Vastuuvapauslauseke: Tämä artikkeli on tarkoitettu vain yleiseen koulutus- ja tiedotustarkoituksiin. Se ei ole lääketieteellistä neuvontaa, eikä se korvaa diagnoosia, hoitoa tai laillistetun neurologin tai lääkärin ohjeita. Kasviperäisiä ainesosia ja ravintolisiä ei saa koskaan käyttää korvaamaan määrättyä lääkitystä, eikä kenenkään, jolla on diagnosoitu neurologinen sairaus, tulisi aloittaa, lopettaa tai muuttaa mitään hoitoa kuulematta omaa lääkäriään.

1. Johdanto: Miksi Parkinsonin tauti tarvitsee parempia vaihtoehtoja

Parkinsonin tauti on yksi yleisimmistä myöhemmän elämän neurodegeneratiivisista sairauksista, ja sen taakka kasvaa nopeammin kuin useimmat julkiset terveydenhuoltojärjestelmät ovat varautuneet. Kliinisesti sen määrittelee joukko motorisia oireita, mukaan lukien vapina levossa, jäykkyys, bradykinesia ja asennon epävakaus sekä laaja valikoima ei-motorisia piirteitä, kuten unihäiriöt, hajuaistin heikkeneminen, autonominen toimintahäiriö, kognitiivinen heikkeneminen ja psykiatriset oireet. Näiden ei-motoristen piirteiden kanssa potilaiden ja perheiden on usein vaikeinta elää, ja ne ilmenevät usein vuosia ennen ensimmäistä vapinaa.

Kudostasolla taudille on ominaista kaksi toisiinsa liittyvää patologista ominaisuutta. Ensimmäinen on dopaminergisten hermosolujen asteittainen häviäminen substantia nigra pars compactassa, pienellä keskiaivoalueella, joka toimittaa välittäjäaineen dopamiinia aivojuovioon. Kun nämä hermosolut kuolevat, dopamiinin saatavuus laskee ja siitä riippuvat moottorin ohjauspiirit heikkenevät. Toinen on epänormaalien proteiinikertymien kerääntyminen, jotka tunnetaan nimellä Lewy-kappaleet, joiden pääkomponentti on aggregoitunut alfa-synukleiini. Näiden kahden prosessin välistä suhdetta selvitetään edelleen: on edelleen epäselvää, aiheuttaako alfa-synukleiinin aggregaatio hermosolujen kuolemaa, edistääkö hermosolujen stressi aggregaatiota vai ovatko molemmat seurauksia jaetusta ylävirran epäonnistumisesta.

Epidemiologinen kuva on järkyttävä. Arvioiden mukaan 65-vuotiaiden ja sitä vanhempien Kiinan väestön levinneisyys on noin 1,7 prosenttia, ja mallinnus viittaa siihen, että vuoteen 2030 mennessä maa voisi hoitaa noin viittä miljoonaa potilasta, mikä on lähes puolet maailmanlaajuisesta kokonaismäärästä. Maailmanlaajuisesti tautia sairastavien ihmisten määrä on kasvanut tasaisesti väestön ikääntyessä, ja se on nyt yksi nopeimmin kasvavista neurologisista sairauksista vammaisuussopeutettujen elinvuosien mukaan.

Nykyinen lääkehoito perustuu suurelta osin dopamiinin korvaamiseen. Levodopa on edelleen tehokkain oireenmukainen hoito, yleensä yhdistettynä dekarboksylaasi-inhibiittoriin, ja dopamiiniagonistit, monoamiinioksidaasi B:n estäjät ja katekoli-O-metyylitransferaasin estäjät täydentävät työkalupakkia. Nämä lääkkeet todella parantavat elämänlaatua, eikä kenenkään pitäisi minimoida sitä. Mutta niillä on yhteinen rakenteellinen rajoitus: ne kompensoivat puuttuvaa dopamiinia sen sijaan, että suojelevat sitä tuottavia hermosoluja. Vuosien käytön aikana potilaat kohtaavat yleensä heikkenevää vastetta, vaihtelua päälle- ja pois-tilojen välillä ja hankalia dyskinesioita. Toisin sanoen oireenmukainen hyöty heikkenee juuri siksi, että taustalla oleva neurodegeneraatio jatkuu.

Tämä kuilu oireiden hallinnan ja taudin muuntamisen välillä on keskeinen tyydyttämätön tarve Parkinsonin tutkimuksessa. Vuosikymmeniä kestäneet yksittäisiin molekyylimekanismeihin kohdistetut kliiniset tutkimukset ovat tuottaneet suurelta osin pettymyksiä, ja toistuva epäonnistuminen on siirtänyt huomion toiseen kysymykseen: onko realistista odottaa, että yksi molekyyli osuu yhteen kohteeseen, muuttaa sairautta, jonka patologiaa ohjaavat useat lähentyvät prosessit kerralla, mukaan lukien mitokondrioiden toimintahäiriöt, oksidatiivinen stressi, krooninen hermoston tulehdus, häiriintynyt proteiinin puhdistuma, impaired fagia.

Tämä kysymys on, missä monikomponenttisista kasvitieteellisistä lääkkeistä tulee tieteellisesti mielenkiintoisia pikemminkin kuin perinteisiä. Kasviuute sisältää kymmeniä kemiallisesti erillisiä molekyylejä, jotka voivat periaatteessa kytkeä saman patologisen verkoston eri solmuihin samanaikaisesti. Esteenä on aina ollut se, että kukaan ei ole voinut sanoa, millä molekyyleillä oli merkitystä tai mitä proteiineja ne koskettivat, joten koko luokka jäi tieteellisesti epämääräiseksi. Verkkofarmakologia kehitettiin nimenomaan tämän kuilun kaventamiseksi, ja vuoden 2022 tutkimuksessa sovellettiin sitä Parkinsonin taudin Cistanche Herbaan. Tässä artikkelissa käännetään nämä havainnot yleisille lukijoille, selitetään, mitä metodologia voi määrittää ja mitä ei voida määrittää, ja tarkoituksena on erottaa lupaavat johtopäätökset todistetusta hoidosta.

2. Miksi muinainen aavikon yrtti osallistui keskusteluun

Cistanche Herba on kuivattu mehevä varsi Cistanche deserticola tai Cistanche tubulosa, lois aavikon kasveja, jotka imevät vettä ja ravinteita isäntäpensaiden juurijärjestelmästä. Koska villikeräys painoi luonnollisia populaatioita, suurin osa kaupallisesta materiaalista nykyään viljellään, mikä on myös tehnyt standardoiduista uutteista johdonmukaisempia. Kiinalaisessa materia medicassa yrtti on lueteltu ylemmän luokan tonickien joukkoon varhaisista klassisista teksteistä lähtien, kuvattuna maultaan makeaksi ja suolaiseksi, luonteeltaan lämpimäksi ja kulkeutuvaksi munuaisten ja paksusuolen meridiaaneihin. Sen perinteisiä käyttöaiheita ovat munuaisten yangin lämmittäminen, esanssin ja veren täydentäminen, alaselän ja polvien arkuuden ja heikkouden lievittäminen, jänteiden ja luiden vahvistaminen sekä suoliston kostuttaminen.

Perinteinen sanasto kuulostaa kaukana neurologiasta, mutta yhteys ei ole mielivaltainen. Kiinalaisen lääketieteen teoriassa munuaisjärjestelmän ymmärretään hallitsevan luuydintä ja yhdistävän ylöspäin aivoihin, joten yrtit, jotka "kiinnittävät munuaista ja täyttävät olemuksen", on historiallisesti liitetty kognitiiviseen ja neurologiseen rappeutumiseen. Nykyaikainen tutkimus on antanut tälle farmakologisen perustan. Julkaistut tutkimukset kuvaavat Cistanchea antioksidanttina, ikääntymistä estävänä ja suojaavana aivoiskemia-reperfuusiomalleissa. Sen tärkeimmät kemialliset perheet sisältävät fenyylietanoidiglykosidit, kuten ekinakosidit ja akteosidit, iridoidit ja niiden glykosidit, lignaanit ja niiden glykosidit, polysakkaridit ja monoterpeeniglykosidit, ja fenyylietanoidiglykosideja yleensä käsitellään laadunvalvonnan pääasiallisena aktiivisena fraktioina.

On myös määrällinen argumentti. Klassisissa ikääntymistä estävissä kaavoissa käytettyjä yrttejä koskevissa selvityksissä Cistanche on johdonmukaisesti sijoittunut kärkeen sisällyttämistiheyden suhteen, vain kourallisen eniten käytettyjen tonickien taakse. Kertyneellä kliinisellä tuntemuksella on merkitystä käytännön syistä: vuosisatoja dokumentoitua ihmiskäyttöä käyttävä aine sisältää erilaista turvallisuutta ennen kuin uusi synteettinen molekyyli, vaikka perinteinen käyttö ei ole koskaan todiste tehokkuudesta. Nykyään Cistanche-uutteita esiintyy laajalti tukevissa ja terveyttä ylläpitävissä tuotteissa, mutta niiden raportoitujen neurologisten vaikutusten mekaaninen perusta on jäänyt suurelta osin selittämättömäksi.

Juuri sellaiseen kysymykseen verkostofarmakologia rakennettiin vastaamaan. Sen sijaan, että kysyttäisiin, toimiiko yrtti, lähestymistapa kysyy, mitkä sen sisältämät molekyylit todennäköisesti saavuttavat aivot, mitä ihmisproteiineja ne todennäköisesti sitovat ja keskittyvätkö nämä proteiinit niiden biologisten prosessien ympärille, joista Parkinsonin tauti riippuu.

3. Kartan lukeminen: Kuinka tämä tutkimus todellisuudessa tehtiin

Metodologia ansaitsee selväkielisen läpikäynnin, koska ilman sitä tulokset näyttävät mielivaltaiselta proteiininimien listalta, ja sen myötä niistä tulee yhtenäinen argumentti.

Seulonta kemiaa.Tutkijat aloittivat TCMSP-tietokannasta, kuratoidusta resurssista, joka yhdistää perinteiset kiinalaiset lääkkeet niiden ainesosiin ja tunnettuihin kohteisiin. He käyttivät kolmea suodatinta. Oraalisen biologisen hyötyosuuden oli oltava vähintään 30 prosenttia, mikä tarkoittaa, että yhdisteen ennustetaan saavuttavan systeemiseen verenkiertoon merkittäviä määriä nieltyään. Lääkkeen kaltaisuuden oli oltava vähintään nolla piste yksi kahdeksan, mikä tarkoittaa, että molekyyli muistuttaa vakiintuneita lääkkeitä kooltaan, napaisuudesta ja läpäisevyydestä. Ja koska tämä on aivosairaus eikä munuais- tai luusairaus, lisättiin kolmas ja epätavallisen tärkeä suodatin: veri-aivoesteen läpäisevyyden oli oltava vähintään miinus nolla piste kahdeksan viisi. Tämä BBB-kriteeri on merkittävin yksittäinen suunnitteluvalinta koko tutkimuksessa, koska yhdiste, joka ei koskaan pääse keskushermostoon, ei voi suoraan moduloida hermostoa rappeuttavaa prosessia, olipa se sitten kuinka tehokas astiassa tahansa.

Sairauden puolen kerääminen.Parkinsonin tautiin liittyvät geenit haettiin GeneCards-tietokannasta käyttämällä sairauden standarditermiä, jolloin saatiin seitsemäntuhatta kahdeksansataaneljäkymmentäkuusi kohdetta. Yrttipuoli kartoitti seulotut yhdisteet proteiinikumppaneihinsa ja tuotti neljäsataakolmekymmentäviisi kohdetta.

Leikkaa nämä kaksi.Kahden luettelon Venn-analyysissä tunnistettiin kolmesataakahdeksan geeniä, jotka ovat läsnä molemmissa, eli proteiineissa, joita yrtin yhdisteet voisivat todennäköisesti koskettaa ja jotka liittyvät myös Parkinsonin tautiin. Nämä kolmesataakahdeksan yhteistä tavoitetta ovat paperin analyyttinen ydin. Kaikki loppupään on rakennettu heidän varaan.

Vuorovaikutusverkoston rakentaminen.Jaetut kohteet lähetettiin STRING-tietokantaan proteiini-proteiini-vuorovaikutuskartoittamista varten, rajoitettu Homo sapiensiin ja korkeimpaan luottamustasoon. Tuloksena oleva verkko sisälsi kaksisataakahdeksankymmentäkolme solmua, joita yhdistää kolmetuhattaviisisataayhdeksän reunaa. Vähennys kolmesataakahdeksaan kohteesta kahteensataankahdeksaankymmeneenkolmeen solmuun heijastaa luottamussuodatinta, joka poistaa huonosti tuetut proteiinit, ja reunojen tiheys, keskimäärin noin kaksitoista yhteyttä solmua kohti, osoittaa vahvasti toisiinsa liittyvää verkkoa eikä löyhää kokoelmaa toisiinsa liittymättömiä proteiineja.

Avaingeenien löytäminen.Käyttämällä kynnystä, joka oli yli kaksi kertaa mediaaniaste, tutkijat suodattivat verkon 38 avaingeeniin. Aste tarkoittaa tässä yksinkertaisesti proteiinin yhteyksien määrää; proteiinit, joilla on epätavallisen paljon kumppaneita, pyrkivät istumaan toiminnallisesti keskeisissä asennoissa.

Toiminnallinen ja polkujen rikastaminen.Kolmekymmentäkahdeksan avaingeeniä analysoitiin DAVIDin kautta, ja GO-merkintä tuotti kolmesataaviisi biologista prosessia, 25 solukomponenttimerkintää ja kuusikymmentäyhdeksän molekyylifunktiomerkintää, ja KEGG-kartoituksella palaavien polkujen assosiaatioita. Vain tilastollisesti merkitsevät tulokset säilytettiin.

Yrttiyhdiste-kohdeverkoston rakentaminen.Kahtakymmentä parasta KEGG-reittiä käytettiin määrittämään terapeuttinen kohderyhmä yhdeksänkymmentäyhdestä geenistä, jotka sitten koottiin vastaavien yhdisteiden kanssa visuaaliseen verkkoon, joka näyttää, mikä molekyyli liittyy mihin proteiiniin. Solmun koko ja värin intensiteetti skaalataan asteen mukaan, jolloin voimakkaimmin yhdistetyt entiteetit näkyvät välittömästi.

Telakointi uskottavuustarkistuksena.Lopuksi viisi korkeimman asteen kohdetta kiinnitettiin kaikkia kuutta seulottua yhdistettä vastaan ​​käyttämällä AutoDock Vinaa. Telakointi arvioi, voiko pieni molekyyli ottaa fyysisesti proteiinin sitoutumistaskun ja palauttaa lasketun sitoutumisenergian. Pienemmät, negatiivisemmat arvot osoittavat vakaampaa ennustettua vuorovaikutusta. Perinteinen tulkinta käsittelee arvoja, jotka ovat miinus neljä pistettä kaksi viisi tai sen alapuolella, osoittavat jotakin sitoutumisaktiivisuutta, arvot miinus viisi tai sen alapuolella hyvänä sitoutumisena ja miinus seitsemän tai sen alapuolella olevat arvot vahvana sitoutumisena.

Olennainen varoitus kuuluu tämän osan loppuun, eikä haudata myöhemmin. Jokainen yllä oleva vaihe on laskennallinen. Seulonta riippuu ennustetusta farmakokinetiikasta, kohdeluettelot tulevat tietokannoista, joissa on yhteenveto aikaisemmasta kirjallisuudesta, ja telakointi on molekyylisovituksen fysiikan likiarvo. Mikään niistä ei osoita, että todellinen henkilö, joka ottaa todellista uutetta, saavuttaa tietyn yhdisteen todellisen pitoisuuden tietyssä proteiinissa aivoissa. Verkkofarmakologia tuottaa priorisoituja hypoteeseja. Se ei tuota näyttöä tehokkuudesta, ja alan uskottavuus riippuu siitä, onko se selkeä.

4. Kuusi yhdistettä, jotka läpäisivät aivoestesuodattimen

Kolminkertainen seulonta tuotti lyhyen ja kemiallisesti monipuolisen luettelon kuudesta yhdisteestä, ja luettelon koostumus on itsessään informatiivinen.

Beeta-sitosterolion kasvisteroli, yksi kasvikunnan yleisimmistä fytokemikaaleista, jolla on suotuisa profiili kaikissa kolmessa suodattimessa. Julkaistuissa töissä sitä kuvataan antioksidanttina ja anti-apoptoottisena, ja se esiintyy laajemmassa aineenvaihduntaa ja mitokondrioiden terveyttä käsittelevässä kirjallisuudessa. Sen runsaus ja läpäisevyys tekevät siitä luonnollisen ehdokkaan systeemisesti vaikuttavalle kasviainesosalle.

Arakidonaattitai arakidonihappo, on monityydyttymätön rasvahappo ja prostaglandiinien ja vastaavien lipidivälittäjien esiaste. Sen sisällyttäminen yllättää lukijat, jotka yhdistävät arakidonihapon vain tulehdukseen, mutta kirjallisuudessa sitä kuvataan myös peroksisomiproliferaattorin aktivoimana reseptorin aktivaattorina, joka edistää uutta proteiinisynteesiä ja vahvistaa endogeenistä antioksidanttijärjestelmää, joka on pikemminkin suojaava kuin puhtaasti tulehduksellinen rooli.

Suchilaktonion lignaanityyppinen yhdiste, jolla on kohtalainen lääkemäinen. Lignaanit luokkana ovat hyvin edustettuina Cistanchessa, ja niillä on dokumentoitu anti-inflammatorinen ja antioksidanttivaikutus.

Yangambinon furofuraanilignaani, jota joskus kuvataan syringaresinolin dimetyloituneeksi johdannaiseksi, jolla on hyvä lääkemäinen, mutta hyvin rajallinen veri-aivoesteen läpäisevyys lasketussa mallissa. Sen läsnäolo lopullisessa verkossa tästä rajoituksesta huolimatta on huomionarvoinen, koska yhdiste, jonka keskushermostoon tunkeutuu huonosti, voi silti vaikuttaa perifeeristen mekanismien kautta, mukaan lukien suolistossa ja systeemisessä tulehduksessa.

kvertsetiinion tavallisille lukijoille tutuin flavonoli, jota on runsaasti sipulissa, omenoissa, marjoissa ja teessä, ja yksi laajimmin tutkituista olemassa olevista polyfenoleista. Sen laskettu esteen läpäisevyys on negatiivinen, mikä tarkoittaa vaatimatonta ennustettua aivojen sisäänpääsyä, mutta sen valtava kirjallisuus ja laaja sitoutuminen kohteeseen antavat sille todellista analyyttistä painoa.

Marckine, Cistanchean liittyvä alkaloidityyppinen ainesosa, täydentää luettelon kohtalaisella biologisella hyötyosuudella ja lääkemäisyydellä.

Tästä listasta seuraa kaksi havaintoa. Ensinnäkin vain yhdisteet, joiden ennustettu läpäisevyys on suotuisa, hallitsevat analyysiä, mikä on oikea malli aivosairaudelle, mutta tarkoittaa myös sitä, että suodattimen ulkopuolelle jääneet yhdisteet, mukaan lukien jotkin kaupallisissa uutteissa useimmiten markkeriyhdisteinä käytetyt fenyylietanoidiglykosidit, eivät ole edustettuina verkostossa, vaikka julkaistut tutkimukset kuvaavatkin niille neurologista aktiivisuutta. Toiseksi luettelo on kemiallisesti heterogeeninen: steroli, rasvahappo, kaksi lignaania, flavonoli ja alkaloidi. Tämä heterogeenisuus on juuri se monikomponenttinen lähtökohta, joka tekee kasvitieteellisestä tutkimuksesta houkuttelevan taudissa, jossa on useita lähentyviä mekanismeja.

5. Kolmesataakahdeksan yhteistä kohdetta ja verkosto, jossa on keskus

Venn-kaavio, joka limitti yrtin neljäsataakolmekymmentäviisi kohdetta taudin seitsemäntuhatkahdeksasataaneljäkymmentäkuusi, tuotti kolmesataakahdeksan yhteistä geeniä, vaatimaton leikkauspiste, joka kuitenkin edustaa yrtin koko uskottavaa terapeuttista pintaa tässä taudissa. Osuus on hyödyllinen todellisuustesti: suurimmalla osalla Parkinsonin tautiin liittyvistä geeneistä ei ole ennustettua yhteyttä mihinkään Cistanchen ainesosaan, ja suurimmalla osalla yrtin proteiinikumppaneista ei ole dokumentoitua yhteyttä Parkinsonin tautiin.

Näistä jaetuista kohteista rakennettu verkko STRING sisälsi kaksisatakahdeksankymmentäkolme solmua ja kolmetuhattaviisisataayhdeksän reunaa. Yksinkertaisesti sanottuna tämä on tiiviisti yhdistetty kartta. Kun biologisessa verkostossa on keskimäärin noin kaksitoista yhteyttä proteiinia kohden, se tarkoittaa yleensä sitä, että proteiinit osallistuvat yhteisiin toiminnallisiin moduuleihin sen sijaan, että toimisivat itsenäisesti, ja se tarkoittaa myös sitä, että muutaman vahvasti yhteydessä olevan solmun häiritseminen voi värähtää läpi suuren osan järjestelmästä. Tämä aaltoiluominaisuus on teoreettinen perustelu monikohde-interventiolle: tiheästi kytketyssä verkossa yhteen eristettyyn solmuun osuminen on usein turhaa, kun taas useiden konvergenttien solmujen osuminen voi muuttaa järjestelmän käyttäytymistä.

Suodatus yli kaksi kertaa mediaaniasteessa vähensi verkon 38 avaingeeniin. Näistä kolmekymmentäkahdeksaan, ei täydestä kolmesataakahdeksaan, tuli toiminnallisen huomautuksen painopiste, ja tämä suodatusvaihe on kohta, jossa analyyttinen arviointi astuu sisään. Erilainen kynnys tuottaisi erilaisen avaingeeniluettelon, mikä on yksi syy, miksi tämän kentän tulokset tulisi lukea yhdeksi uskottavaksi tulkinnaksi lopullisen vastauksen sijaan.

GO-rikastuminen näiden 38 geenin välillä on hämmästyttävän yhdenmukainen hermoston rappeumabiologian kanssa. Hallitsevia biologisia prosesseja ovat solunsisäinen signaalitransduktio, apoptoottisen prosessin negatiivinen säätely, proteiinin fosforylaatio, transkription positiivinen säätely RNA-polymeraasi II -promoottoreista, vaste lääkeaineelle, DNA-templaatti transkriptio, peptidyyli-seriinifosforylaatio, fosfatidyyli-inositolivälitteinen proteiinin välittäminen, levyn proteiinin positiivinen säätely, fosfaattiproteiinin positiivinen säätely autofosforylaatio, geeniekspression positiivinen säätely, transkription negatiivinen säätely, fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasisignaloinnin säätely, ERK1- ja ERK2-kaskadin positiivinen säätely, angiogeneesi, apoptoottisen prosessin positiivinen säätely ja solujen lisääntyminen.

Kaksi klusteria erottuu luettelosta. Yksi niistä on fosforylaatio- ja kinaasisignalointiklusteri, joka puhuu signalointikaskadien merkityksestä dopaminergisten hermosolujen selviytymisessä. Toinen on apoptoosin säätelyklusteri, joka puhuu siitä tosiasiasta, että stressaantunut neuroni elää vai kuolee ratkaisee eloonjäämistä ja kuolemaa edistävien signaalien tasapaino, ja tämä tasapaino on juuri siinä, missä monet keskusproteiineista toimivat.

Solukomponenttien annotaatio sijoitti kohteet pääasiassa tumaan, sytosoliin, nukleoplasmaan, sytoplasmaan ja mitokondrioihin lisäten merkintöjä perinukleaarialueelle, kalvolle, solunsisäiselle tilalle, transkriptiotekijäkompleksille, proteiinikompleksille, fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasikompleksille, sykliinistä riippuvaiselle kromikalvon kalvolle, mitokondriaaliseen kinaasiin, mitokondriaaliseen kinaasiin. ydinkalvo, RNA-polymeraasi II -transkriptiotekijäkompleksi, caveola, plasmakalvon sytoplasmisen puolen ulkoinen komponentti, synapsi ja kalvolauta. Mitokondrioiden, mitokondrioiden ulkokalvon ja synapsin sisällyttäminen on merkittävää: mitokondrioiden toimintahäiriöt ja synaptiset häiriöt tunnustetaan molemmat Parkinsonin patologian ydinpiirteiksi, ja niiden esiintyminen täällä viittaa siihen, että ennustetut kohteet sijaitsevat oikeilla solualueilla.

Molekyylifunktion annotaatio keskittyy proteiinisitoutumiseen, ATP:n sitoutumiseen, proteiinikinaasiaktiivisuuteen, kinaasiaktiivisuuteen, proteiiniseriini/treoniinikinaasiaktiivisuuteen, entsyymin sitoutumiseen, transkriptiotekijän sitoutumiseen, identtiseen proteiinisitoutumiseen, proteiinikinaasin sitoutumiseen, transkriptiotekijän sitoutumiseen sekvenssispesifisellä DNA-sitoutumisella, fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatin sitoutumiseen, proteiinin sitoutumiseen kromifosfaatilla sitoutuminen, proteiinin heterodimerisaatioaktiivisuus, MAP-kinaasiaktiivisuus, histonideasetylaasisitoutuminen, proteiinityrosiinikinaasiaktiivisuus, proteiinin C-pään sitoutuminen, proteiinikompleksin sitoutuminen ja transkription aktivaattoriaktiivisuus RNA-polymeraasi II:n ydinpromoottorin proksimaalisen alueen sekvenssispesifisen sitoutumisen kanssa.

Yhdessä rikastustulos kuvaa kohdejoukkoa, jonka toiminnallinen identiteetti on ATP-riippuvainen kinaasisignalointi, transkription säätely ja apoptoosin säätely, joka sijaitsee olennaisesti mitokondrioissa ja synapseissa. Tämä on johdonmukainen kuvaus koneistosta, joka ohjaa, sopeutuuko dopaminerginen neuroni stressiin vai kuoleeko sen alle.

6. Viisi keskusproteiinia, jotka ankkuroivat analyysin

Solmujen luokittelu asteen mukaan tunnisti viisi proteiinia verkon eniten yhteydessä oleviksi jäseniksi, ja jokaisella on dokumentoitu rooli hermosolujen selviytymisessä tai hermotulehduksessa. Näistä viidestä tuli telakoinnin painopiste.

MAPK8, joka tunnetaan myös nimellä JNK1, on stressiaktivoitu proteiinikinaasi. Neuroneissa JNK-signalointi on yksi tärkeimmistä reiteistä, joita pitkin solun stressi muuttuu apoptoosiksi. Liiallinen JNK-aktiivisuus fosforyloi anti-apoptoottisia proteiineja, häiritsee mitokondrioiden eheyttä ja kallistaa soluja kohti kuolemaa. Parkinsonin taudin yhteydessä JNK-aktivaatiota havaitaan toistuvasti dopaminergisissä hermosoluissa oksidatiivisen ja tulehduksellisen stressin alaisena, mikä tekee siitä todennäköisen suojakohteen pikemminkin kuin vain stressin merkkiaineen.

ESR1, estrogeenireseptori alfa, on melko odottamatta keskeinen tässä verkostossa. Estrogeenireseptorin signalointi on hyvin dokumentoitu hermoja suojaavana. Julkaistu työ kuvaa estrogeenireseptorin alfa-agonisteja, jotka heikentävät mikrogliaaktivaatiota ja vähentävät siten hermotulehdusvaurioita. Estrogeeni estää myös NADPH-oksidaasin aktiivisuutta ja alentaa oksidatiivisia stressimarkkereita hermokudoksessa. ESR1:n esiintyminen huippukeskittymien joukossa viittaa siihen, että jotkin Cistanchen ainesosat voivat osallistua estrogeenireseptorisignalointiin, mikä sijoittaisi ne fytoestrogeenin kaltaisiin kasviyhdisteisiin, joita tutkittiin hermosolujen suojaamiseksi. Tämä on mekaaninen hypoteesi, jolla on ilmeisiä kokeellisia seurauksia, ja joka vaatii myös huolellisuutta tulkinnassa, kun otetaan huomioon estrogeenireseptorireittien hormonaalinen herkkyys.

SRC, joka alun perin tunnistettiin sarkooman onkogeeniksi ja nyt ymmärrettiin ei-reseptorityrosiinikinaasiksi, on avainsolmu tulehduksellisessa signaloinnissa. Parkinsonin malleissa SRC on kuvattu tulehdusta edistäväksi tekijäksi, jonka aktiivisuus vahingoittaa dopaminergisiä hermosoluja. Sen korkea liitettävyys ja dokumentoitu tulehdusrooli tekevät siitä houkuttelevan interventiosolmun, ja se osoittautui tässä tutkimuksessa proteiiniksi, jolla on vahvin telakointiaffiniteetti sekä kversetiinille että Marckinelle.

JAK2, Janus-kinaasi, on JAK-STAT-kaskadin kärjessä, joka on yksi sytokiinisignaloinnin ensisijaisista kanavista. JAK2-aktiivisuus välittää tulehduksellisia signaaleja solunulkoisesta ympäristöstä ytimessä oleviin transkriptioohjelmiin, ja se liittyy voimakkaasti mikroglian aktivaatioon. Sairaudessa, jossa krooninen hermoston tulehdus on tunnustettu edistäjänä etenemiselle, sytokiinien signaalinsiirron keskellä oleva kinaasi on luonnollinen keskus.

AKT1, proteiinikinaasi B, on fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasireitin keskeinen efektori ja yksi parhaiten karakterisoiduista eloonjäämistä edistävistä kinaaseista biologiassa. AKT-aktivaatio, joka saavutetaan fosforylaatiolla kahdessa kriittisessä kohdassa, treoniini 308 ja seriini 473, edistää solujen eloonjäämistä, suppressoi apoptoosia ja vaikuttaa aineenvaihduntaan ja autofagiaan. Merkitys Parkinsonin taudin kannalta on suora: tutkimukset raportoivat, että kokonais-AKT ja fosforyloitu AKT ovat molemmat vähentyneet potilaiden substantia nigrassa, mikä tarkoittaa, että eloonjäämistä edistävä signalointiakseli on tylsänä juuri siellä, missä dopaminergiset neuronit kuolevat.

Koska nämä viisi proteiinia sijaitsevat stressisignaloinnin, tulehdussignaloinnin, hormonaalisen signaloinnin ja selviytymissignaloinnin risteyksessä, ne tarjoavat kohtuullisen johdonmukaisen kuvauksen siitä, kuinka monikomponenttinen yrtti voi vaikuttaa neurodegeneratiiviseen verkkoon. Tämä johdonmukaisuus tekee mallista mielenkiintoisen. Se ei kuitenkaan ole todiste siitä, että yrtti vaikuttaa siihen.

7. Polut: PI3K-AKT, FOXO, HIF-1, TNF ja mikroRNA-sääntely

KEGG-rikastus tunnisti kaksikymmentä merkittävästi toisiinsa liittyvää reittiä, ja vaikka luettelossa on useita merkintöjä, jotka kuvastavat tietokannan koostumusta sairauden biologian sijaan, kuten syövän reitit, proteoglykaanit syövässä, virussyöpä, hepatiitti B ja C, Epstein-Barr-virusinfektio, influenssa A, eturauhassyöpä, haimasyöpä ja koliinin aineenvaihdunta syövän ympärillä pienempi määrä.

Tärkeimmät ovat PI3K-AKT-signalointireitti, FoxO-signalointireitti, HIF-1-signalointireitti, TNF-signalointireitti, neurotrofiinien signalointireitti, ErbB-signalointireitti, fokaalinen adheesio, kilpirauhashormonisignalointi ja syövän mikro-RNA:t, joista jälkimmäinen toimii tässä lähinnä mikro-RNA:n välityspalvelimena etsinnässä.

ThePI3K-AKT-reittion akseli, jonka kautta kasvutekijät ja selviytymissignaalit lähentyvät. PI3K:n aktivoituminen johtaa AKT:n rekrytoitumiseen ja fosforylaatioon, mikä puolestaan ​​tukahduttaa apoptoottista koneistoa ja tukee solujen eloonjäämistä. Julkaistut kokeet Parkinsonin malleissa kuvaavat Cistanchen nostavan PI3K- ja AKT-ilmentymistä keskiaivoissa, lisäävän anti-apoptoottista proteiinia Bcl-2 ja vähentäen pro-apoptoottista proteiinia Bax, mikä nostaa Bcl-2-Bax-suhdetta ja vähentää hermosolujen apoptoosia. Avoin kysymys on, kulkeeko raportoitu vaikutus samojen solmujen läpi, jotka on tunnistettu tässä verkkoanalyysissä, mutta suuntauksen johdonmukaisuus on huomattava.

Glykogeenisyntaasikinaasi 3 beeta, tämän akselin alavirran solmu, estyy, kun AKT fosforyloi sen. Koska GSK-3-aktiivisuus on yleensä pro-apoptoottista neuroneissa, AKT-välitteinen esto on suojaavaa. Julkaistu työ kuvaa fibroblastien kasvutekijän signalointia, joka aktivoi PI3K-AKT:ta, fosforyloi GSK-3 ja siten hillitsee sen aktiivisuutta, mikä sopii kuvioon.

Rapamysiinin nisäkäskohde, mTOR, sijaitsee AKT:n alavirtaan ja on autofagian keskussäätelijä. Tällä on merkitystä, koska autofagia on solun mekanismi aggregoituneiden proteiinien, mukaan lukien alfa-synukleiinin, puhdistamiseen. Päättely toimii seuraavasti: PI3K-AKT-mTOR-signaloinnin aktivointi tukee autofagiavälitteistä alfa-synukleiinin hajoamista, kun taas sen tukahduttaminen sallisi aggregaattien säilymisen. Tämä on mekaanisesti herkkä kohta, koska mTOR-aktivaatio voi myös tukahduttaa autofagiaa joissakin yhteyksissä, ja hyödyn suunta riippuu solutyypistä ja sairauden vaiheesta.

FoxO-polkusäätelee joukkoa transkriptiotekijöitä, jotka säätelevät antioksidanttivasteita, apoptoosia ja autofagiaa. Erityisesti FoxO3a:n on raportoitu vähentävän alfa-synukleiinipitoisuutta ja moduloivan autofagiaa dopaminergisissa neuroneissa, mikä viittaa siihen, että FOXO-signalointiin vaikuttavat ainesosat voivat vähentää alfa-synukleiinin kertymistä.

Reitti HIF-1, joka keskittyy hypoksian aiheuttamaan tekijään 1, reagoi alhaiseen hapen ja raudan saatavuuteen, ja se säätelee myös autofagiaa. Julkaistut tiedot MPP+:lla käsitellyistä SH-SY5Y-soluista, joka on standardi in vitro Parkinsonin malli, osoittavat kversetiinin alentavan HIF-1-proteiinitasoja, kun taas rautaa kelatoiva deferoksamiini lisää HIF-1-kertymistä lisääntyneen autofagian ohella, ja HIF-1-välitteinen autofagia näyttää suojaavan tässä ympäristössä. Aiheeseen liittyvä työ kuvaa oreksiini-A:ta, joka vaikuttaa HIF-1:n ja verisuonten endoteelin kasvutekijän kautta vähentäen soluvaurioita. Reitin esiintyminen rikastustuloksessa viittaa siis uskottavaan reittiin, jota pitkin yrtin ainesosat voivat vaikuttaa autofagiaan ja hypoksisiin stressivasteisiin.

TNF-reittion selkein tulehduksellinen lanka. TNF on hermotulehduksen keskeinen välittäjä; se aktivoi mikrogliaa, joka puolestaan ​​vapauttaa lisää sytokiineja, jotka vahingoittavat dopaminergisiä hermosoluja. Julkaistuissa eläintöissä kuvataan ekinakosidia, pääasiallista Cistanchen fenyylietanoidiglykosidia, joka vähentää mikroglia- ja astrosyyttistä aktivaatiota, alentaa TNF-tasoja, nostaa gliasoluista peräisin olevaa neurotrofista tekijää ja parantaa käyttäytymispisteitä subakuutissa Parkinsonin hiirimallissa. Samoin verbaskosidin on raportoitu lisäävän striatalin dopamiinipitoisuutta ja parantavan käyttäytymiskykyä.

MikroRNA:n säätelylisää toisen kerroksen. Alfa-synukleiinia koodaa SNCA, ja epänormaali SNCA:n ilmentyminen edistää dopaminergisten hermosolujen häviämistä. Julkaistut tutkimukset raportoivat, että miR-7 ja miR-153 vähentävät SNCA:n ilmentymistä Parkinsonin malleissa ja parantavat käyttäytymistuloksia ja että miR-425 voi palauttaa toimintahäiriön dopaminergisten neuronien toiminnan. MikroRNA:t ovat pieniä ei-koodaavia RNA:ita, jotka säätelevät geenien ilmentymistä transkription jälkeen, joten ne osoittava reitin rikastuminen viittaa siihen, että yrtin ainesosat voivat toimia ylävirran säätelijöiden kautta suoran proteiinisitoutumisen sijaan. Tämä hypoteesi on edelleen vähiten kehittynyt, ja alkuperäiset kirjoittajat itse kuvailevat mikroRNA-mekanismia vaativan lisätyötä.

8. Mitä telakointitulokset todellisuudessa osoittivat

Telakointi palautti täydellisen matriisin lasketuista sitoutumisenergioista kuudelle yhdisteelle viittä keskusproteiinia vastaan, ja luvut ovat informatiivisia sekä malliltaan että rajojensa osalta.

Beeta-sitosteroliteki miinus seitsemän pistettä kahdeksan vastaan ​​MAPK8, miinus kuusi piste kahdeksan vastaan ​​ESR1, miinus kahdeksan pisteen yksi vastaan ​​SRC, miinus seitsemän pisteen neljä vastaan ​​JAK2 ja miinus kuusi pistettä kolme vastaan ​​AKT1.

Arakidonaattiteki miinus viisi pistettä neljä, miinus kuusi piste kolme, miinus kuusi piste kolme, miinus kuusi piste yksi ja miinus viisi piste kolme vastaan ​​samoja viittä tavoitetta järjestyksessä.

Suchilaktoniteki miinus seitsemän pistettä yhdeksän, miinus viisi pistettä yhdeksän, miinus seitsemän pistettä seitsemän, miinus kahdeksan pistettä kuusi ja miinus viisi pistettä yhdeksän.

Yangambinteki miinus seitsemän pistettä neljä, miinus kuusi pistettä kaksi, miinus seitsemän pistettä viisi, miinus seitsemän pistettä yhdeksän ja miinus kuusi pistettä kaksi.

kvertsetiiniteki miinus kahdeksan pistettä yksi, miinus seitsemän pistettä kaksi, miinus yhdeksän pistettä kaksi, miinus yhdeksän pistettä kuusi ja miinus kuusi pistettä kuusi.

Marckineteki miinus yhdeksän pistettä nolla, miinus seitsemän pistettä yhdeksän, miinus kymmenen pistettä kaksi, miinus kymmenen pistettä nolla ja miinus seitsemän pistettä kaksi.

Esiintyy kolme mallia. Ensinnäkin jokainen yhdiste-kohdepari putosi alle miinus viiden kynnyksen, mikä tarkoittaa, että malli ennustaa ainakin hyvän sitoutumisen koko matriisissa, mikä on epätavallisen puhdas tulos ja sen pitäisi herättää varovaisuutta telakointiprotokollan sallivuudesta. Toiseksi, kversetiini ja Marckine tuottivat vahvimmat pisteet kokonaisuudessaan, ja Marckine saavutti alhaisimmat arvot koko tietojoukossa, mukaan lukien miinus kymmenen pisteen kaksi SRC:tä vastaan ​​ja miinus kymmenen pisteen nolla JAK2:ta vastaan. Kolmanneksi sitoutumisvoimakkuus vaihteli kohteen mukaan johdonmukaisella tavalla: tulehdukselliset kinaasit SRC ja JAK2 pyrkivät saamaan alhaisemmat pisteet eli vahvemmat kuin selviytymiskinaasi AKT1, joka oli heikoin jokaisella yhdisteellä.

Ennustetun sitoutumisen visualisointi aiheuttaa tunnistettujen spesifisten jäännöskontaktien. Beeta-sitosteroli muodosti vetysidoksia asparagiini 397:n kanssa SRC-taskussa. Arakidonaatti oli vuorovaikutuksessa arginiini 394:n kanssa ESR1:ssä. Suchilaktoni sitoutunut seriiniin 936 ja arginiiniin 980 JAK2:ssa. Yangambin muodosti useita vetysidoksia JAK2-taskuun. Kversetiini joutui kosketuksiin treoniinin 338:n, glutamaatin 339:n, metioniinin 341:n ja aspartaatti 404:n kanssa SRC:ssä, mikä on huomattavan monipistevuorovaikutus, joka on yhdenmukainen sen korkean pistemäärän kanssa miinus yhdeksän pistettä kaksi. Marckine otti yhteyttä proliiniin 361, glutamiiniin 362, glutamaattiin 517, fenyylialaniiniin 520 ja seriiniin 522 SRC:ssä.

Kversetiini-SRC-vuorovaikutus ansaitsee oman lauseensa, koska alkuperäiset kirjoittajat korostivat sen. Ennustettu sitoutumisenergia miinus yhdeksän pistettä kaksi, jota tukee neljä erillistä jäännöskosketusta, osoittaa kohti yhdistettä, joka voisi luultavasti häiritä dopaminergiseen hermosolujen vaurioitumiseen liittyvää proinflammatorista kinaasia. Tämä yhdistelmä, suotuisa energia ja uskottava asento tekevät telakointituloksesta kokeellisen testaamisen arvoisen. Se ei vieläkään ole todiste toiminnasta.

Tässä tulkintaraja on ilmaistava selkeästi. Telakointipisteet lasketaan yksinkertaistetuista voimakentistä, joita sovelletaan staattisiin tai puolijoustaviin rakenteisiin liuotteettomassa approksimaatiossa. Ne eivät ota huomioon yhdisteen pitoisuutta, kalvon ylittämistä in vivo, metabolista konversiota, proteiinin konformaatiodynamiikkaa tai kilpailevien ligandien läsnäoloa. Pistemäärä miinus kymmenen ei tarkoita, että molekyyli toimii terapeuttisesti saavutettavissa olevalla annoksella. Se tarkoittaa, että geometria on tarpeeksi suotuisa oikeuttaakseen laboratorioresurssien käyttämisen kysymykseen.

9. Mekanistisen kuvan kokoaminen: mitokondriot, proteiinien laatu, autofagia ja tulehdus

Hyödyllisin tapa lukea tämä tutkimus on neljä lähentyvää mekanistista teemaa yksittäisten löydösten luettelon sijaan. Jokainen teema vastaa Parkinsonin taudin tunnustettua tekijää, ja jokaisella on sitä tukevaa prekliinistä kirjallisuutta, jossa Cistanchen ainesosat on todella testattu, mikä antaa laskennallisille ennustuksille jotain, jonka kanssa olla johdonmukaista.

Mitokondrioiden toiminta.Mitokondrioiden toimintahäiriö on yksi vakiintuneimmista dopaminergisen neurodegeneraation tekijöistä. Hengitysketjun heikentynyt aktiivisuus, vähentynyt ATP:n tuotanto ja lisääntynyt mitokondrioiden oksidatiivinen stressi yhtyvät kaikki solukuoleman reitteihin. Tämän tutkimuksen GO-rikastus korosti ATP:n sitoutumista, ATP-synteesiin liittyviä prosesseja ja mitokondrioiden lokalisaatiota, ja solukomponenttien tulokset sisälsivät erityisesti mitokondrioiden ulkokalvon. Yrtistä julkaistussa työssä kuvataan mitokondrioiden hengitystoiminnan suojaamista hermosolujen suojamekanismina. Mekanistinen logiikka on suoraviivainen: hermosolulla, jolla on terveempi mitokondriopopulaatio, on enemmän kykyä kestää oksidatiivista kuormitusta, jonka dopamiiniaineenvaihdunta itse asettaa.

Oksidatiivinen stressi ja antioksidanttinen puolustus.Dopaminergiset neuronit ovat epätavallisen alttiita oksidatiivisille vaurioille, koska dopamiinin hapettuminen synnyttää reaktiivisia lajeja ja koska substantia nigralla on verrattain rajoitettu antioksidanttikapasiteetti. Beeta-sitosterolia kuvataan julkaistuissa tutkimuksissa antioksidanttina ja apoptoottisena, ja arakidonaattia kuvataan aktivoivan peroksisomin proliferaattorin aktivoimia reseptoreja ja edistävän endogeenistä antioksidanttijärjestelmää vahvistavien proteiinien synteesiä. Kvertsetiini osallistuu lisämekanismiin, joka toimii raudan kelaatin muodostajana; vapaa rauta katalysoi Fenton-tyyppisiä reaktioita, jotka synnyttävät erittäin reaktiivisia hydroksyyliradikaaleja, ja eristämällä rautakersetiini vähentää tätä oksidatiivisen vaurion lähdettä.

Proteiinin homeostaasi ja alfa-synukleiinin käsittely.Epänormaali proteiinien aggregaatio, joka heikentää synaptista toimintaa ja häiritsee solunsisäistä signalointia, on taudin määrittelevä piirre, ja heikentynyt ubikvitiini-proteasomin hajoaminen on osa näiden aggregaattien säilymistä. Yrtin on kuvattu vaikuttavan proteiinisynteesiin ja hajoamiseen tavoilla, jotka auttavat ylläpitämään proteostaasia. Useat reitit konvergoivat alfa-synukleiinin puhdistumaan. FOXO-signaloinnin on raportoitu vähentävän alfa-synukleiinipitoisuutta ja moduloivan autofagiaa dopaminergisissä neuroneissa. PI3K-AKT-mTOR-akseli ohjaa autofagiaa, ja autofagia on reitti, jota pitkin aggregoitunut alfa-synukleiini voidaan hajottaa. MikroRNA:t, mukaan lukien miR-7, miR-153 ja miR-425, säätelevät SNCA-ilmentymistä. Nämä ovat kolme eri aloituspistettä samaan ongelmaan, joka on sellainen redundanssi, joka tekee monikomponenttisesta interventiosta käsitteellisesti houkuttelevan.

Krooninen hermoston tulehdus.Neuroinflammaatio tunnustetaan nykyään Parkinsonin taudin etenemistä edistäväksi tekijäksi eikä sivustakatsojaksi. Aktivoitunut mikroglia vapauttaa sytokiineja, mukaan lukien TNF-, jotka vahingoittavat dopaminergisiä hermosoluja, ja tämä luo itseään vahvistavan silmukan, jossa hermosolujen vaurio värvää lisää immuuniaktivaatiota. TNF-polun rikastaminen, JAK2-keskitin, SRC-keskitin ja ESR1-keskitin kuuluvat kaikki tähän teemaan. Julkaistut eläintiedot ekinakosidista, jotka osoittavat vähentyneen gliaaktivaation ja alhaisemman TNF-arvon sekä parantuneen käyttäytymisen, tarjoavat suoraa prekliinistä tukea mallin tulehdusraajalle. Estrogeenireseptoriyhteys lisää selkeän kulman, koska estrogeenireseptorin alfa-agonistien on raportoitu heikentävän mikrogliaaktivaatiota ja vähentävän oksidatiivisia stressimarkkereita.

Apoptoosi ja autofagia tasapaino.Kaikkien neljän teeman läpivienti on kysymys siitä, kuoleeko stressaantunut neuroni apoptoosin vai selviytyykö adaptiivisen autofagian kautta. MAPK8-aktivaatio, Bcl-2-fosforylaatio ja mitokondrioiden permeabilisaatio työntävät kohti apoptoosia. Julkaistu työ kuvaa ekinakosidia aktivoivaa MAPK8:aa tavalla, joka estää Bcl-2:n fosforylaatiota, helpottaa vaurioituneiden mitokondrioiden poistamista, estää apoptoosia ja tasapainottaa apoptoosi-autofagia-suhdetta. Tämä havainto on mekaanisesti mielenkiintoinen juuri siksi, että se on ristiriitainen: stressikinaasi, joka on yleensä kuolemaa edistävä, näyttää tässä erityisessä yhteydessä tukevan suojaavaa autofagista vastetta. Konteksti ja annos ovat valtavasti tärkeitä kinaasibiologiassa, ja tämä on hyvä esimerkki siitä, miksi laskennalliset mallit eivät pysty ratkaisemaan tällaisia ​​kysymyksiä yksinään.

Yhdessä nämä teemat kuvaavat uskottavaa monikohdemekanismia, jossa yrtin eri ainesosat vaikuttavat mitokondrioiden resilienssiin, oksidatiiviseen puolustuskykyyn, proteiinien puhdistumaan, tulehdukselliseen signalointiin ja apoptoosin ja autofagian tasapainoon. Viisi napaproteiinia sekä PI3K-AKT, FOXO, HIF-1 ja TNF muodostavat yhteysrakenteen. Se on johdonmukainen tarina. Se on myös edelleen hypoteesi, joka on koottu laskennallisesta mallista ja viereisestä prekliinisestä kirjallisuudesta, eikä mikään yksittäinen koe ole vielä osoittanut koko ketjua elävässä eläimessä, puhumattakaan potilaasta.

10. Mitä tämä tutkimus ei voi kertoa sinulle ja mitä pitäisi tapahtua seuraavaksi

Älyllinen rehellisyys rajoista erottaa hyödyllisen tiedeviestinnän markkinoinnista, ja tässä tutkimuksessa on selkeät kohdat.

Perimmäisin rajoitus on, että koko analyysi on laskennallista. Suun kautta otettava hyötyosuus, lääkkeen kaltaisuus ja veri-aivoesteen läpäisevyys ovat ennusteita molekyylikuvaajista, eivät mittauksista. Kohdeluettelot tulevat tietokannoista, jotka tiivistävät olemassa olevaa kirjallisuutta, joten verkosto heijastaa jo tutkittua ja alipainottaa systemaattisesti sitä, mitä ei ole. Telakointi tuottaa sitovia energioita yksinkertaistetusta fysiikasta. Mikään näistä menetelmistä ei koske solua, eläintä tai potilasta. Tulos on priorisoitu hypoteesijoukko.

Toinen rajoitus koskee itse esitystä, ja alkuperäiset kirjoittajat tunnustivat sen suoraan. Koska suodattimet on sidottu ennustettuun imeytymiseen ja biologiseen hyötyosuuteen, kaikkia yrtin ainesosia ei voida sisällyttää mukaan. Yhdisteet, joilla on huono laskennallinen läpäisevyys, suljettiin pois, vaikka julkaistut todisteet kuvaavat neurologista aktiivisuutta, mikä tarkoittaa, että kuuden yhdisteen luettelo on malli siitä, mikä uskottavasti saavuttaa aivot, ei täydellinen luettelo siitä, mikä saattaa olla tärkeää. Täydellisempi kuva vaatisi tietoja todellisesta in vivo -aineenvaihdunnasta, jakautumisesta kudoksiin ja nielemisen jälkeen muodostuneista metaboliiteista, koska nämä aineenvaihduntatuotteet voivat olla molekyylejä, jotka todella sitoutuvat kohteisiin.

Kolmas rajoitus koskee kynnysarvoja ja suodattimia, joihin kaikkiin liittyy analyytikkovalintoja. Astokynnys, jolla verkosto pienennetään 38 avaingeeniin, on yksi järkevä valinta useiden joukossa. Luotettavuusasetus kohdassa STRING, rikastamisen merkityksen rajat ja telakointiparametrit muokkaavat tulosta. Toistettavissa työnkulkuna se ei ole ainutlaatuinen, ja eri tavalla parametroitu ajo tuottaisi osittain erilaisen avaingeeniluettelon.

Neljäs rajoitus koskee kääntämistä ihmisille. Vaikka jokainen ennuste pidettäisiin astiassa, potilastason vaikutus riippuu annoksesta, uutteen standardoinnista, kestosta, sairauden vaiheesta, samanaikaisesta lääkityksestä ja yksilöllisestä imeytymisen ja aineenvaihdunnan vaihtelusta. Erityisesti Parkinsonin tauti on heterogeeninen, ja sen etenemisnopeus ja hallitsevat oireprofiilit vaihtelevat potilaiden välillä, ja yhdessä vaiheessa merkitystä mekanismilla voi olla merkitystä toisessa vaiheessa.

Se, mikä siirtäisi tämän hypoteesista näyttöön, seuraa standardia. Ensinnäkin solutason testaus dopaminergisissä hermosolumalleissa ja MPP+:lle tai rotenonille altistuneissa SH-SY5Y-soluissa, jossa kysytään, toistavatko tietyt yhdisteet ennustetut vaikutukset MAPK8:n, ESR1:n, SRC:n, JAK2:n ja AKT1:n fosforylaatioon pitoisuuksilla, jotka ovat saavutettavissa in vivo. Toiseksi, eläinkokeet vakiintuneilla malleilla, kuten MPTP-käsitellyillä hiirillä, jotka mittaavat käyttäytymistulosten lisäksi kudostason reitin lukemia, alfa-synukleiinitaakkaa, gliaaktivaatiomarkkereita ja mitokondrioparametreja, jotta laskennallinen kartta voidaan tarkistaa biologiseen todellisuuteen nähden. Kolmanneksi farmakokineettinen tutkimus sen selvittämiseksi, pääsevätkö aktiiviset yhdisteet ja niiden metaboliitit aivoihin asianmukaisina pitoisuuksina määritellyn uutteen oraalisen annostelun jälkeen. Neljänneksi ja vasta näiden vaiheiden jälkeen huolella suunnitellut ihmistutkimukset standardoiduilla tuotteilla, määritellyillä päätepisteillä ja riittävällä turvallisuuden seurannalla.

Kunnes tämä sarja on saatu päätökseen, oikea johtopäätös on, että Cistanche Herba edustaa tieteellisesti kiinnostavaa ehdokasta Parkinsonin taudin lisätutkimukseen, ei hoitoon.

11. Johtopäätös

Parkinsonin tauti on edelleen tila, jossa oireiden helpotus ylittää olennaisesti taudin muutoksen, ja yksitavoitetutkimusten toistuva epäonnistuminen on rohkaissut kiinnostusta toimenpiteisiin, joissa käytetään useita mekanismeja samanaikaisesti. Vuoden 2022 verkkofarmakologia- ja molekyylitelakointitutkimuksessa kysyttiin, voisiko Cistanche Herba olla tällainen interventio, ja tuotti idealle laskennallisesti yhtenäisen perustelun.

Analyysi seuloi yrtin kemiaa biologisen hyötyosuuden, lääkkeen kaltaisuuden ja veri-aivoesteen suodattimien avulla, jolloin saatiin kuusi kandidaattiyhdistettä, leikattiin neljäsataakolmekymmentäviisi yrttikohdetta seitsemäntuhatkahdeksansataaneljäkymmentäkuusi sairauskohteen kanssa saadakseen kolmesataakahdeksan yhteistä geeniä, rakennettiin kaksisatakahdeksankymmentäkolme reuna-verkko, ja kolmetuhatta verkoston vuorovaikutusta ja kolmetuhatta verkkoa. kolmekymmentäkahdeksan avaingeeniä, joiden toiminnallinen rikastus osoittaa kohti kinaasisignalointia, transkription säätelyä, apoptoosin hallintaa, mitokondrioiden toimintaa ja synaptista biologiaa.

Viisi napaproteiinia ankkuroi analyysin: MAPK8, ESR1, SRC, JAK2 ja AKT1. Neljä reittiteemaa kehysti mekanismin: PI3K-AKT-signalointi, FOXO-säätely, HIF-1-välitteinen autofagia ja TNF-ohjattu hermotulehdus. Ja molekylaarinen telakointi ennusti jokaiselle tutkitulle yhdiste-kohdeparille sitoutumisenergiat alle tavanomaisen hyvän sitoutumiskynnyksen, jolloin Marckine ja kversetiini tuottivat vahvimmat pisteet ja SRC nousi suotuisimmaksi jaetuksi telakointikumppaniksi.

Mikään näistä ei ole todiste terapeuttisesta hyödystä. Löydökset ovat laskennallisia hypoteeseja, jotka on koottu tietokannan louhinnasta, rakennemallintamisesta ja viereisestä prekliinisestä kirjallisuudesta, eivätkä ne sisällä mitään tietoa annoksesta, turvallisuudesta, uutteiden standardoinnista tai ihmisen tuloksista. Ne tarjoavat rakenteellisen, testattavan kartan: määritelty joukko yhdisteitä, määrätty joukko proteiinikohteita, määrätyt reitit ja selkeä kokeellinen reitti solumalleista eläinmalleihin ihmistutkimuksiin.

Lukijoille, jotka ovat kiinnostuneita yrttilähestymistavasta neurologiseen terveyteen, sopiva vastaus tällaiseen työhön on tietoinen kiinnostus eikä toiminta. Parkinsonin tauti vaatii neurologista hoitoa, eikä mitään lisäravinteita saa korvata määrättyä hoitoa tai lisätä ilman lääkärin tietämystä. Tästä tutkimuksesta aidosti arvokasta ei tee se, että se lupaa parannuskeinoa, vaan se, että se osoittaa, kuinka perinteinen kasvitieteellinen tieto voidaan muuttaa erityisiksi, väärennettäviksi molekyylikysymyksiksi. Tuo käännös on todellinen panos, ja se on myös askel, jonka on tapahduttava, ennen kuin mistään yrtteistä voidaan rehellisesti keskustella samassa keskustelussa todisteisiin perustuvan lääketieteen kanssa.