Syövän kanta kohtaa immuniteetin: mekanismista terapiaan (osa 1)

Jos haluat lisätietoja, ota yhteyttädavid.wan@wecistanche.com

Syövän kantasolut (CSC:t) ovat itsestään uusiutuvia soluja, jotka helpottavatkasvaimen aloitus, edistää etäpesäkkeiden muodostumista ja tehostaasyöpähoitoresistenssi. Monien syöpätyyppien transkriptomiset analyysit ovat paljastaneet merkittävän yhteydenrunsausjaimmuuniallekirjoitukset, mikä mahdollisesti viittaa biologiseen vuorovaikutukseen tällaisten syövän tunnusmerkkien välillä. Uudet kokeelliset todisteet ovat vahvistaneet CSC-solujen vaikutuksen immuunisoluihin, mukaan lukien kasvaimeen liittyvät makrofagit, myeloidiperäiset suppressorisolut ja T-solut, kasvaimen mikroympäristössä ja vastavuoroisesti tällaisten immuunisolujen merkityksen CSC:n varren ja sen eloonjäämisen ylläpitämisessä. markkinarako. Tämä katsaus kattaa solu- ja molekyylimekanismit, jotka ovat CSC:iden ja immuunisolujen välisten symbioottisten vuorovaikutusten taustalla ja kuinka neheterotyyppinensignalointi ylläpitää kasvaimia edistävää ekosysteemiä ja tiedottaa terapeuttisista strategioista tämän rinnakkaisriippuvuuden sieppaamiseksi.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja Cistanchesta

JOHDANTO

Syövän kantasolujen (CSC) paradigma syntyi tutkimuksestaakuutti myelooinen leukemia(AML), joka tunnisti alapopulaation vähemmän erilaistuneita CD34*/CD387-soluja, joilla on kantasolun kaltainen uusiutumiskyky ja vahva kasvainaloituskyky (Lapi-dot et al, 1994). Syöpäsoluja, joilla on nämä biologiset ominaisuudet, on sittemmin havaittu käytännöllisesti katsoen kaikista kiinteistä kasvaimista, mukaan lukien melanooma ja aivo-, rinta-, paksusuolen-, kilpirauhasen-, haiman, eturauhasen, maksan, keuhkojen, munasarjojen, pään ja kaulan sekä mahalaukun syövät (Turdo et al. ,2019). CSC:iden kliinistä ja biologista merkitystä on vahvistanut positiivinen korrelaatio kantasolujen allekirjoitusten ja huonon eloonjäämisen välillä (Ben-Porath et al, 2008). Vaikka CSC:illä on yhteisiä ominaisuuksia ja pintamarkkereita normaaleiden kantasolujen kanssa (Turdo et al., 2019), ne ylläpitävät uusiutumiskykyä spesifisten muuttuneiden signalointireittien kautta, joilla on yhteisiä ja ainutlaatuisia kuvioita monissa kasvaintyypeissä (kuva 1). Esimerkiksi rintasyövän CSC:t osoittavat CD44-standardin silmukoinnin isomuotoisen (CD44s) aktivoiman verihiutaleperäisen kasvutekijäreseptorin (PDGFR)/signaalimuuntimen ja transkription 3:n aktivaattorin (STAT3), haarukkapäälaatikko C1 (FOXC1) -aktivoidun sonic hedgehogin ( SHH) ja sfingosiini-1-fosfaatti (S1P)/S1PR3-aktivoivat NOTCH-reitit (Han et al, 2015; Hirata et al, 2014; Zhang et al, 2019b). Sitä vastoin CSC:n kantavuus muita syöpätyyppejä, kuten gliooma- ja paksusuolen-, maha- ja eturauhassyöpää, ylläpitää CD133-välitteinen fosfatidyyli-inositoli-3--kinaasi (Pl3K)/proteiinikinaasi B (AKT, leusiinirikas G-proteiini- kytketty reseptori 5 (LGR5) -välitteinen WNT/-kateniini ja pilkkutyyppinen POZ-proteiini (SPOP) -välitteiset NANOG-reitit (Morgan et al., 2018; Wang et al., 2010b, 2019a; Wei et al., 2013; Zhang et ai., 2019c). Tällaiset CSC:hen liittyvät kuviot kieltävät suuren biologisen kompleksisuuden ja kasvaintyyppispesifisyyden.

CSC:iden tunnusomaiset ominaisuudet ovat vakiintuneet ja sisältävät itseuudistumisen, klonaalisen kasvaimen aloituskyvyn, klonaalisen pitkän aikavälin uudelleenpopulaatiopotentiaalin ja plastisuuden kanta- ja ei-runkotilojen välillä (Plaks et al., 2015). Tämä plastisuus on erityisen olennaista, koska sen avulla CSC:t voivat sopeutua ja selviytyä terapeuttisten häiriöiden sekä kasvaimen mikroympäristön (TME) jatkuvasti muuttuvien biologisten rasitusten edessä kasvaimen evoluution aikana (Agliano et al., 2017; Hatina, 2012; Müller et al., 2020; Plaks ym., 2015). Mekaanisesti CSC:iden roolin kasvaimen käynnistyksessä, etäpesäkkeissä ja hoitoresistenssissä on osoitettu johtuvan vuorovaikutuksistasyöpäsolujaja isäntäsolut TME:ssä (Ayob ja Ramasamy, 2018; Plaks et al, 2015), jossa CSC-biologiaa ohjaavat molekyylit ja reitit vaikuttavat usein useisiin syövän tunnusmerkkeihin (kuva 1). Esimerkiksi CSC:iden kasvainaloituskyky liittyy niiden runkoon, jota ohjaa transkriptiotekijän sukupuolen määräävä alue Y-box 2 (SOX2), joka myös säätelee geenejä, jotka säätelevät syövän proliferaation, eloonjäämisen ja invaasion tunnusmerkkejä (Boumahdi et al. .,2014; Zhou et al, 2009).Metastaasin tunnusmerkin tapauksessa kantasolujen allekirjoitukset korreloivat positiivisesti lisääntyneen metastaattisen taipumuksen kanssa (Ayob ja Ramasamy, 2018); lisäksi erilaiset CSC-reitit ja niihin liittyvät biologiset prosessit myötävaikuttavat metastaattisen prosessin jokaiseen vaiheeseen - leviämisestä metastaattisen markkinaraon muodostumiseen etäisten elinten kasvuun - indusoimalla epiteeli-mesenkymaalista siirtymää (EMT, stimuloimalla eksosomien tuotantoa myeloidisoluista ja säätelemällä niche-peräisiä tekijöitä) , kuten insuliinin kaltainen kasvutekijä-1 (IGF-1) ja interleukiini (L)-6 (Agliano et al., 2017; Ayob ja Ramasamy, 2018; Shiozawa et al. ,2013). Kokeellinen ja kliininen näyttö todellakin osoittaa, että primaaristen kasvainten CSC:t levittävät ja kolonisoivat distaalisia kohtia (de Sousae Melo et al., 2017) ja että niiden sijainti invasiivisella rintamalla korreloi negatiivisesti potilaan eloonjäämisen kanssa (Kodamaet al., 2017). Lopuksi, mitä tulee hoitoresistenssiin, CSC-reitit muuttavat lääkeaineenvaihduntaa sääteleviä signalointimolekyylejä (esim. ATP:tä sitovien kasettikuljetusproteiinien voimakas ilmentyminen, mikä lisäähuumeiden ulosvirtausnopeus), EMT (esim. lisääntynyt SOX2, oktameeria sitova transkriptiotekijä 4 [OCT4] ja NANOG-ekspressio) ja metabolinen uudelleenohjelmointi (esim. tehostettu glukoosinkuljettaja 1, oksidatiivinen fosforylaatio ja reaktiivisten happilajien aktiivisuus; Ayob ja Ramasamy, 2018 ). CSC:iden fenotyyppinen plastisuus voi myötävaikuttaa syövän muihin tunnusmerkkeihin niiden kyvyn kautta erilaistua peri-syyteiksi, endoteelisoluiksi ja fibroblasteiksi, mikä myötävaikuttaa kasvaimen angiogeneesiin, kantasolujen markkinaraon kehittymiseen ja tulehdukseen (Kuva 1; Cheng et al, 2013; Dongre ja Weinberg, 2019; Huet al., 2016; Nair et al., 2017; Ricci-Vitiani ym., 2010; Wang ym., 2010a). Tämä plastisuus heijastuu myös "erilaistuneiden" syöpäsolujen kykyyn omaksua uudelleen epäkypsä CSC-tila, erilaistumisprosessi, jota voidaan stimuloida TME:stä lähtevillä signaaleilla, mukaan lukien kasvaimeen liittyvät makrofagit (TAM), myeloidiperäinen suppressori. solut (MDSC:t), T-solut, syöpään liittyvät fibroblastit (CAF) ja muut immuunisolut (Plaks et al., 2015). Erityisesti vahva CSC-immuunisoluyhteys osoitti puolueettomat profilointitutkimukset, jotka osoittivat vahvan negatiivisen korrelaation syöpäsolujen kantallisuuden ja kasvainten vastaisen immuniteetin allekirjoitusten välillä 21 tyyppisessä kiinteässä kasvaimessa (Miranda et al, 2019). Tarkemmin sanottuna lisääntynyt kantasoluisuus liittyi vähentyneisiin syövän vastaisiin immuunisoluihin, mukaan lukien CD8 plus T-solut, luonnolliset tappajasolut (NK) ja B-solut, ja tunkeutuvien makrofagien lisääntynyt polarisaatio (Miranda et al, 2019). Samoin syöpägenomin atlas (TCGA) ja kudosmikrosiruanalyysit ovat paljastaneet, että syöpäsolujen kantasoluisuus korreloi negatiivisesti aktivoitujen CD4 plus- ja CD8 plus T-solujen kanssa kiinteissä kasvaimissa (Hou et al., 2019; Malta et al., 2018).

Nämä in silico -löydöt ihmisen syövästä ovat hyvin linjassa uusien kokeellisten löydösten kanssa, jotka on saatu erilaisten ihmisen syövän hiirimallien tutkimuksista. On osoitettu, että CSC:iden osuus melanoomassa riippuu käytetystä spesifisestä immuunivajautuneesta hiirikannasta, mikä viittaa immuunijärjestelmän tärkeään rooliin CSC:iden säätelyssä (Quintana et al., 2008). Toisaalta CSC:t voivat muokata spesifisen TME:n säätelemällä immuunisoluja. Esimerkiksi CSC-markkerin ja säätelijän kaksoiskortiinin kaltaisen kinaasi 1:n (Westphalen et al., 2014) ilmentyminen korreloi positiivisesti TAM:ien ja säätelevien T-solujen (T-reg-solujen) runsauden sekä CD8- ja T-soluja inhiboivien tekijöiden lisääntyneen ilmentymisen kanssa. aktiivisuus (Wu et al, 2020). CKLF:n kaltainen MARVEL-transmembraanidomeenia sisältävä 6, joka ilmentyy syöpäsolujen plasmamembraaneilla, voi lisätä CSC:n kantasolua WNT/-kateniinireitin kautta, tukahduttaa kasvainten vastaista immuniteettia ohjelmoidun death-ligand 1 (PD-L1) -upregulation kautta, ja vähentää CD8*- ja CD4*-T-soluja monissa syöpätyypeissä, mukaan lukien pään ja kaulan okasolusyöpä (SCCHN) (Chen et al., 2020a), melanooma ja rintasyöpä (Burr et al, 2017; Mezzadraet al. ,2017). Rasvamassaan ja liikalihavuuteen liittyvä proteiini (FTO) on am-aste A-demetylaasi ja yli-ilmentynyt AML:ssä. FTO:n esto heikentää leukemian kantasolujen kantasoluja ja ohjelmoi immuunivastetta uudelleen tukahduttamalla immuunitarkistuspistegeenejä, kuten LILRB4 (leukosyyttien immunoglobuliinin kaltaisen reseptorin alaperheen B jäsen 4), mikä herkistää AML-solut T-soluvälitteiselle sytotoksisuudelle (Suet al, 2020). Samoin AML:n yhden solun RNA-sekvensointi (RNA-seq) -analyysit paljastivat kantamaisten AML-solujen alapopulaation, jotka ilmensivät samanaikaisesti kantasoluihin liittyviä ja myeloidisia pohjustegeenejä (van Galen et al, 2019). Lisäksi CSC-peräiset eksosomit, jotka siirtävät lastia solujen välillä (Mathieu et al, 2019), voivat parantaa suppressiivisten neutrofiilien selviytymistä paksusuolen syövän kasvun edistämiseksi (Hwang et al, 2019). Tämä yhteinen kanta- ja immuunitranskriptioprofiili on linjassa äskettäisen havainnon kanssa, jonka mukaan luonnollisten tappajaryhmän 2 jäsenten Dligandien puute, joka määrittelee leukemian kantasolut, edistää niiden selektiivistä pakenemista NK-soluvälitteisestä immuunivalvonnasta (Paczulla et al., 2019). Näiden immuunisolujen lisäksi CAF:t ja niiden vuorovaikutukset CSC-solujen kanssa ovat tärkeitä myöstuumorigeneesijaterapiaresistenssi(Chan et al, 2019). Yhdessä nämä havainnot korostavat läheistä yhteyttä CSC-biologiaa ja kasvainimmuniteettia hallitsevien molekyylien ja mekanismien välillä monissa kasvaintyypeissä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että lisääntyvät translaatio- ja kokeelliset todisteet korostavat CSC:iden ja immuunisolujen, erityisesti myeloidisolujen (TAM:t ja MDSC:t) ja T-solujen, lukemattomia vuorovaikutuksia ja toisiinsa kietoutuneita kasvainbiologisia rooleja. Tämä katsaus tiivistää nykyisen tiedon molekyylien ylikuulumisesta ja näiden symbioottisten vuorovaikutusten toiminnallisesta vaikutuksesta syövän tunnusmerkkeihin. Myeloidisolujen osalta korostamme TAM:ia ja MDSC:tä erikseen, vaikka niillä on sama alkuperäsolu ja samanlaiset toiminnot T-soluvälitteisen kasvainvastaisen immuniteetin tukahduttamiseksi (Engblom et al., 2016). Nämä uudet oivallukset tarjoavat etenemissuunnitelman uusien syövän vastaisten terapeuttisten strategioiden kehittämiselle, jotka häiritsevät tätä dynaamista piiriä tietyissä kasvaintyypeissä.

CSC-TAM Crosstalk

CSC:iden vaikutus makrofagibiologiaan

Eri solutyyppien TME:ssä, mukaan lukien CSC:t, erittämien tekijöiden tiedetään värväävän ja polarisoivan TAM:eja (Chen et al., 2017, 2019a, 2020b; Colegio et al., 2014). Nämä TAM:t ovat peräisin luuytimestä peräisin olevista makrofageista (BMDM) ja paikallisista kudoksissa olevista makrofageista (esim. mikroglia aivoissa, Kupffer-solut maksassa ja alveolaariset makrofagit keuhkoissa), jotka ovat peräisin hematopoieettisista kantasoluista ja progenitoreista. kylvö alkion kudoksissa (esim. keltainen pussi mikrogliaa varten ja sikiön maksa Kupffer-soluille ja sikiön maksalle ja alveolaarisille makrofageille) (kuva 2; Pathriaet al., 2019).TAM-rekrytointia ohjaavat monet kemokiinit, mukaan lukien CC-motiivikemokiini ligandi 2 (CCL2), CCL3, CXC-motiivi kemokiiniligandi 14 (CXCL14) ja lysyylioksidaasi (LOX), joita syöpäsolut, makrofagit ja muut stroomasolut erittävät TME:ssä (Chen et al., 2019a; Pathria et al. al., 2019; Wei et al., 2020. Yhä enemmän todisteita osoittaa, että CSC:t edistävät myös makrofagien ja mikroglioiden tunkeutumista erilaisten molekyylien ja mekanismien kautta erilaisissa syöpissä (kuva 2; taulukko 1). erityisesti CSC:t, jotka korkeat korostaa CSC:iden ainutlaatuista roolia TAM-tunkeutumisen säätelyssä. Esimerkiksi periostiinia (POSTN) ekspressoivat ja erittävät ensisijaisesti CSC:t glioblastoomassa (GBM) ja kolangiokarsinoomassa (CCA), mikä puolestaan ​​värvää BMDM:itä sitoutumalla xvB3-integriiniin (Zeng et al., 2018; Zhou et al., 2015).

Geneettiset ja epigeneettiset muutokset CSC:issä säätelevät kemokiinin tuotantoa. Esimerkiksi PTEN-puutos tai AKT-yliekspressio GSC:issä ja hermoston kantasoluissa lisää LOX- ja CXCL12B-säätelyä, jotka värväävät TAM:eja yhden integriinin (Chen et al., 2019a) ja CXC-motiivin kemokiinireseptorin 4 (CXCR4) kautta (Chia et al., 2018). Nfloxneosta eristetyt optiset GSC:t; GFAP-Cre:n matala-asteinen glioomahiirimalli erittää CX3CL1:tä ja CCL5:tä mikroglian värväämiseksi, ja tätä vaikutusta vahvistaa edelleen Ptenin menetys (Guo et al, 2019b). Vastaavasti ihmisen GSC:iden F1-puutos voi edistää makrofagien ja mikroglioiden tunkeutumista, vaikka NF1--säädeltyjä kemokiineja ei tunneta (Wang et al, 2017). Monissa kasvaintyypeissä epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) vahvistuminen ja mutaatio voi edistää CSC-kantaisuutta ja makrofagien rekrytointia (An et al, 2018; McCann et al, 2018; Rutkowska et al, 2019). Maksasyövässä EGFR/AKT-aktivaatio aktivoi kyllä-assosioituneen proteiinin (YAP)/TEA-domeeniperheen jäsenen (TEAD) transkriptiotekijäkompleksin CSC:issä, mikä puolestaan ​​lisää makrofagien rekrytointitekijöitä CCL2 ja makrofagipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (M-CSF) (Guo ym. 2017). Ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä (NSCLC) lisääntynyt ubikvitiinispesifinen proteaasi 17, deubikitinaasi, jota tarvitaan mutantti-EGFR:n liikenteeseen ja onkogeeniseen aktiivisuuteen (McCann et al., 2018), lisää syöpäsolujen kantaa, mikä puolestaan ​​lisää makrofagien infiltraatiota lisääntynyt sytokiinien tuotanto, mukaan lukien tuumorinekroositekijä (TNF)-a, IL-1 ja IL-6 (Lu et al., 2018). Virtsarakosyövässä histonimodifioijageenin lysiini (K) -spesifisen demetylaasi 6A:n (KDM6A) toimintahäiriömutaatiot edistävät CSC-runkoa ja IL-6- ja CCL2-eritystä, mikä puolestaan ​​lisää makrofagien rekrytointia (Kobatake et). al., 2020). GBM:ssä vuorokausiliikkeen kiertokulku kaput (CLOCK), epigeneettinen ja vuorokausisäätelijä, jota vahvistetaan 5 prosentissa tapauksista, parantaa GSC:n kantavuutta ja kemokiinien olfaktomediinin kaltaisen proteiinin 3 (OLFML3) eritystä, joka värvää mikrogliaa TME:hen ( Chen et ai., 2020b). Lopuksi, varoitus, vaikka monet tutkimukset ovat osoittaneet CSC-peräisten tekijöiden osallistumisen makrofagien infiltraatioon, päinvastoin on havaittu myös spesifisen CSC-genotyypin ja sen ainutlaatuisen TME:n vuoksi. Esimerkiksi keuhkosyövän TP53-mutatoituneet ja sisplatiiniresistentit CSC:t estävät makrofagien infiltraatiota TME:hen (Xu et al., 2019).

Sen lisäksi, että CSC:t stimuloivat TAM-rekrytointia, ne voivat vaikuttaa näiden makrofagien biologiseen tilaan. Makrofageilla tiedetään olevan erilaisia ​​fenotyyppejä, jotka vaihtelevat kasvaintenvastaisesta tuumoria edistävään fenotyyppiin (aiemmin M1 ja M2; Pathria et al., 2019). Kun makrofagit tunkeutuvat kasvaimiin, ne tyypillisesti läpikäyvät polarisaation kohti kasvainta edistävää fenotyyppiä, prosessia, jota ohjaavat kemokiinit (esim. IL-4 ja IL-13) ja metaboliitit (esim. laktaatti), jotka ovat peräisin. sekä syöpäsoluista että isäntäsoluista TME:ssä (Chen et al., 2017; Colegio et al., 2014; Qian ja Pollard, 2010). Useat todisteet osoittavat, että CSC:t voivat edelleen provosoida makrofagien anti-protumor-polarisaatiota. Ensinnäkin, kun viljellään yhdessä CSC:iden kanssa, kasvainta edistävät makrofagimarkkerit (esim. CD206, IL-10 ja arginaasi 1) säätelevät ylöspäin, kun taas kasvainten vastaiset makrofagimarkkerit (esim. TNF-, typpioksidisyntaasi 2 [) NOS2] ja CD86) ovat alasäädeltyjä (Deng et al, 2015). Toiseksi, CSC:t voivat erittää erilaisia ​​liukoisia tekijöitä, jotka indusoivat polarisaation kohti tuumoria edistävää fenotyyppiä (kuva 2; taulukko 1). Esimerkiksi GBM:n GSC:t erittävät mieluiten Wnt-indusoitua signalointiproteiinia 1 (WSP1), mikä edistää kasvainta edistävien TAM:ien selviytymistä aktivoimalla x6 1-integriini/AKT-reittiä makrofageissa (Tao et). al, 2020). Vastaavasti CSC:stä johdetut IL-6 ja IL-10 voivat vääristää TAM:eja kohti kasvainta edistävää fenotyyppiä munasarjasyövässä (Raghavan et al, 2019), virtsarakkosyöpässä (Kobatake et al, 2020), GBM Wu et al., 2010; Yao et al., 2016) ja rintasyöpää (Weng et al., 2019). Erittyneiden tekijöiden lisäksi GSC:t vapauttavat eksosomeja, jotka sisältävät eukaryoottisen aloitustekijän 2, nisäkäskohteen rapamysiiniä (mTOR) ja efriiniä B-signalointireitit, jotka ovat monosyyttikalvon koti ja edistävät makrofagien kasvainta edistävää polarisaatiota (Gabrusiewiczet al, 2018). Lopuksi GBM:n kasvainnekroosin yhteydessä TAM:t voivat nielaista GSC-peräisiä hiukkasia, jotka määritellään "autoskiiksen kaltaisiksi tuotteiksi", jotka puolestaan ​​lisäävät L-12:a polarisoidakseen nämä TAMit kohti kasvainten vastaisia ​​aineita. fenotyyppi (Tabu et al, 2020). Siten CSC:t erittävät erilaisia ​​tuotteita, jotka edistävät makrofagien polarisaatiota.