Aivojen reniini-angiotensiinijärjestelmä uutena ja mahdollisena terapeuttisena kohteena Alzheimerin taudille

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Raúl Loera-Valencia 1,*, Francesca Eroli 1, Sara Garcia-Ptacek 2,3 ja Silvia Maioli 1,*

1 Center for Alzheimer Research, Neurobiology Care Sciences and Society, Division of Neurogeriatrics, Karolinska Institutet, 171 64 Tukholma, Ruotsi;

2 Center for Alzheimer Research, Neurobiology Care Sciences and Society, Division of Clinical Geriatrics, Karolinska Institutet, 171 64 Tukholma, Ruotsi;

3 Ikääntyminen ja tulehdus -teema, Aging Brain -teema, Karolinska University Hospital, 141 57 Tukholma, Ruotsi

Abstrakti

Aivojen reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) aktivaatiolla on keskeinen rooli kognition patofysiologiassa. Vaikka aivojen RAS:ää on tutkittu aiemmin verenpainetaudin yhteydessä, sen roolista ja säätelystä hermosolujen toiminnan ja sen modulaation suhteen tiedetään vähän. Riittävä verenkierto aivoihin sekä aineenvaihdunnan sivutuotteiden asianmukainen puhdistaminen ovat tärkeitä hermostoa rappeuttavien häiriöiden, kuten Alzheimerin taudin (AD), esiintyessä. RAS-inhibiittorilääkkeet (RASi), jotka voivat kulkeutua keskushermostoon, ovat tuottaneet epäselviä tuloksia AD-potilaiden kognition parantamisessa. Tästä syystä vain yksi Rasi-hoito on harkinnassa kliinisissä tutkimuksissa AD:n muokkaamiseksi. Lisäksi ei-geneettisten tekijöiden, kuten hyperkolesterolemian, rooli AD:n patofysiologiassa jää suurelta osin määrittelemättömäksi, vaikka on todisteita siitä, että se voi johtaa RAS:n ja kognition muuttamiseen eläinmalleissa. Tässä tarkistamme todisteita aivojen RAS:n toiminnasta kognitiossa ja AD-patogeneesissä ja teemme yhteenvedon todisteista, jotka yhdistävät sen hyperkolesterolemiaan ja muihin riskitekijöihin. Tarkastelemme olemassa olevia Rasi-hoitoon tarkoitettuja lääkkeitä ja esittelemme tutkimusta uusista lääkkeistä, mukaan lukien pienet molekyylit ja nanokuljetusstrategiat, jotka voivat kohdistaa aivojen RAS:iin mahdollisesti korkealla spesifisyydellä. Toivomme, että aivojen RAS-toiminnan ja modulaation lisätutkimus johtaa innovatiivisiin hoitoihin, jotka voivat lopulta parantaa AD-hermoston rappeutumista.

Avainsanat: Alzheimerin tauti; reniini-angiotensiini-järjestelmä; hiiren mallit; kognitio; verenpainetauti

cistanche deserticola -uutteen vaikutukset

1 Reniini-angiotensiinijärjestelmä (RAS) aivoissa

Siitä lähtien, kun se kuvattiin ensimmäisen kerran 120 vuotta sitten, reniini-angiotensiinijärjestelmän (RAS) uusia komponentteja eri kudoksissa ja fysiologisissa tiloissa löydetään jatkuvasti, mikä opettaa meille sen luontaista monimutkaisuutta [1], joka voimistuu aivoissa, joissa monimutkainen jakautuminen neurogliaverkon ja verisuoniston välillä, nesteen homeostaasi ja metabolinen vuorokausikontrolli on vaikeuttanut eristämistä ja tutkimista. Vaikka RAS:n merkityksestä aivoissa käydään kiivasta keskustelua kardiovaskulaarisen toiminnan ja verenpaineen (BP) säätelyn hallinnassa [2,3], aivojen RAS-järjestelmän tärkein ominaisuus jätetään huomiotta, ja se on sen rooli. kognitiossa ja neurodegeneraatiossa. Kehittääksemme tätä aivojen RAS-järjestelmän tärkeää roolia tarkastelemme joitain todisteita, jotka tukevat aivojen RAS-järjestelmän olemassaoloa, ja keskustelemme sitten sen merkityksestä kognitiossa ja koskien hermostoa rappeuttavia sairauksia, kuten Alzheimerin tautia (AD). Lisäksi viime vuonna perifeerisen RAS:n havaittiin osallistuvan COVID-19 patogeneesiin, koska SARS-CoV2 käyttää ja moduloi angiotensiinientsyymi 2:n (ACE2) ilmentymistä välittääkseen sen pääsyn limakalvo [4]. Neurologisista oireista raportoitiin, ja Yhdistyneen kuningaskunnan Biobankin äskettäinen kuvantamistutkimus (ennakkoarvioitu) osoitti tilavuuden vähenemistä vasemmalla parahippokampaalisella, orbitofrontaali- ja saaristoalueella jopa lievän COVID{12}}-infektion jälkeen, mikä osoitti, että keskus COVID vaikuttaa myös hermostoon-19. Näihin neurologisiin vaikutuksiin saattaa liittyä RAS [5], varsinkin kun ACE2 ilmentyy hermosoluissa ja mikroglioissa (kuvat 1 ja 2).

Kuva 1. RAS-järjestelmän geenit hiiren aivosoluissa. Kuvassa näkyvät hiiren aivojen pääsolutyypeissä ilmentyvät geenit, jotka on saatu yksisolusekvensoinnilla. Mustat geenit osoittavat lisääntynyttä ilmentymistä (sekä kopiomäärä että ekspressoivien yksittäisten solujen lukumäärä) kyseisessä solutyypissä. Agt-angiotensinogeeni. Ace-angiotensiiniä konvertoiva entsyymi. Ace2 Angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2. Agtr2-tyyppi-2 angiotensiini II -reseptori. Agtr1a-tyyppi-1A angiotensiini II -reseptori. Agtr1b-tyypin-1B angiotensiini II -reseptori. Agtrap-tyypin-1 angiotensiini II -reseptoriin liittyvä proteiini. Atp6ap2-Reniinireseptori. Ren1-Renin-1. MasR-Mas-sukuinen G-proteiiniin kytketty reseptori. AP-A-aminopeptidaasi A (tunnetaan myös nimellä Enpep). AP-N-aminopeptidaasi N (tunnetaan myös nimellä Anpep). Rnpep on aminopeptidaasi B:n (tunnetaan myös nimellä AP-B) geeni. Lnpep on geeni, joka koodaa angiotensiini IV -reseptoria. Huomaa, että ekspressiotiedot saatiin WT-eläimestä ja geenien ilmentymisen puute tietyissä solutyypeissä voi tarkoittaa, että sellaiset geenit ilmentyvät tietyssä tilanteessa, kuten tulehduksessa tai AD:ssa.

Kuva 2. Aivojen RAS:n komponentit. Aivojen solutyypeistä neuronit ovat niitä, jotka ilmentävät geenejä, jotka muodostavat klassisen angiotensiinireitin, angiotensinogeenin (AGT) muodostumisesta, jonka reniini muuntaa angiotensiini I:ksi (AngI), joka muuttuu sitten angiotensiiniksi. II (AngII) angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) toimesta. Reniini voi viestiä reniinireseptoreille (RENR), joiden neuroneilla on korkea ilmentymistaso (merkitty mustilla). AngII voi lähettää signaalin hermosoluissa oleville reseptoreille AT1R ja AT2R. AngII:n sitoutumista AT1R:iin pidetään yleensä haitallisena (punaiset nuolet), kun taas sitoutumisella AT2R:ään on hermostoa suojaavia vaikutuksia (siniset nuolet). Angiotensiinia konvertoiva entsyymi 2 (ACE2) voi muuttaa AngII:ksi Ang1-7, ja sen sitoutuminen Mas-reseptoriin (MASR) liittyy usein vasodilataatioon, tulehdusta ehkäiseviin vaikutuksiin ja hapettumisen vähenemiseen (myös sininen). nuolet). Uusien RAS-reittien osalta aminopeptidaasit A ​​ja B (AP-A/AP-B) voivat muuttaa AngII:n angiotensiini III:ksi (AngIII), joka sitten muunnetaan angiotensiini IV:ksi (AngIV) aminopeptidaasi B:n vaikutuksesta. On huomionarvoista, että seuraava aminopeptidaasi reitillä, aminopeptidaasi-N (AP-N) ilmentyy vain pienessä osajoukossa oligodendrosyyttejä, mikä herättää kysymyksen siitä, voiko AngIII saavuttaa oligodendrosyyttejä muuntumaan AngIV:ksi, joka sitten sitoisi kaikissa solutyypeissä sijaitsevia AT4R:itä. Samalla tavalla oligodendrosyytit ja mikrogliat ilmentävät vain ACE:ta ja ACE2:ta, vastaavasti, mikä herättää kysymyksen sen kanonisten substraattien alkuperästä. Lisäksi astrosyyteillä on korkea AGT-ekspressio, mikä viittaa siihen, että ne voisivat kuljettaa sen hermosoluihin aineenvaihduntaa varten. Lopuksi AngII voi tulla myös periferialta, koska endoteelisolut ekspressoivat ACE:tä. Todennäköisesti BBB-häiriö AD:ssa (tähden muoto) helpottaa AngII:n tunkeutumista aivoihin ja sen sitoutumista astrosyytteihin ja mikrogliaan, joilla on vain AT1R:itä ja jotka voivat aktivoida tulehduksellisia kaskadeja samalla tuottaen vasokonstriktiota. AD voi parantaa punaisia ​​nuolia ja vähentää sinisiä nuolia. Kuva perustuu kuvassa 1 esitettyihin yksisoluisiin ilmentymistietoihin. Solutyypit eivät ole mittakaavassa, eikä tässä kaaviossa ole tarkoitettu organellien lokalisointia.

2. Kaikki RAS:n avainpelaajat ovat läsnä aivoissa

Reniinin ja reniinin kaltaisen aktiivisuuden esiintymisestä hermosoluissa ja aivoissa yleensä on olemassa vuosikymmeniä. Reniini tunnistettiin rottien primaarisista hermosolu- ja gliasoluista [7], ja immunohistokemialliset menetelmät osoittavat reniinin kaltaisen aktiivisuuden rotan ja hiiren aivoissa [8]. Molekyylimenetelmien nousu osoittaa, että useiden RAS-geenien promoottorialueet ovat aktiivisia aivoissa [9], mutta nykyään RAS-geenien ilmentymistä voidaan tutkia yksisoluisista sekvensointikirjastoista hiiristä ja ihmisaivoista, joissa se on ilmeistä. että monet RAS-järjestelmän komponentit, kuten reniini, angiotensinogeeni, aminopeptidaasit ja RAS-spesifiset toissijaiset lähettilät, ilmentyvät yhdessä tai useammassa aivosolutyypissä, kuten kuvista 1 ja 2 on esitetty [6,10–12]. Tämä vahvistaa siemenlöydökset, joissa angiotensinogeenin mRNA:n ilmentyminen kuvattiin ensin astrosyyteissä [13] ja myöhemmin myös neuroneissa [14]. Lopuksi on olemassa laajaa fysiologista näyttöä aivojen RAS-järjestelmän toiminnasta ja sen vaikutuksista, esimerkiksi kun reniiniä tai angiotensiini II:ta (Ang II) annetaan keskitetysti rottien aivoihin, mikä aiheuttaa systeemisen verenpaineen (BP) nousun. [15] tai käytettäessä siirtogeenisiä rottia, joista puuttuu aivojen angiotensinogeeni, ja joille kehittyy diabetes insipidus ja systeeminen verenpaineen lasku [16].

cistanche deserticolan hyöty

3. Yleiskatsaus RAS-signalointiin

Klassinen polku verenpaineen RAS-modulaatioon periferiassa alkaa reniinin vapautumisesta munuaisvaltimoiden kautta verenkiertoon. Reniini muuttaa sitten angiotensiinigeenin (Agt) angiotensiini I:ksi (Ang I), joka sitten muunnetaan angiotensiini II:ksi (Ang II) angiotensiiniä konvertoivan entsyymin (ACE) vaikutuksesta. Ang II:n sitoutuminen angiotensiini 1 -reseptoreihin (AT1Rs) johtaa vasokonstriktioon, kun taas sitoutuminen angiotensiini 2 -reseptoreihin (AT2Rs) indusoi verisuonten laajentumista [17]. Aivoissa sekä reniiniä että angiotensinogeenia tuottaisivat astrosyytit ja muut solut sellaisilla alueilla kuin amygdala, verkkokalvomuodostus sekä aivotursoalueen CA1- ja CA3-alueet [9]. Sitten verenpaineen modulaatioaktiivisuus riippuu endoteelisoluista ja sileistä lihassoluista, jotka ekspressoivat ATR:itä ja G-proteiiniin kytkettyjä MAS-reseptoreita (MasR), jotka voivat aiheuttaa vasokonstriktiota tai verisuonten laajentumista. Rakensimme yleiskatsauksen aivojen RAS-signalointiin eri solutyypeissä kuvassa 2 esitetyn yksittäisen solun ilmentymisdatan perusteella. Tässä yhteydessä Ang II:n ja AngIII:n muodostumista pidetään yleensä haitallisena hermosolujen toiminnalle, koska sitoutuminen AT1R:iin johtaa vasokonstriktioon, joka voisi käynnistää proteiinien aggregaation ja vähentää glukoosin saatavuutta hermosoluille, kuten myöhemmin tässä työssä käsitellään. Samassa kehyksessä Ang 1–7:n sitoutuminen MasR:iin gliasoluissa johtaa usein verisuonten laajentumiseen ja tulehdusta ehkäiseviin vaikutuksiin [18]. Kuvassa 2 oletetaan, että hermosolujen toiminnalle haitalliset reitit (merkitty punaisella) lisääntyvät AD:ssa, kun taas neuroprotektiiviset reitit (nuolet sinisellä) vähenevät. Haluamme korostaa, että ehdottamamme viitekehys perustuu yksittäisten solujen ilmentymisprofiiliin aivoissa. Siten neuroni-glia-vuorovaikutukset, modulaatio ja aivojen RAS-geenien aktiivisuus jäävät täysin selvittämättä. Samalla tavalla tiettyjen geenien puuttuminen voi viitata siihen, että nämä ilmentyisivät erilaisissa fysiologisissa tai patologisissa olosuhteissa, kuten tulehduksessa tai neurodegeneraatiossa.

4. Aivojen RAS:n merkitys kognitiossa ja Alzheimerin taudissa

Korkea verenpaine on tunnettu AD:n riskitekijä [19,20]. Korkea verenpaine voi edistää AD:n ja muuntyyppisten dementian kehittymistä vaikuttamalla negatiivisesti aivojen perfuusioon, veri-aivoesteen läpäisevyyteen ja amyloidi-beeta-verisuonipuhdistumaan. RAS:n vaikutuksia aivojen verenkiertodynamiikkaan ei voida jättää huomiotta. Metaboliset teoriat, jotka tukevat hermoston rappeutumista, jotka vähentävät verenvirtausta aivoihin ja vähentävät glukoosin toimitusta hermosoluihin, aiheuttavat solukuoleman ja voivat pahentaa hermoston tulehdusta [21–23]. Lisäksi kardiovaskulaarinen riskitekijä (CVD), kuten hyperkolesterolemia, voi myötävaikuttaa tähän vaikutukseen aminopeptidaasien A ja N (AP-A ja AP-N) muuttamisen kautta, kuten aiemmin on raportoitu siirtogeenisessä hiirimallissa (CYP27Tg), joka tuottaa yli {{9 }}hydroksikolesteroli (27-OH), kolesterolin metaboliitti, joka voi läpäistä veri-aivoesteen (BBB). Tässä mallissa glukoosinotto vähenee kaikilla tärkeimmillä aivoalueilla, koska 27-OH:n taso on kohonnut. Yhdessä AP-A:n ja AP-N:n muutosten kanssa näillä eläimillä oli heikentynyt avaruudellinen muisti Morris-vesilabyrintissä 9 kuukauden iässä [24]. Tärkeää on, että viimeaikaiset genominlaajuiset assosiaatiotutkimukset ovat tunnistaneet ACE:n geeniksi, joka liittyy alttiuteen AD:lle [25]. Yhtä näistä ACE-koodausvarianteista (ACE1 R1279Q) tutkittiin äskettäin uusissa hiirimalleissa, ja sen havaittiin johtavan hippokampuksen neurodegeneraatioon ja tulehdukseen. Tämä hermoston rappeuma oli selvempi naarashiirillä, mikä viittaa mahdolliseen mekanismiin, joka lisää alttiutta AD:lle naisilla [26].

ACE:n ilmentyminen AD-aivokudoksessa liittyi amyloidi-beeta (A) -kuormitukseen ja AD:n vaikeusasteeseen. Aivo-selkäydinnesteen (CSF) ACE-tasot liittyivät A-tasoihin [27] ja myöhään alkavan AD:n riskiin [28]. CSF:n ACE-tasot nousivat lievissä kognitiivisissa häiriöissä (MCI) ja AD-tapauksissa [29], ja kolesterolin ja 27-OH:n positiivinen korrelaatio havaittiin AD-potilaiden RAS-järjestelmän toimijoiden kanssa, mikä yhdisti kolesterolin metabolian aivojen RAS-sääntelyyn. Toisessa tutkimuksessa ACE-aktiivisuus oli kohonnut AD-aivoissa ja korreloi Braakin vaiheiden kanssa, kun taas ACE-tasojen havaittiin laskevan AD-potilaiden CSF:ssä [30]. Lisäksi aivojen ruumiinavausten analyysit paljastivat kohonneita Agt- ja Angi/II-tasoja AD-potilailla. Agt:n lisääntyminen havaittiin pääasiassa gliasoluissa [29], mikä viittaa mahdolliseen Agt-synteesin tai pilkkoutumisen häiriintymiseen AD:n myöhäisissä vaiheissa. Ang II välittää useita neuropatologisia prosesseja AD:ssa [31], ja se oli äskettäin suunnattu interventioon AD:n vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa [32]. Viimeaikaiset todisteet ovat osoittaneet, että angiotensiini IV (AngIV) ja sen reseptori (AT4R) voivat olla potentiaalisia terapeuttisia kohteita [33,34], koska interventiot sen signalointiin paransivat kognitiota ja verisuonten virtausta Alzheimerin taudin hiirimallien aivoissa [35,36]. Näin ollen olemme korostaneet AngIV:n muodostumista ja sen sitoutumista AT4R:iin hyödyllisenä reittinä (kuva 2). Tästä huolimatta näitä tuloksia on edelleen muutettava ihmisille, ja AT4R:n laaja aktiivisuus ja sijainti tekevät siitä vaikean farmakologisen kohteen. Verenpaineen modulaatio aivoissa on myös suoraan yhteydessä äskettäin kuvattuun glymfaattiseen järjestelmään. Imukudosjärjestelmä on monimutkainen verkosto, jonka muodostaa aivojen verisuonten ja astroglian loppuprosessien välinen tila [37]. Tämä järjestelmä valvoo hermosolujen toiminnan tuottamien myrkyllisten aineenvaihduntatuotteiden poistamista ja sitä ohjaa vuorokausirytmi.

Unen aikana CSF-virtaus lisääntyy perivaskulaarisessa tilassa ja myrkylliset proteiinit, kuten amyloidi-beeta, poistuvat nopeammin kuin valveilla [38]. Mielenkiintoista on, että kohonnut verenpaine vähentää aivo-selkäydinnesteen virtausta imusolmukkeiden läpi, koska se liittyy veren valtimoihin aivoihin [39]. On ehdotettu, että muutokset glymfaattisen järjestelmän toiminnassa voivat käynnistää proteiinien aggregaatiota ja edistää hermoston rappeutumista erilaisissa proteinopatioissa, mukaan lukien AD [39]. Koska glymfaattista järjestelmää on vaikea tutkia, sen vastetta RAS-inhibitiohoitoon (RASi) systeemisesti tai sentraalisesti tietojemme mukaan ei ole raportoitu. Muutokset imusolmukkeessa ovat kuitenkin ilmeisiä spontaanisti hypertensiivisillä rotilla [39], joilla on seurauksia. A:n heikentyneelle poistumiselle aivoista. Siksi RAS-modulaatio suhteessa CSF:n puhdistumiseen aivojen lymfaattisen järjestelmän kautta on hyvin uusi ja mahdollisesti lupaava tutkimuslinja.

anti-inflammatorinen cistanche deserticola -uute

5. RAS-lääkkeet AD:ssa

Systeemisen RAS:n farmakologista säätelyä tutkittiin kognition ja AD:n yhteydessä sydän- ja verisuonitautiriskin ja AD:n välisen suhteen vuoksi. Viime vuosina verenpainetta alentavien lääkkeiden uudelleenkäyttö AD-hoitoon on otettu yhä enemmän huomioon [40]. RASi-hoitoon yhdistettiin useissa epidemiologisissa tutkimuksissa kognitiivisen heikkenemisen viivästynyt eteneminen [20] ja vähentynyt dementian ilmaantuvuuden riski [41,42]. Lisätodisteet osoittivat korrelaation ikääntymisen kognitiivisen heikkenemisen ja keski-iän aikana havaitun verenpainetaudin välillä hoitamattomilla verenpainepotilailla [43].

Muut tutkimukset eivät kuitenkaan löytäneet selvää yhteyttä RASi-hoidon ja kognitiivisen heikkenemisen välillä [44–47]. Meta-analyysissä havaittiin, että RASi-hoito ei merkittävästi parantanut kognitiota [48]. Kuitenkin kaksi havainnointitutkimusta raportoi kognitiivisen paranemisen ja parantuneet verenvirtausparametrit angiotensiinireseptorin salpaajilla (ARB:illa) RASi-hoitona [49,50]. Angiotensiinireseptorin salpaajat (ARB:t) on yhdistetty vähentyneeseen amyloidin retentioon potilailla neuroimaging-tutkimuksissa [51] ja vähemmän AD-patologiaan post mortem -tutkimuksessa [52]. Ramipriili ei muuttanut A-tasoa aivo-selkäydinnesteessä [53], kun taas ARB-lääkkeet vähensivät merkittävästi tau- ja p-tau-arvoja potilailla, joilla oli lievä kognitiivinen vajaatoiminta (MCI) [54] ja vähensivät ikään liittyvää CSF A:n laskua -42 terveillä potilailla 24 kuukauden hoidon jälkeen verrattuna muihin verenpainelääkkeisiin [51]. Useat tutkimukset RAS-lääkkeistä hiirimalleissa auttavat selvittämään RAS:n mekanismeja ja rooleja aivoissa ja AD:ssa, joita kuvailemme alla olevassa osiossa ja teemme yhteenvedon taulukosta 1.

6. RAS-lääkitys AD-hiirimalleissa

6.1. ACE:n estäjät

Viimeisen vuosikymmenen aikana tehtiin useita tutkimuksia dementian hiirimalleilla sen selvittämiseksi, voisivatko RAS-järjestelmään kohdistuvat verenpainelääkkeet vaikuttaa suotuisasti kognitioon ja sen takana oleviin mekanismeihin (katso taulukko 1). Sentraalisesti aktiivisen ACE-estäjän perindopriilin oraalinen anto esti ja paransi kognitiivisia heikkenemiä AD-hiirimalleissa estämällä aivojen ACE-aktiivisuutta [55,56]. Kaptopriilin, toisen BBB:tä läpäisevän ACE:n estäjän, raportoitiin myös viivästyttävän hermoston rappeumaoireiden kehittymistä iäkkäillä Tg2576-hiirillä vähentämällä hippokampuksen ACE-aktiivisuutta ja siihen liittyvää ROS-tuotantoa [57]. Sitä vastoin samat yllä mainitut tutkimukset [55,56] raportoivat, että aivoihin läpäisemättömät ACE:n estäjät enalapriili ja imidapriili eivät vaikuttaneet merkittävästi A-indusoituihin kognitiivisiin puutteisiin. In vitro -tutkimuksissa havaittiin, että ACE:n ilmentyminen edistää A 40:n ja A 42:n puhdistumaa ja että verenpainelääkkeiden aiheuttama ACE:n esto voi lisätä A:n kertymistä (taulukko 1) [65–67]. Toisin kuin nämä in vitro -havainnot, useimmat in vivo -löydökset eivät tue ACE:n fysiologista roolia aivojen A-proteiinitasojen säätelyssä. Itse asiassa ACE-puutteiset hiiret eivät osoittaneet muutoksia A-konsentraatiossa [68], eikä perindopriilin ja kaptopriilin aiheuttama ACE:n esto näyttänyt vaikuttavan aivojen A:n kertymiseen ja plakin jakautumiseen AD-hiirimalleissa [55,56,69]. Hiirillä havaittu BBB:tä ylittävien ACE-estäjien mahdollinen hermostoa suojaava vaikutus saattaa siksi johtua A:n indusoiman tulehduksen ja oksidatiivisen stressin vähenemisestä [56] pikemminkin kuin muutoksesta sen tasoissa tai plakin muodostumisessa. Toisaalta uudempi APP-siirtogeenisillä hiirillä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin sen sijaan, että ACE:n esto kaptopriililla lisäsi merkittävästi A:n kertymistä ja että ACE-puutteellisilla hiirillä oli kohonnut A 42/A 40 -suhde [70]. ACE2:n farmakologisen aktivaation oireellisilla Tg2576-hiirillä havaittiin alentavan A 42- ja IL1--tasoja hippokampuksessa ja suojaavan kognitiiviselta heikkenemiseltä, mikä viittaa siihen, että ACE2:n ilmentyminen voi vaikuttaa myönteisesti A:hen liittyviin kognitiivisiin häiriöihin [71]. Lisäksi Kehoe et ai. aiemmin havaittiin ACE2-aktiivisuuden vähentyneen ihmisen AD-aivoissa [72]. Sitä vastoin uudempi tutkimus raportoi, että ACE2:n säätely lisääntyi AD-potilaiden aivoissa [73]. Nämä kiistanalaiset havainnot viittaavat siihen, että lisätutkimusta tarvitaan selvittämään korrelaatiota ACE2-geenin ilmentymisen ja sen entsymaattisen aktiivisuuden välillä RAS-akselilla. Siten on olemassa kiistanalaisia ​​tuloksia ACE:n roolista A-kertymässä aivoissa, ja lisätutkimukset näyttävät olevan tarpeellisia ACE-modulaatioon liittyviä hyödyllisiä vaikutuksia välittävien kohteiden tunnistamiseksi.

6.2. ACE-estäjät iäkkäillä hiirillä

ACE:n estäjien hyödylliset vaikutukset ovat myös liittyneet ikääntymisen aikaiseen heikkouteen ja fyysiseen toimintakykyyn, joka ulottuu kognitiota pidemmälle. Hiljattain tehty tutkimus ikääntyneillä uros- ja naaraspuolisilla villityypin hiirillä suoritettiin pitkittäissuuntaisesti arvioimaan enalapriilin vaikutusta haurauteen [74]. Krooninen enalapriilihoito heikensi naarashiirten heikkoutta enemmän kuin vanhemmilla uroshiirillä ilman, että se vaikutti verenpaineeseen. Lisäksi enalapriilihoito johti seerumin pro-inflammatoristen sytokiinien pitoisuuksien laskuun, mikä oli suurempia hyödyllisiä vaikutuksia naarailla kuin miehillä verrattuna kontrollieläimiin [74]. Nämä sukupuolispesifiset ja systeemiset anti-inflammatoriset vaikutukset, joita ei-BBB-läpäisevä ACEi aiheuttavat, voivat vaikuttaa ACEi-positiivisiin tuloksiin korkeammissa aivotoiminnoissa. Asiaa vaikeuttaa entisestään se, että monien RAS-lääkkeiden aivojen läpäisevyyttä ei ole varmistettu, etenkään kroonisessa käytössä tai vanhemmilla potilailla, joilla on korkeampi BBB-läpäisevyys [40].

6.3. Angiotensiinireseptorin salpaajat

Angiotensiinireseptorin salpaajien (ARB:t) ja erityisesti angiotensiini II tyypin 1 reseptorin (AT1R) antagonistien on myös osoitettu välittävän positiivisia vaikutuksia kognitioon AD:n eläinmalleissa. On olemassa laajoja tutkimuksia, jotka raportoivat todisteita siitä, että AT1R-salpaajat, kuten losartaani, valsartaani, telmisartaani ja olmesartaani, voivat pelastaa tai parantaa kognitiivista heikkenemistä AD-hiirillä [59–62,75]. Silti ARB:iden hermoja suojaaviin vaikutuksiin liittyvä mekanismi on edelleen epäselvä. Kuten ACE:n estäjälääkkeistä, on olemassa ristiriitaisia ​​tietoja siitä, välittyvätkö ARB:iden positiiviset vaikutukset kognitiivisiin toimintoihin amyloidipatologian muutos vai ei. Valsartaani osoitti kykynsä alentaa aivojen A-tasoja kortiko-hippokampuksen hermosolujen primaariviljelmissä [61]. Sitä vastoin losartaani ei muuttanut eri A-lajin määriä tai plakkikuormaa APP-siirtogeenisissä hiirissä [59,60]. Sen sijaan losartaanin ilmoitettiin vähentävän merkittävästi oksidatiivisia stressimarkkereita AD-hiirten aivokuoressa ja hippokampuksessa villityypin tasoille [75]. Muita angiotensiinireseptorin alatyyppejä tutkittiin AT1R-antagonismin etujen taustalla olevien mekanismien selvittämiseksi. Angiotensiini II:n tyypin 2 reseptoreiden (AT2R:t) salpaus johtaa AT1R-salpaajien tuottamien hermostoa suojaavien tapahtumien häviämiseen, mikä osoittaa, että AT2R:t voivat myötävaikuttaa joihinkin ARB:iden aiheuttamiin hyötyihin. Tästä huolimatta AT2R:ien suora aktivointi ei pelastanut AD:hen liittyviä oireita ja neuropatologiaa hiirillä [75]. Tämä viittaa siihen, että AT2R:illä on rooli ARB:iden indusoimissa vaikutuksissa, vaikka AT2R:n agonismi ei yksin ehkä ole riittävä ehdokashoitona AD-kognitiivisten häiriöiden palauttamiseksi. Angiotensiini IV -reseptorin (AT4R) toiminta osoitti olevan välttämätön losartaanin kyvyn ylläpitää avaruudellisen oppimisen ja muistin pelastamiseksi nuorilla APP-eläimillä [35], mikä viittaa lisäksi erilaisiin angiotensiini/angiotensiinireseptorikaskadeihin. Äskettäisessä tutkimuksessa samassa APP-hiirimallissa havaittiin todellakin, että angiotensiini IV:n antaminen kykeni palauttamaan A:hen liittyvät kognitiiviset häiriöt sekä vähentämään oksidatiivista stressiä A-patologiasta riippumatta [36]. Tätä havaintoa tuki soluproliferaation, vastasyntyneiden solujen lukumäärän ja hippokampuksen hermosolujen dendriittisen muodostumisen lisääntyminen AD-hiirillä, joita hoidettiin angiotensiini IV:llä. Kognitiiviseen parantumiseen liittyi myös aivoverenkierron palautuminen. Nämä havainnot ehdottavat ARB:itä ja erityisesti angiotensiini IV/AT4R -kaskadikomponentteja lupaaviksi terapeuttisiksi kohteiksi AD:hen liittyvien hermosolujen ja verisuonivaurioiden ehkäisyssä ja hoidossa [33,34].

6.4 Neuroinflammation modulaatio RAS-lääkkeillä

Viime vuosien lisääntyvä näyttö viittaa RAS:n rooliin AD:hen liittyvässä hermotulehduksessa [76,77], ehdottaen RASi-lääkkeitä hermoja suojaaviksi ja siten mahdollisiksi terapeuttisiksi aineiksi aivosairauksissa. Viime vuosikymmenen aikana useat tutkimukset dementian ja AD:n hiirimallissa osoittavat gliaaktivaation modulaation yhtenä mahdollisista mekanismeista, jotka välittävät RAS-estäjien positiivisia vaikutuksia kognitioon.

ACE-estäjät perindopriili ja kaptopriili voivat estää mikroglian ja astrosyyttien aktivoitumisen AD:n hiirimallien hippokampuksessa ja aivokuoressa [56,58]. Samanlainen mikroglia-aktivaation väheneminen havaittiin myös Parkinsonin taudin hiirimallissa kroonisen kaptopriilihoidon jälkeen [78]. RAS:n osuutta gliatoiminnan aktiivisuuteen AD:ssa tutkittiin edelleen ARB:n annon yhteydessä. Telmisartaanin osoitettiin vähentävän merkittävästi tulehdusta edistävien välittäjien ja ROS:n tuotantoa hiiren mikrogliasoluissa in vitro [63]. Lisäksi samassa tutkimuksessa havaittiin hippokampuksen/kortikaalisen mikroglian ja makrofagien aktivoitumisen vähenemistä in vivo 5XFAD-hiirissä. Nämä havainnot ehdottavat mikroglian merkittävää roolia RASi:n aivoissa indusoimien hyödyllisten vaikutusten takana. Sentraalisesti aktiiviset RAS:n salpaajat/estäjät voivat siksi edustaa lupaavaa hoitoa tavanomaisten AD-hoitojen, kuten koliiniesteraasi-inhibiittoreiden, lisäksi. Tämän näkemyksen tueksi RAS:n eston havaittiin parantavan kognitiivisia häiriöitä vähentämällä mikrogliaan liittyvää hermotulehdusta myös muissa aivosairauksien eläinmalleissa, kuten neuropsykiatrisessa lupuksessa ja masennuksessa [79–81].

cistanche deserticola hyöty: tulehdusta ehkäisevä

7. Uudet RAS-lääkkeet

Aminopeptidaasi-A:n (AP-A) ja aminopeptidaasi-N:n (AP-N) modulaatio aivoissa on osoittanut tehokkaita muutoksia systeemisessä verenpaineessa intraserebroventrikulaarisilla injektioilla rotilla [82,83]. Näissä töissä ehdotetut verenpaineen säätelymekanismit ovat joko AngIII:n tuotanto [82] tai sen lisääntynyt aineenvaihdunta [83]. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että aminopeptidaasiaktiivisuus hippokampuksessa voisi hydrolysoida hermoja suojaavia peptidejä, kuten enkefaliinia, mikä osoittaa, että bestatiinihoito on hermosuojaa happiglukoosin puutteen aiheuttamaa CA1-hermosolujen kuolemaa vastaan ​​[84]. Aivojen RAS-aktiivisuuden lisäksi AP-A osallistui äskettäin amyloidiaggregaatioon A:n N-terminaalisen katkaisun kautta. Tässä tutkimuksessa AP-A:n estäminen RB150:llä (kuvattu alla) palautti sienien dendriittikärkien tiheyden ja vähensi filopodia-tyyppisiä epäkypsiä piikkejä hippokampuksen organotyyppisissä viipaleissa. Lisäksi työ osoitti lisääntynyttä AP-A-aktiivisuutta AD:n varhaisissa tapauksissa [85]. Kuten tässä katsauksessa aiemmin on käsitelty, AD:n ympäristöriskitekijöiden, kuten kolesterolin metaboliitit, on osoitettu muuttavan AP-A:n ja AP-N:n ilmentymistä ja korreloivan hiirten alentuneen avaruudellisen muistin kanssa [24]. Siten AP-A ja AP-N edustavat farmakologisia kohteita, joiden tehokkuus on todistettu verenpaineen säätelyssä. Niiden modulaation vaikutus kognitioon ja AD:n ehkäisevänä strategiana on kuitenkin vasta alkanut karakterisoida. AP-A:n ja AP-N:n ilmentymisen muuttamiseksi aivoissa kehitetään erilaisia ​​lääkkeitä, ja kehitämme uutta pienten molekyylien luokkaa, joka pystyy läpäisemään BBB:n, sekä nanohiukkasvektoreita, jotka voivat myös voittaa aivojen toimitus.

7.1. Pienet molekyylit APA- ja APN-modulaatioon.

EC33 ja sen aihiolääke RB150/Firibastaatti EC33 ((S)-3-amino-4-merkaptobutyylisulfonihappo) on suun kautta annettava AP-A:n estäjä, joka ei voi läpäistä BBB:tä [86]. Siitä huolimatta, kun EC33 injektoitiin aivojen sisäisesti kammioihin (100 mikrogrammaan asti), EC33 esti aivojen AP-A-aktiivisuutta 12-50 mikrogramman alueella tajuissaan olevilla hiirillä [87] ja toisessa tutkimuksessa se esti AngIII:n tuotantoa, kuten havaittiin. [3H]Ang III:n [88] radioleimauksella. Koska EC33 ei pääse aivoihin, kehitettiin aihiolääke RB150, joka tunnetaan myös nimellä firibastaatti. Firibastaatti voi ylittää BBB:n suun kautta annettuna, eikä se muuta verenpainetta normotensiivisillä rotilla. Tämä aihiolääke voi ylittää BBB:n ja päästä aivoihin, joissa sen keskeisen disulfidisillan pilkkominen aivojen reduktaasien vaikutuksesta vapauttaa kaksi EC33-molekyyliä. Rotilla se osoitti verenpainetta alentavaa aktiivisuutta 2–15 tuntia annon jälkeen [89]. Kuten tässä työssä aiemmin mainittiin, firibastaatin todistettu aktiivisuus neurodegeneraatiossa perustuu aminopeptidaasiaktiivisuuden estoon A:n suhteen, mikä vähentää myrkyllisten A-lajien määrää ja sen vaikutusta hermosolujen fysiologiaan [85].

Olemme myös maininneet, että vasokonstriktio ja glymfaattisen virtauksen väheneminen voisivat edistää proteiinien aggregaatiota aivoissa; siksi firibastaatti voisi EC33:n aktiivisuuden kautta aivoissa mahdollisesti parantaa näitä riskitekijöitä, jotka vaikuttavat suoraan kognitioon alentamalla AP-A-aktiivisuutta ja AngIII-tasoja. Firibastaatti saavutti kliinisen tutkimuksen vaiheen IIb, nimeltään NEW-HOPE (NCT03198793), jossa se osoitti turvallisuutta ja tehoa verenpainetta alentavan aktiivisuuden suuren riskin väestössä [90].

7.2. NI929 ja NI956/QGC006

EC33 suunniteltiin ensin systeemiseksi AP-A:n estäjäksi, ja se osoitti, että AP-A:n sitoutuminen oli riittävää vähentämään sen aktiivisuutta [86]. Ei-peptidinen NI929 ([3S,4S]-3-amino- 4-merkapto-6-fenyyliheksaani-1-sulfonihappo) on pieni molekyyli, jolla on voimakas aktiivisuus AP-A:na. inhibiittori, 10 kertaa tehokkaampi kuin EC33 in vitro (Ki=30 nmol) ja pystyy läpäisemään BBB:n aivoihin [91]. Kun NI929 dimerisoituu disulfidisillalla, se muodostaa dimeerin nimeltä NI956, jonka suuri etu on kyky ylittää BBB, kun sitä annetaan suun kautta. Lisäksi NI956 alentaisi tehokkaasti AP-A-aktiivisuutta muuttamatta plasman natrium- ja kaliumpitoisuuksia 10--kertaisella annoksella RB150:n vaatimaan. Valitettavasti tätä lääkettä on testattu vain eläimillä, eikä kliinistä tutkimusta ole raportoitu.

7.3. Monivaiheiset toimitusvektorit (MDV:t) ja nanohiukkaset RASi-terapiaan

MDV:iden kehitys noudattaa tarvetta kuljetusjärjestelmälle, joka voi käyttää aktiivisesti BBB:n kuljettajia, kuten transferriiniä [92,93]. Siitä seuraa myös tarve kohdistaa tiettyyn soluissa olevaan kohteeseen tai kohderyhmään, jota voidaan käyttää myös solukohtaisena kohdistuksena [94]. MDV:t kehitettiin alun perin hoitamaan tietyntyyppisiä kasvaimia, joiden ytimessä on syövän kantasoluja ja jotka tuottavat laajoja side- ja verisuonikudoskerroksia [92]. Näissä kasvaimissa MDV:illä on alkuperäinen pinnoite, joka sallii vektorin päästä kudoksen ensimmäiseen kerrokseen (ensimmäisiin kerroksiin), joka vapauttaa vektorin, joka on päällystetty ligandilla, joka tarjoaa kohdespesifisyyden. Ligandi-reseptorisitoutumisen jälkeen vektori sisäistyy soluihin ja vapauttaa lääkettä, jolla on terapeuttisia vaikutuksia. Kasvainkerroksen visualisointi BBB:nä sai kuitenkin aikaan ajatuksen käyttää monivaiheista pinnoitetta toimittamaan suoraan aivoihin [95,96].

MDV:t eivät enää vaikuta uudelta idealta, mutta viimeaikaiset löydöt lysosomaalisesta signaloinnista avaavat tien uusille sovelluksille, jotka voivat hyötyä MDV-toimituksesta. Tietyissä syöpätyypeissä G-kytketyt reseptorit (GPCR:t) välittävät kipusignaloinnin, jotka aktivoituessaan internalisoituvat hermosoluissa oleviin vesikkeleihin [97]. Normaalisti tämä mekanismi johtaa kipusignaloinnin vähenemiseen, koska GPCR:t eivät pysty sitomaan ligandeitaan, mutta syövässä internalisoidut GPCR:t voivat jatkaa signalointia internalisoituneiden lysosomien sisältä, mikä tarkoittaa kroonista kipua, joka ei reagoi. opioidihoitoon [98]. Tämän ongelman ratkaisemiseksi Jimenez-Vargas ja työtoverit suunnittelivat nanopartikkelijärjestelmän, joka hyödyntää lysosomien sisällä olevaa hapan pH:ta, jossa GPCR:t sisäistetään. Näillä nanopartikkeleilla on ligandi, joka inaktivoi G-proteiinin signaloinnin alavirtaan GPCR:istä ja vapautuu vain lysosomien happamissa olosuhteissa, välttäen GPCR:n estäjiin liittyvän epäspesifisen sitoutumisen ja pienentäen tehollista annosta suuruusluokkaa [99].

Angiotensiinisignalointi riippuu ainakin osittain GPCR:istä, jotka värväävät arrestiineja sisäistämään angiotensiinireseptoreita keinona desensibilisoida [1100]. Angiotensiinireseptori-arrestiinikompleksit suunnataan endosomiin auttamaan reseptorien kierrätyksessä tai hajoamisessa [101]. Vaihtoehtoista signalointia ja telineitä voi kuitenkin tapahtua ATR-pysäyttävien kompleksien muodostumisen jälkeen, koska arrestiinit voivat värvätä useita signalointimolekyylejä reseptoreihin, jotka on jo kiinnitetty endosomeihin [100]. Tämä edustaa mahdollista signalointireittiä aivojen RAS:lle, joka jatkuu senkin jälkeen, kun angiotensiinipeptidejä ei ole läsnä, mikä saattaa estää RASi-hoitoja. Näin ollen olisi mahdollista ohjata angiotensiinireseptorin salpaajia, jotka sitoutuvat vain happamissa endosomaalisissa olosuhteissa, mikä mahdollistaisi verenpaineen signaalin säätelyn riippumatta aivoissa olevien angiotensiini-isoformien määristä. Tämä merkitsisi muutoksia ATR:ien endosomaalisessa kierrätyksessä, koska niiden estäminen endosomeissa saattaa lisätä sen hajoamista proteasomi- tai autofagiamekanismien vaikutuksesta. Lisäksi, koska ATR-salpaajat voivat olla pieniä molekyylejä, ne sopivat sitoutumaan MDV:hen ja mahdollisesti annettavaksi systeemisesti [101,102]. Ehdotamme, että angiotensiinisignaloinnin eston kokonaisvaikutus aivoissa voi estää glia-aktivaatiota (koska ne ilmentävät vain AT1R:itä) ja mahdollisesti vasokonstriktiota, mikä parantaa verenkiertoa ja glukoosin saatavuutta hermosolujen toimintaa varten. Eläinmalleissa tehdyt konseptiterapiat osoittivat, että RAS-estäjät on mahdollista sitoa polymeeripohjaisiin nanopartikkeleihin, joilla on verenpainetta alentava vaikutus [103]. Lisäksi lipidinanohiukkaset, jotka sisälsivät angiotensinogeenin siRNA:ta, osoittivat verenpainetta alentavaa vaikutusta rotilla [104], vaikka tämä hoito sijaitsee signaalireitin yläpuolella, kun taas ehdotamme signaalin säätelyä ATR:iden aktivoitumisen jälkeen, mikä varmistaa spesifisemmän hoidon. jotka esimerkiksi estävät RAS-signalointia astrosyyteissä, mutta eivät verisuonisoluissa muuttamatta globaaleja Ang-tasoja.

cistanche deserticolan vaikutukset

8. Tulevaisuuden näkymät

Tässä mainituista tutkimuksista voidaan tunnistaa useita aivojen RAS-tutkimuksen mahdollisuuksia. Mainitsimme nanopartikkelien käytön estämään RAS-signalointia ATR-aktivaation jälkeen, mutta mekanismit, joihin liittyy lysosomaalista signalointia ja rakennustelineitä aivojen RAS: ssa, ovat suurelta osin tutkimatta. Esimerkiksi AT1R-aktivaatio johtaa toisen lähettimen signalointiin, joka stimuloi kalvoproteaaseja, kuten ADAM, joka puolestaan ​​voi aktivoida muita tyrosiinikinaasireseptoreita [105]. Tietojemme mukaan on epäselvää, esiintyykö tämä ilmiö astrosyyteissä vai aivojen verisuonisoluissa.

24-S-hydroksikolesteroli (24-OH) ja 27-OH ovat kolesterolin metaboliitteja, jotka voivat aktivoida RAS:n hermosoluissa in vitro [24,106]. Lisäksi näillä oksisteroleilla on selkeitä moduloivia vaikutuksia synaptiseen toimintaan, sillä CYP46A1:n aktivaatio neuroprotektiivisena [107–111] ja korkeat 27-OH-tasot ovat haitallisia [24, 112–114]. Mitä tulee AD:n eläinmalleihin, on hyvin vähän esimerkkejä, jotka yhdistävät riskitekijät, kuten hyperkolesterolemia, tunnettuihin geneettisiin muutoksiin, jotka johtavat amyloidoosiin. CYP27Tg-hiirillä ei ole yksinään hermosolujen rappeutumista, mutta ei tiedetä, kuinka nämä fenotyypit synergisoituisivat geneettisten mallien kanssa, jotka tuottavat liikaa amyloidi-betaa edistämään hermosolujen kuolemaa. Päinvastoin CYP46A1:n aktivaatiota tutkittiin Alzheimerin ja Huntingtonin taudin farmakologisena kohteena [107,109,110], mutta hermosoluja suojaavia mekanismeja ei vielä tunneta hyvin. CYP46Tg:tä, hiirimallia, joka yli-ilmentää CYP46A1:tä korkeilla 24-OH-tasoilla [115], ei ole tutkittu AD-hermoston rappeutumisen yhteydessä, jossa se voisi edistää hermosolujen suojaamista ja ylläpitää kognitiokykyä ikääntymisen aikana, kuten CYP46Tg:n käyttäytymistutkimukset ehdottavat. yksin [107].

Viimeaikaiset löydöt aivojen tyhjennysjärjestelmän vuorokausivaihtelusta avaavat tien tutkia uusia proteopatioiden hoitoja. Terapeuttisissa lähestymistavoissa amyloidoosin hoitoon ei ole koskaan otettu huomioon, että aivoissa tapahtuisi korkeampi puhdistuma unen aikana [116], mikä viittaa välittömästi siihen, että potilaiden melatoniini- ja RASi-hoitojen välillä voitaisiin löytää yhteys. Rotilla melatoniini osoitti insuliinin säätelemän aminopeptidaasin (IRAP) modulaatiota käpyrauhasessa [117], ja aiemmin ehdotettiin, että IRAP:n estäminen voi parantaa kognitiota [118]. Näiden molekyylien välistä suhdetta on kuitenkin vielä tutkittava ihmisillä.

Lopuksi on olemassa vahvaa näyttöä siitä, että AD voi olla monitekijäinen [119–122], mikä korostaa kohorttikerrostumisen tärkeyttä hermoston rappeutumisen tutkimusinterventioissa. Ikäositus parantaa kohorttien analyysiä APOE-genotyypin riskin arvioimiseksi [123]. Lisäksi tutkittiin oikeaa potilaskohtaista tulehduksellisten biomarkkerien profilointia strategiana parantaa AD:n ja Parkinsonin taudin diagnostiikkaa ja ennustetta [124]. Siksi tutkimuksia, joissa tarkastellaan RASi-hoitojen käyttöä ihmisillä, on vahvistettava riittävällä ja asiaankuuluvalla potilaskerroksella, jotta löydettäisiin selvempiä yhteyksiä aivojen RAS-toiminnan ja kognition välillä. Tämä johtaa varmasti parempien kohteiden löytämiseen kognitiivisten toimintojen parantamiseksi aivojen RAS-modulaation kautta ja lisää vaihtoehtoja AD:n ja muiden hermostoa rappeuttavien sairauksien hoitoon.