esiintyvä ihmisen karboksyyliesteraasi 1:n selektiivinen estäjä, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et ai. Fructus psoraleaen ainesosien estokäyttäytyminen ihmisen karboksyyliesteraasi 1:tä (hCES1) kohtaan, Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et ai. Bentsotriatsoli-UV-stabilisaattoreiden vuorovaikutukset ihmisen seerumin albumiinin kanssa: Biosensorien, spektroskopioiden ja molekyylidynamiikan simulaatioiden paljastamia atomitietoja, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Crow JA, Herring KL, Xie S, et ai. THP1-monosyyttien/makrofagien ja ihmisen rekombinantin karboksyyliesteraasi 1:n karboksyyliesteraasiaktiivisuuden estäminen oksisteroleilla ja rasvahapoilla, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et ai. Euphorbia ebracteolaatin juurista peräisin olevat fenoliset glykosidit ja monoterpenoidit ja niiden bioaktiivisuus, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et ai. Etoposidi-aihiolääkkeen kehittäminen tuumorin kaksoisaihiolääke-entsyymihoitoon, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et ai. Diterpenoidit Euphorbia ebracteolate juurista ja niiden estovaikutus ihmisen karboksyyliesteraasi 2:een, Phytochemistry 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Binder RJ, Gannon R, et ai. Ihmisen karboksyyliesteraasien peruuttamaton esto Salvia miltiorrhizasta ("Danshen") eristetyillä tanshinone-anhydrideillä, J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et ai. Protostaanitriterpenoidit Alisma Orientalen juurakosta osoittavat estäviä vaikutuksia ihmisen karboksyyliesteraasiin 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et ai. Viimeaikainen edistys ihmisen karboksyyliesteraasien luonnollisten estäjien löytämisessä. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et ai. Karboksyyliesteraasiestäjät: päivitys, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J et ai. DDAO-bentsoaatin vertaileva aineenvaihdunta eri lajien maksan mikrosomeissa. Toxicol in Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et ai. Erittäin selektiivinen lähi-infrapunafluoresoiva koetin karboksyyliesteraasi 2:lle ja sen biokuvantamissovelluksille elävissä soluissa ja eläimissä. Biosens Bioelectron, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et ai. Pyretroidien estovaikutusten arviointi ihmisen karboksyyliesteraaseja vastaan. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.