Biomonitorointi altistuminen ja varhainen diagnoosi silikoosissa: kattava katsaus nykyiseen kirjallisuuteen

Abstrakti: Silikoosi on erityinen keuhkofibroosin muoto, joka johtuu työperäisestä altistumisesta kiteiselle piidioksidille. Työperäinen altistuminen kiteiselle piidioksidille lisää myös kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD), syövän ja keuhkoinfektioiden, erityisesti keuhkotuberkuloosin, riskiä. Silikoosi diagnosoidaan tällä hetkellä aiemmin altistuneilla työntekijöillä tavallisella rintakehän röntgenkuvauksella, kun leesiot ovat näkyvissä ja peruuttamattomia. Siksi olisi tarpeen löytää spesifisiä ja ei-invasiivisia markkereita, jotka pystyisivät havaitsemaan silikoosin aikaisemmissa vaiheissa, ennen röntgensäteen opasiteettien ilmaantumista. Tässä selostuskatsauksessa esittelemme useita diagnostisia, seuranta- ja ennustavia biomarkkereita, joilla on suuri potentiaali silikoosin hoidossa, kuten pro- ja anti-inflammatorisia sytokiineja (TNF (Tuumorinekroositekijä-), IL-1 (Interleukiini{) {7}}), IL-6, IL-10), CC16 (Clara solu 16, epiteelisolujen tuhoutumisen epäsuora merkki), KL-6 (Krebs von den Lungen 6, an alveolaarisen epiteelin vaurion epäsuora merkki), neopteriini (soluimmuniteetin indikaattori) ja MUC5B-geeni (Mucin 5B, geeliä muodostava musiini limassa). Tutkimukset ovat osoittaneet, että kaikilla edellä mainituilla markkereilla on suuri potentiaali silikoosin varhaiseen diagnoosiin tai etenemisen arvioimiseen ja ne edustavat lupaavia vaihtoehtoja radiologialle. Katsomme, että tarvitaan monikeskustutkimus näiden biomarkkerien arvioimiseksi korrelaatiossa ammattihistorian, histopatologisen tutkimuksen, kuvantamismerkkien ja keuhkojen toimintatestien kanssa suurilla koehenkilöryhmillä, jotta esitettyjen biomarkkerien tarkkuutta voidaan arvioida paremmin.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Avainsanat: silikoosi; biomarkkerit; varhainen diagnoosi; seuranta; ammattihistoriaa

1. Esittely

Silicosis is a collagenous pneumoconiosis caused by long-term exposure to crystalline silica-rich dust. More precisely, silicosis is a type of pulmonary fibrosis caused by inhaled silica particles [1]. For crystalline silica particles to be biologically active, they must be small enough ("respirable") to reach the distal airways and alveoli; [2] therefore, their diameter should be less than 5 µm [3]. In addition, the concentration of crystalline silica in inhaled particles must reach a certain threshold (usually >10 %) ja altistusajan on oltava vähintään 5 vuotta [1]. Silikoosin kehittyminen on krooninen ja etenevä prosessi; siksi kun se tapahtuu, se on peruuttamaton. On olemassa useita yksilöllisiä ominaisuuksia ja käyttäytymismalleja, jotka lisäävät esiintymisriskiä, ​​kuten olemassa oleva hengitysteiden patologia (keuhkotuberkuloosi, krooninen nuha, keuhkoputkentulehdus jne.), geneettiset polymorfismit, alkoholin nauttiminen, tupakointi ja fyysinen aktiivisuus [1 ,4].

2. Työperäinen altistuminen

Kiteinen piidioksidi on etiologinen tekijä, joka osallistuu silikoosin kehittymiseen. Se on mineraali, jota löytyy maankuoresta [5], jossa sitä esiintyy kahdessa eri muodossa: kiteisessä (kvartsi) ja amorfisessa (piilevä) [1]. Sekä kiteiset että amorfiset muodot muuttuvat korkeissa lämpötiloissa (800–1000 ◦C) tridymiitiksi, joka puolestaan ​​muuttuu vielä korkeammissa lämpötiloissa (1100–1400 ◦C) kristobaliitiksi. . Nämä kolme muotoa (kvartsi, tridymiitti, kristobaliitti) ovat silikoosin tärkeimmät etiologiset tekijät, joiden fibrogeeninen potentiaali kasvaa mainitussa järjestyksessä. Romaniassa kvartsille altistumisen raja-arvot ovat 1 mg/m3, kun taas tridymiitin ja kristobaliitin raja-arvot ovat 0,5 mg/m3 [1,2,4]. Kansallinen työturvallisuus- ja terveysinstituutti (NIOSH) suosittelee, että altistumisraja on alle 0,5 mg/m3 mille tahansa allomorfiselle muodolle [6]. Kansallisen kansanterveysinstituutin mukaan Romaniassa silikoositapausten määrä väheni merkittävästi vuonna 2019: 87 verrattuna 149 tapaukseen vuonna 2018 ja sijoittui toiseksi yleisessä sairastuvuusrakenteessa. Myöhemmin, vuonna 2021, tapausten kokonaismäärässä havaittiin lievä kasvu: 55 tapausta verrattuna 30:een vuonna 2020. Vuosina 1998–2021 uusien piidioksiditapausten keskiarvo oli 294,3 vuodessa [7]. Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että altistuminen kiteiselle piidioksidille liittyy lisääntyneeseen kuolleisuuteen ja sairastuvuusasteeseen [8], joka johtuu silikoosista, kroonisesta obstruktiivisesta keuhkosairaudesta (COPD) ja keuhkosyövästä [9]. Maailmanlaajuisesti vuonna 2019 655,7 tuhatta työkyvyttömyyskorjattua elinvuotta johtui silikoosista [10]. Vuonna 2017 ilmoitettiin maailmanlaajuisesti 23 695 silikoositapausta. Vuosina 1990–2017 joillakin maantieteellisillä alueilla silikoositapausten määrä on vähentynyt (enimmäkseen Euroopassa), mutta tietyillä alueilla, kuten Pohjois- ja Etelä-Afrikka, Kiina ja Saharan eteläpuolinen Afrikka, raportoitu nousutrendi [11]. NIOSH tunnistaa seuraavat toiminnot riskialttiiksi ammateiksi: (1) lasin, keramiikan, keramiikan, tiilien, betonin ja tekokiven valmistus, (2) hiomapuhallus, (3) valimotyöt, (4) hydraulinen murtaminen, (5) kivenhakkuu ja kivityötasot, (6) kallionporaus, (7) louhostyöt, (8) tunnelointi, (9) rakentaminen, (10) kaivostyöt, (11) öljyn ja kaasun louhinta ja (12) hammaslääketiede [6]. Ottaen huomioon yhteiskunnan ja teknisten prosessien kehityksen lääkäreiden on kiinnitettävä erityistä huomiota silikoosin diagnosoimiseen sekä entisillä aloilla altistuneilla, vaikka osa niistä olisi kadonnut joissakin maissa (esim. kaivostoiminta, valimot) että äskettäin nousevat ammatit (esim. hiekkapuhallusfarkut, tekokivipöytä) [9,12].

cistanche-kasveja lisäävä immuunijärjestelmä

3. Materiaalit ja menetelmät

Tämä artikkeli on kertova katsaus, joka on suunniteltu arvioimaan ja esittelemään useita diagnostisia, seuranta- ja ennustavia biomarkkereita, joita käytetään potilaille, jotka altistuvat työssä kiteiselle piidioksidille. Tätä katsausta varten olemassa olevaa kirjallisuutta valittiin useista tietokannoista, kuten Pubmed, Scopus, ScienceDirect ja Google Scholar. Kuvassa 1 esitetyn perusteellisen analyysin jälkeen (n=138 274 artikkelia) valitsimme 33 taulukossa 1 esitettyä tutkimusta, joiden tarkoituksena oli tutkia markkereita silikoosin varhaisen diagnoosin ja etenemisen arvioimiseksi. Sytokiinit (TNF- (tuumorinekroositekijä-), IL-1 (interleukiini-1), IL-10, IL-6), CC16 (Clara cell 16), KL -6 (Krebs von den Lungen 6), MUC5B (Mucin 5B) -geeni ja neopteriini valittiin lisähakukohteiksi. Käytimme edellä mainittujen merkkiaineiden nimiä, joita seurasivat termit "silikoosi", "tulehdus", "tulehdusta estävä", "immuunisäätelyhäiriö", "fysiopatologia", "evoluutio", "varhainen diagnoosi", "geneettiset polymorfismit" ja "hoito" eri permutaatioissa. Olemme koonneet kunkin kohteen biologiset mekanismit käyttämällä yllä kuvattuja hakukoneita ja kansallista kirjallisuutta. Sitten esittelimme valikoiman kliinisiä ja kokeellisia tutkimuksia, joissa arvioitiin useita biomarkkereita niiden mahdollisen arvon suhteen silikoosin varhaisessa diagnoosissa ja evoluutiossa. Emme rajoittaneet aikaväliä, vaikka uudemmat tutkimukset pitivät parempana.

Kuva 1. Kirjallisuushaun vuokaavio. Vuokaavio kirjallisuuden hausta.

Taulukko 1. Selostuskatsaukseen sisältyneiden 33 artikkelin uuttotaulukko (TNF-Tuumorinekroositekijä, OR- Odds-suhde, CI-luottamusväli, IL-interleukiini, CC16-Clara-solu 16, BALF-keuhko-alveolaarinen huuhteluneste, FEV1 – Pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa, VC – Vitalkapasiteetti, ELISA – Entsyymikytkentäinen immunosorbenttimääritys, KL-6 – Krebs von den Lungen 6, SP-D – Seerumin pinta-aktiivinen proteiini D, MMP – Matriisin metalloproteinaasi, MUC5B – Mucin 5B, CWP – Hiilityöläisten pneumokonioosi, NF-κB – Ydintekijä kappa B, iNOS – Indusoituva typpioksidisyntaasi, IHC – Immunohistokemia, TEM – Transmissioelektronimikroskooppi).

Taulukko 1. Jatk.

Taulukko 1. Jatk.

4. Terveysvaikutukset

Silikoosi on yleisin pneumokonioosi ja se luokitellaan radiologisten löydösten perusteella kahteen luokkaan: yksinkertainen (<10 mm diameter opacities) and complicated (>10 mm halkaisijaltaan opasiteetit). Silikoosin patogeneesi perustuu kolmeen teoriaan: makrofagien tuhoutumiseen, fibroosiin johtavaan tulehdukseen ja immunologisiin mekanismeihin [4].

Makrofagien tuhoutuminen tarjoaa perustan tulehduksille, fibroosille ja immunologisille prosesseille. Makrofagit fagosytoivat kiteiset piidioksidihiukkaset, mikä johtaa sarjaan tapahtumia, jotka esiintyvät kronologisessa järjestyksessä seuraavasti: (1) fagosomin seinämän repeäminen lysosomien vaikutuksesta, (2) sisällön vapautuminen makrofagien sytoplasmaan, (3) ) makrofagin hajoaminen, (4) hiukkasten ja entsyymien vapautuminen solunulkoiseen nesteeseen, (5) prosessin jatkaminen. Kun makrofagit on aktivoitu hengitettävän kokoisella piidioksidilla, ne käynnistävät tulehdusprosessin, kollageenin hypersynteesin ja immunologiset prosessit (Kuva 2) [1,4].

Kuva 2. Esitettyjen biomarkkerien rooli silikoosin patogeneesissä

Ottaen huomioon, että taudin histopatologisessa alkamisessa ei ole radiologisia merkkejä (histopatologisen alkamisen ja radiologisesti näkyvien leesioiden välillä on viive) [1,3], on ehdotettu mahdollisia biomarkkereita, jotka ovat hyödyllisiä varhaisessa diagnosoinnissa. Olemme koonneet yhteenvedon tärkeimmistä edellä mainituista biomarkkereista, kuten tähän mennessä erikoiskirjallisuus on korostanut.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Biomarkkerit

5.1. TNF

Alveolaariset makrofagit, ensimmäinen puolustuslinja vieraita aineita vastaan, nielevät sisäänhengitettyä piidioksidia, mikä johtaa solukuolemaan ja solunulkoisen piidioksidin vapautumiseen. Sitten muut makrofagit vangitsevat piidioksidin, mikä johtaa toistuvaan kiertoon, joka ylläpitää tulehdusprosessia. Makrofagit vapauttavat useita välittäjiä, kuten sytotoksisia hapettimia, arakidonihappometaboliitteja ja tulehduksellisia sytokiinejä, mukaan lukien TNF- ja IL-1. Nämä välittäjät käynnistävät tulehdussolujen sisäänvirtauksen ja indusoivat niiden tunkeutumisen keuhkorakkuloiden seinämään vapauttaen proteolyyttisiä entsyymejä ja myrkyllisiä happijohdannaisia, mikä johtaa soluvaurioon ja solunulkoisen matriisin tuhoutumiseen [45]. TNF on glykoproteiini, jota tuottavat pääasiassa aktivoidut makrofagit, mutta myös muut solut: syöttösolut, lymfosyytit, fibroblastit, granulosyytit ja NK (luonnolliset tappajasolut) [46]. TNF:n vaikutuksia ovat neutrofiilien, makrofagien, B- ja T-lymfosyyttien aktivaatio ja immunoglobuliinisynteesin stimulaatio. Se myös indusoi kasvainsolukuolemaa nekroosin tai apoptoosin kautta ja stimuloi muiden sytokiinien synteesiä: IL-1, IL-6 ja IFN (interferoni). TNF- stimuloi ekstrasellulaarisen matriisin ja kollageenisynteesin synteesiä ja kerrostumista, mikä edistää fibroosin kehittymistä [13]. Siksi TNF- on tärkeä rooli tulehdusprosessin ylläpitämisessä aktivoimalla makrofageja, stimuloimalla tulehdusproteiinien (sytokiinien) tuotantoa ja stimuloimalla T-lymfosyyttejä [4]. TNF:llä on useita tärkeitä rooleja silikoosissa, mukaan lukien tulehdussolujen sisäänvirtauksen laukaiseminen ja muiden sytokiinien vapautuminen [13]. Tutkimukset osoittivat, että TNF-tasot ovat kohonneet ennen silikoosiin liittyvien kliinisten oireiden ilmaantumista, mikä tekee TNF-arvosta arvokkaan vaihtoehdon varhaisessa diagnoosissa [14,47]. Tiedot yhdestä tutkimuksesta, johon kuului 30 kontrollia (terveet henkilöt), 28 piidioksidille altistunutta henkilöä (ilman kliinistä sairautta) ja 30 piidioksidia, osoittivat, että TNF-plasmatasot olivat kohonneita altistuneilla työntekijöillä (p < 0,05) ja merkittävästi korkeampi silikoosipotilailla kuin terveiden koehenkilöiden ryhmässä (p < 0,01), mikä osoittaa, että TNF- on myötävaikuttanut silikoosin patogeneesiin [13]. Todisteet TNF-puutteellisista hiiristä, jotka ovat vastustuskykyisiä piidioksidin aiheuttaman fibroosin kehittymiselle, tukevat ajatusta, että TNF:llä on merkittävä rooli keuhkofibroosin kehittymisessä [16]. IL-1:n ja TNF:n paikallisen vapautumisen monosyyttien ja makrofaagien viljelmiin ihmisissä on osoitettu olevan yhdenmukainen taudin patogeneesin kanssa [39]. Käyttämällä spesifisiä TNF-estäjiä, jotka muuttavat NF-kollageenin (ei-fibrillaarinen), F-kollageenin (fibrillaarinen) ja P4H- (prolyyli4-hydroksylaasi) geenivastetta (fibrogeenisen geenin ilmentymistasoja), osoitettiin, että kvartsi- käsitellyissä eksplanttiviljelmissä kontrolleihin verrattuna TNF:n ja piidioksidin aiheuttaman sienen kollageenituotannon yli-ilmentymistä ilmeni [36]. Anti-TNF voi vähentää piidioksidin aiheuttamaa keuhkotulehdusta alentamalla NF-KB:tä (ydintekijä kappa B), signalointia, oksidatiivista stressiä ja TNF-:a, mikä viittaa siihen, että anti-TNF:ää voidaan käyttää piidioksidin aiheuttaman keuhkovaurion hoitoon [37]. Aiemmat tutkimukset ovat sijoittaneet TNF-promoottoripolymorfismiin tulehduksellisiin ja infektioalttiisiin tiloihin [4]. Tällä hetkellä ei ole dokumentoitua yhteyttä TNF-polymorfismiin liittyvän infektioherkkyyden ja silikoosin välillä [23,48], mutta on edelleen avointa, onko suora yhteys mahdollinen, kun otetaan huomioon silikoosipotilaiden alttius keuhkotuberkuloosille [4]. Meta-analyysi osoittaa, että TNF -308 (11 tutkimusta) ja -238 (8 tutkimusta) polymorfismit liittyvät silikoosialttiuteen [17]. Tuloksemme osoittavat, että myös muut TNF-polymorfismit liittyvät silikoosiin. Corbett et ai. havaitsi vahvan yhteyden TNF-polymorfismien -238 ja -376 ja vakavan silikoosin välillä [18]. Sementtitehtaalla työskentelevillä henkilöillä tehdyssä tutkimuksessa havaittiin, että yksilöt, joilla oli geneettistä vaihtelua TNF -308 -geenilokuksissa, olivat alttiimpia silikoosille. Näitä havaintoja vahvisti TNF -308 -geenivariaatioiden koehenkilöiden tuottama suurempi TNF-määrä (p=0,004) [19]. Kaiken kaikkiaan tutkimukset osoittivat, että kohonneet TNF-tasot piidioksidille altistuneilla työntekijöillä ilman taudin kliinisiä oireita voisi olla mahdollinen biomarkkeri varhaisen silikoosin diagnosoinnissa. Näiden tulosten tulkinnassa on edelleen kaksi asiaa, jotka vaativat lisäarviointia. Ensinnäkin TNF-polymorfismien genotyypitys tulisi ottaa huomioon kaikissa tutkimuksissa, joissa viitataan TNF:ään silikoosin biomarkkerina, koska TNF:n osoitettiin määrittävän herkkyyden silikoosille ja monimutkaisen muodon (progressiivinen massiivinen fibroosi) kehittymiselle. Toiseksi tulee käyttää päivitettyä TNF/TNF-luokitusta. TNF katsottiin alun perin kahdelle molekyylille, TNF-, monosyyteistä peräisin olevalle kasvainnekroositekijälle, ja TNF--, lymfosyyteistä peräisin olevalle tuumorinekroositekijälle [46]. Sitten seitsemännessä kansainvälisessä TNF-kongressissa (17.–21. toukokuuta 1998; Hyannis, Massachusetts) nimi "TNF-" muutettiin muotoon "lymfotoksiini-". Samanaikaisesti "TNF-" tuli tarpeettomaksi termiksi, jolla on sama merkitys kuin alkuperäisellä termillä "TNF", joka palautettiin viralliseksi sytokiininimeksi [49]. Vaikka TNF nimettiin uudelleen yli 20 vuotta sitten, sitä käytetään edelleen TNF-nä useissa nykyisissä tieteellisissä tutkimuksissa, mikä johtaa jonkinlaiseen väärinkäsitykseen siitä, mihin molekyylien kirjoittajat viittaavat. Yhdessä kokeellisessa tutkimuksessa anti-TNF-hoito osoitti lupaavia mahdollisuuksia vähentää piidioksidiin liittyvää tulehdusta. Kliiniset tutkimukset kuitenkin puuttuvat, emmekä tässä vaiheessa voi tehdä johtopäätöksiä silikoosin tehokkuudesta.

5.2. IL-1

Hengitettävän kokoisen kiteisen piidioksidin aktivoimat makrofagit tuottavat välittäjiä ja käynnistävät tulehdusprosessin. IL-1 tuottaa synergistisiä vaikutuksia muiden tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten TNF- ja IL-6, kanssa. Aktivoitujen makrofagien (IL-1, IL-6, IL-12, IL-18) ​​erittämät sytokiinit puolestaan ​​houkuttelevat ja aktivoivat T-lymfosyyttejä, mikä johtaa B-lymfosyyttien stimulaatioon jälkimmäinen (IL-11 ja IL{{10}} kautta) ja immunologisen vasteen alkaminen. Piidioksidihiukkasten pysyminen keuhkokudoksessa saa aikaan kaikkien näiden solujen kroonisen aktivoitumisen, mikä varmistaa jatkuvan tulehdusprosessin [4]. Eläinkokeet ja kliiniset kokeet osoittavat, että TNF- ja IL-1 ovat tärkeitä fibroottisten välittäjien säätelyssä silikoosissa. Yksilöiden väliset erot IL-1- ja TNF-tuotannossa tukevat ajatusta, että silikoosi ja eteneminen sen monimutkaiseen muotoon liittyvät isännän geneettiseen taipumukseen tuottaa näitä proteiineja, koska tulehdussairauksissa joidenkin alleelisten varianttien havaittiin olla yliilmaisua. Esimerkiksi IL-1-geenipolymorfismilla (IL-1RA +2018) on riippumattomia ja korreloivia vaikutuksia silikoosin herkkyyden ja vaikeusasteen kanssa altistuneilla yksilöillä, joten silikoosin esiintyminen ei riipu vain altistuksen intensiteetti, kesto ja aika, mutta myös sytokiinipolymorfismi [24,39]. Nämä tulokset ovat sopusoinnussa Yucesoy B:n ym. havaintojen kanssa, joissa IL-1RA +2018 lisääntyi merkittävästi potilailla, joilla oli kohtalainen ja vaikea silikoosi, mikä viittaa siihen, että tämä variantti vaikuttaa pääasiassa sairauden herkkyyteen [39] . Tutkimus, joka suoritettiin 99 henkilön ryhmällä, joka altistui kiteiselle piidioksidille turkkilaisessa keramiikkatehtaassa, osoitti merkittävästi kohonneita tutkittujen interleukiinien pitoisuuksia seerumissa, mukaan lukien IL-1, verrattuna 81 koehenkilön kontrolliryhmään. Lisäksi vanhemmilla koehenkilöillä oli korkeammat seerumin IL-1-arvot verrattuna nuorempiin [20]. Tutkimukset, joissa arvioitiin suhdetta veren IL-1-tasojen ja kiteiselle piidioksidille altistumisen välillä, osoittivat merkittäviä korrelaatioita opasiteettien runsauden välillä piidioksidiryhmässä verrattuna terveisiin koehenkilöihin (p < 0,05) [21,38]. Vaikka IL-1:n ja IL-1:n välinen homologia on 27 %, [50] ne sitoutuvat samaan reseptoriin, IL-1R1:een (IL-1 tyypin 1 reseptori), ja indusoivat samat biologiset toiminnot [50,51]. Näin ollen silikoosissa IL-1 osallistuu kollageenin kertymiseen ja PDGF:n (verihiutaleperäisen kasvutekijän) aktiivisuuden modulointiin [40]. Lisäksi jyrsijän keuhkokudoksesta otettujen soluviljelmillä tehty tutkimus osoitti, että kiteiselle piidioksidille altistumisen jälkeen alveolaariset makrofagit vapauttavat IL-1:a nopeasti, mikä stimuloi IL-1 -tuotantoa ja edistää siten keuhkotulehdusta. [41]. Tulokset osoittivat TNF:n ohella, että IL-1-polymorfismien genotyypitys, erityisesti IL-1RA +2018, voi liittyä silikoosin herkkyyteen ja vaikeusasteeseen. Korrelaatio IL-1-tasojen ja piidioksidipotilaiden radiologisten opasiteettien tiheyden välillä raportoitiin vain yhdessä tutkimuksessa, ja se on vahvistettava muissa kohorteissa. Siksi tarvitaan lisätutkimuksia suuremmilla kohderyhmillä, jotta IL-1 voidaan lopulta ottaa käyttöön sairauden seurannassa ja IL-1 altistuneiden henkilöiden seulontaprotokollassa ja määrittää spesifinen IL-1 polymorfismit, jotka liittyvät silikoosin kehittymiseen.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

5.3. IL-10

Anti-inflammatoriset sytokiinit ovat ryhmä immunosäätelymolekyylejä, jotka säätelevät tulehdusta edistävää sytokiinivastetta. Immuunivasteen säätelemiseksi sytokiinit toimivat yhdessä tiettyjen spesifisten sytokiini-inhibiittorien ja liukoisten sytokiinireseptorien kanssa. Yksi tärkeimmistä anti-inflammatorisista sytokiineistä on IL-10. IL-10 on tärkeä erilaisten immuunisolujen erilaistumisen ja lisääntymisen säätelijä sekä tulehdusreaktioiden hillitseminen ja jopa tukahduttaminen [52]. Silikoosissa IL-10 on kohonnut, mutta sillä on kaksinkertainen vaikutus: toisaalta IL-10 rajoittaa tulehdusvasteen amplitudia estämällä IL-1, IL{{9} tuotantoa. }} ja TNF- monosyyteissä ja makrofageissa [53]. Toisaalta, indusoimalla fibroottista prosessia, IL-10 edistää pneumokonioosivaurioiden leviämistä. Kurniawidjaja LM lähti hypoteesista, että tulehdusprosessi stimuloi IL-10 tuotantoa, jolla on anti-inflammatorinen rooli. TNF-yli IL-10-suhde arvioitiin, ja tulokset osoittivat, että alle 1-suhteella oli suojaava vaikutus silikoosin kehittymiseen. Todennäköisin selitys oli, että IL-10 anti-inflammatorinen vaikutus on suurempi kuin TNF-:n tulehdusvaikutus. Jos TNF- /IL-10-suhde on supraunitaarinen, IL-10 ei pysty tukahduttamaan TNF-:n tulehdusta edistävää vaikutusta, mikä viittaa siihen, että silikoosin riskitekijä on johdettava tästä suhteesta. riippumattomista TNF- ja IL-arvoista-10. Merkittävä ero TNF-/IL-10-suhteen arvojen välillä oli riippumaton TNF-geneettisestä variaatiosta [49].

5.4 IL-6

IL{{0}} on monitoiminen sytokiini ja sillä on olennainen rooli tulehduksessa ja immuniteetissa. Keuhkosairauksissa kohonneita IL-6-tasoja havaitaan bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä, keuhkokudoksessa ja veressä. IL-6 helpottaa tulehdussolujen infiltraatiota keuhkoihin indusoimalla adheesiomolekyylien soluekspressiota tulehdussoluissa ja sillä on rooli fibroosin säätelyssä säätelemällä Th2-sytokiinien ilmentymistä [54]. IL-6 säätelee IL-1- ja TNF-tuotantoa ja tunnetaan ensisijaisena akuutin vaiheen vasteen välittäjänä ja sillä on myös anti-inflammatorisia vaikutuksia. TGF- (transforming growth factor-) läsnä ollessa IL-6 estää säätelevien T-solujen kehittymistä ja edistää Th17:n erilaistumista, joka tuottaa IL-17 [16]. Braz NFT et ai. ja Blanco-Pérez JJ et ai. tutki erilaisia ​​sytokiinejä; yksi molempien tutkimusten tärkeimmistä havainnoista oli, että korkeammat seerumin IL-6-tasot havaittiin silikoosipotilailla ja kiteiselle piidioksidille altistuneilla kuin terveillä henkilöillä, jotka eivät olleet altistuneet [15,16]. Äskettäisessä kliinisessä tutkimuksessa ryhmä silikoosipotilaita jaettiin kahteen luokkaan arvioimaan silikoosin mahdollista hoitoa (asetyylikysteiini + tetrandriini) ja sen vaikutusta seerumin IL-6- ja TNF-tasoihin. Tetrandriinia yhdessä N-asetyylikysteiinin kanssa käytettiin rutiininomaisesti havainnointiryhmän potilaiden hoidossa, kun taas kontrolliryhmä sai tavanomaista, oireenmukaista hoitoa. Ennen hoitoa ei havaittu havaittavissa olevaa eroa kahden ryhmän IL-6- ja TNF- (p > 0.05) veressä. Hoidon jälkeen edellä mainittujen sytokiinien tasot alenivat molemmissa ryhmissä, mutta havaintoryhmässä vähentyminen oli huomattavasti pienempi (p < 0,05). Tetrandriini yhdessä asetyylikysteiinin kanssa voivat edistää hyvin yhdessä kliinistä terapeuttista vaikutusta silikoosissa ja vähentää tulehduksen vakavuutta. Kliininen terapeuttinen vaikutus arvioitiin määrittämällä FVC (pakotettu vitaalikapasiteetti), FEV1 (pakotettu uloshengitystilavuus 1 sekunnissa) ja RR (hengitysnopeus). FVC, FEV1 ja RR osoittivat parannusta hoidon jälkeen, mutta rintakehän röntgenkuvan tai tietokonetomografian kanssa ei tehty korrelaatiota. Näiden tulosten perusteella kirjoittajat päättelivät, että ääreisveren IL-6- ja TNF-tasot ovat tärkeitä silikoosin hoidossa, ja niiden havaitseminen voisi vähentää röntgensäteiden määrää seurantatoimenpiteenä [22]. TNF- ja IL-1:n ohella IL-6:a on pitkään pidetty lipopolysakkaridin tuottamana tulehdusta edistävänä sytokiinina. IL-6:a käytetään usein merkkinä systeemisestä proinflammatorisesta sytokiiniaktiivisuudesta. IL-6:lla on tulehdusta edistäviä ja anti-inflammatorisia ominaisuuksia, kuten monilla muilla sytokiineilla, ja IL-6 indusoi voimakkaasti akuutin vaiheen proteiinivastetta. IL-6 vähentää tulehdusta ehkäisevien sytokiinien, kuten IL-10 ja TGF-, tuotantoa ja vähentää tulehdusta edistävien sytokiinien eritystä. IL-1Ra (IL-1-reseptorin antagonisti) tuotantoa ja liukoisen TNF-reseptorin vapautumista lisäämisen lisäksi IL-6 lisää glukokortikoidisynteesiä. IL-6 estää myös tulehdusta edistävien sytokiinien, kuten GM-CSF:n (granulosyytti-makrofagipesäkkeitä stimuloiva tekijä), IFN- ja MIP-2 (makrofagien tulehdusproteiini-2) synteesiä. [55]. IL-6 osoitti lupaavia tuloksia silikoosin diagnosoinnissa, mukaan lukien sen alkuvaiheessa, jolloin opasteet eivät ole radiologisesti näkyvissä. IL-6 on kuitenkin sytokiini, joka erittyy vasteena monissa muissa tulehdusreaktioissa (infektiot, altistuminen muille hiukkasille jne.), ja nämä olosuhteet on jätettävä pois tämän biomarkkerin merkityksen yksilöllisen arvioinnin perusteella. Jo diagnosoiduilla silikoottisilla potilailla IL-6:n dynamiikka voisi vähentää rintakehän röntgenkuvien määrää ja sitä voitaisiin käyttää taudin hoidon seurannassa.

5.5. CC16

Clara-soluproteiini (CC16) on Clara-solujen erittämä proteiini, jonka nimi tulee sen 16 kD:n molekyylipainosta. Sitä esiintyy pääasiassa distaalisissa hengitysteissä, tarkemmin sanottuna terminaalisissa keuhkoputkissa [25,42,56]. Tällä proteiinilla on anti-inflammatorinen, antioksidantti, antifibroottinen ja immunosuppressiivinen rooli [25,57]. Hengitysteiden tulehdus voi johtaa Clara-solujen määrän vähenemiseen, ja vähenemisen aste saattaa heijastaa epiteelisolujen vaurioita ajan myötä [58]. Useat tutkimukset ovat jopa ehdottaneet CC16:ta keuhkojen epiteelin tuhoutumisen perifeeriseksi biomarkkeriksi [25–28]. Clara-solujen eritasoiset vauriot voivat johtaa toiminnan heikkenemiseen, erityisesti niiden anti-inflammatoriseen kykyyn. Mahdollinen syy voi olla piidioksidipölyn kyky aiheuttaa tulehduksellisia vaurioita keuhkoihin; koska tämä tulehdus lisääntyy vähitellen pitkäaikaisen altistuksen myötä, se johtaa Clara-solujen erittymisen vähenemiseen soluvaurion kautta. Aktivoituneiden fagosyyttien ja vapaiden radikaalien vapauttamat toksiinit edistävät myös tätä tuhoa [26]. Yksi tutkimus osoitti CC16-tasojen laskua BALF:ssa (keuhkoalveolaarinen huuhteluneste) silikoosiryhmässä, jossa oli pieniä sameuksia (<10 mm) compared to the control group [3,26]. Moreover, the authors reported lower CC16 levels in patients with simple silicosis compared to the group with complicated silicosis (progressive massive fibrosis) (p < 0.05) [3,26]. This result was attributed by the authors to a possible self-repair process of epithelial cells [26] but, to the best of our knowledge, without experimental evidence, such as a lung biopsy, to support the assumption. Another study comparing three groups (silicosis, exposed, and control group) showed that the serum levels of CC16 were lower in the silicosis group, followed by the exposed group, and the highest levels were in the control group (p < 0.001) [25]. A 2020 study suggests that a CC16 serum value below 7.0 ng/mL in workers with an occupational history of crystalline silica exposure could represent a potential marker for the detection of silicosis in the early stage [27]. Sarkar K et al. investigated the CC16 in the serum of 117 silicosis subjects and 32 nonexposed individuals. The results of the study showed an inversely proportional relationship between the degree of lung damage on chest X-rays and CC16 serum values. The study also suggests that a cut-off value of 9 ng/mL can be correlated with early silicosis [28]. Although the cut-off values of the two studies differ, it is a promising start in recruiting peripheral biomarkers for the diagnosis of early-stage silicosis. Considering the limitations discussed, more studies are needed to accurately determine the cut-off value of CC16, preferably on larger groups of subjects with different radiological stages. A study conducted on 106 subjects (68 silica-exposed and 38 healthy individuals) measured serum CC16 levels by two methods: ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), the standard reference method, and semi-quantitative lateral flow assay (immunochromatography). By ELISA, all subjects radiologically confirmed with silicosis had CC16 levels below 9 ng/mL, while healthy subjects showed CC16 > 9 ng/mL. In the semi-quantitative lateral flow assay, CC16 values were represented by ranges (<6 ng/mL, 6.1–9 ng/mL, >9 ng/ml), ja tämän menetelmän tulokset osoittivat 100 %:n herkkyyden ja 95 %:n spesifisyyden ELISA-tuloksiin verrattuna [29]. Nämä havainnot ehdottavat uutta lähestymistapaa CC16:n havaitsemiseen, joka on paljon edullisempi ja toistettavampi menetelmä, joka voidaan helposti ottaa käyttöön seulontamenetelmänä kaikessa piidioksidiin liittyvässä työperäisessä altistumisessa, jopa vähemmän kehittyneillä maantieteellisillä alueilla. Kaikki löydökset osoittivat, että seerumi- ja BALF CC16 -tasot piidioksidipotilailla olivat merkittävästi alhaisemmat kuin altistumattomissa ryhmissä. Lisäksi seerumin CC16-tasojen raportoitiin laskevan silikoosivaiheen mukaisesti ja korreloivan FEV1/VC-suhteeseen. CC16-detektio puolikvantitatiivisella lateraalivirtausmäärityksellä tulisi soveltaa suurempiin kohderyhmiin, jotta voidaan arvioida paremmin herkkyyttä ja spesifisyyttä ELISAan verrattuna piidioksidille altistuneilla henkilöillä.

5.6. KL-6

KL-6, joka tunnetaan myös nimellä MUC-1 (Musiini 1), on musiinin kaltainen glykoproteiini, jolla on korkea molekyylipaino ja jonka on osoitettu ekspressoituvan tyypin 2 pneumosyyteissä (enimmäkseen sytoplasmassa ja kalvossa) [59,60], Clara-solut ja keuhkoputken rauhaset [61]. Nykyään tiedetään, että seerumin kohonneet KL-6-tasot heijastavat aktiivisen keuhkorakkuloiden epiteelivaurion esiintymistä [62]. KL-6 voi edistää fibroblastien migraatiota ja lisääntymistä ja estää ohjelmoitua solukuolemaa (apoptoosia). Siten KL-6 voi johtaa keuhkofibroosiin [63]. KL-6, joka vapautuu tyypin 2 pneumosyyttien lisääntymisestä keuhkofibroosissa, joka liittyy työperäiseen altistumiseen pölylle tai kuiduille, kuten pneumokonioosit, johtaa kohonneeseen seerumin KL-6-pitoisuuteen. Siten se voi stimuloida fibroottisia prosesseja potilailla, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus, ja lisätä mahdollisuutta tarvita anti-KL-6-vasta-ainehoitoa [64]. Hiirillä tehty tutkimus osoitti, että 45 päivän kiteisen piidioksidin altistuksen jälkeen havaittiin keuhkofibroosia ja seerumin KL-6-taso korreloi positiivisesti fibroottisten leesioiden vakavuuteen [43]. Ihmisiä koskevat tiedot osoittivat, että seerumin KL-6-pitoisuudet ovat korkeampia pneumokoniooseissa kuin terveillä kontrolleilla tai altistuneilla henkilöillä [30]. Näin ollen erityisesti piidioksidiin liittyviä tuloksia on vähän. KL-6 on potentiaalinen biomarkkeri ammatin aiheuttamalle fibroosille ja keuhkofibroosille yleensä. Roolia silikoosin diagnosoinnissa ei ole vielä määritelty.

5.7. MUC5B-geeni

MUC5B-geeni koodaa MUC5B-proteiinia, joka on tärkein geeliä muodostava lima ihmisissä ja hiirissä. Siten MUC5B edistää keuhkojen, syljen ja kohdunkaulan liman voitelua ja viskoelastisuutta [65]. Tutkimukset osoittivat, että MUC5B:n yliekspressio distaalisissa hengitysteissä häiritsee tasapainoa, jota tarvitaan tehokkaan limakalvokuljetuksen tukemiseen, mikä vaikuttaa liman toimintaan. MUC5B:n vaikutus keuhkofibroosin kehittymiseen ehdottaa kahta hypoteesia. Ensinnäkin altistuminen hengitettävälle pölylle ja mikrohiukkasille ja sen jälkeen niiden pysyminen keuhkoissa voi johtaa limakalvojen toimintahäiriöön. Toiseksi, pidättyneiden aineiden aiheuttama tulehdus voi edustaa kollageenin kertymisen alkua fibroottisten mikroleesioiden kautta. Toinen teoria MUC5B:n yli-ilmentymiseen liittyvän keuhkofibroosin esiintymisestä perustuu keuhkojen puhdistuman vähenemiseen ja liman viskositeetin lisääntymiseen [66]. Hiirillä tehty tutkimus osoitti, että piidioksidihiukkaset voivat johtaa paitsi muutokseen MUC5B:n ilmentymisessä, myös värekarvojen toimintahäiriöihin ja liialliseen limaneritykseen. Lisää tutkimuksia tarvitaan, jotta ymmärrettäisiin paremmin, liittyvätkö nämä löydökset suoraan silikoosiin, ja niiden pitäisi sisältää myös tietoa MUC5B-polymorfismista ja niiden vaikutuksesta piidioksidiin liittyvän fibroosin herkkyyteen [44]. Kiinalaisella populaatiolla tehty tutkimus osoittaa, että MUC5B rs2672794 -geenin polymorfismi on suorassa yhteydessä hiilikaivostyöntekijän pneumokonioosin kanssa, joten MUC5B rs2672794 CC -genotyyppi saattaa lisätä pneumokonioosin kehittymisriskiä [31]. Koska MUC5B on geeni, jota on tutkittu laajasti sen roolin vuoksikeuhkofibroosin vuoksi tulevissa tutkimuksissa tulisi harkita geenin ilmentymisen muuttamista ihmisillä altistumalla piidioksidille.

5.8. Neopterin

Neopteriini, pyratsinopyrimidiinimolekyyli, joka kuuluu pteridiiniluokkaan, liukenee plasmaan tai seerumiin ja on ratkaiseva ja varhainen soluimmuniteetin indikaattori. IFN:n stimuloimat dendriittisolut, makrofagit ja monosyytit tuottavat neopteriinia. Neopteriini on hyödyllinen prognostinen biomarkkeri immunologiseen stimulaatioon, jatkuvaan infektioon, soluvälitteiseen immuniteettiin ja oksidatiiviseen stressiin [67]. IFN:n indusoima neopteriinin eritys liittyy sytotoksisten hapettimien tuotantoon, mikä tekee neopteriinista ehdokkaan oksidatiivisen stressin, ei vain soluimmuniteetin, seurantaan [32]. Seerumin neopteriinitasoja voitaisiin käyttää indikaattorina piidioksidin altistumiseen liittyvistä vaikutuksista ja muista työperäisistä häiriöistä. Kohonneet neopteriinitasot silikoosipotilaiden seerumissa lisäävät sen mahdollisuutta vaikuttaa soluimmuniteettiin ja jatkuvaan makrofagien aktivaatioon taudin patogeneesissä [34]. Neopteriinia voitaisiin pitää mahdollisena biomarkkerina kiteisen piidioksidin varhaisimpien terveysvaikutusten tunnistamisessa [32]. Kuitenkin, jotta ne voidaan ottaa käyttöön kliinisessä käytännössä, tarvitaan lisätutkimuksia oksidatiivisen stressin parametrien tutkimiseksi neopteriinin lisäksi [32]. Kiteiselle piidioksidille altistuneiden työntekijöiden tutkimuksessa havaittiin merkittävästi korkeampia pitoisuuksia altistuneilla henkilöillä verrattuna terveisiin henkilöihin (p < 0,05). Tulokset osoittivat myös, että altistuneiden koehenkilöiden kohonneisiin neopteriiniarvoihin vaikuttaa ensisijaisesti kiteisen piidioksidin läsnäolo hengitettävässä fraktiossa, eivätkä yksittäiset ominaisuudet tai altistusaika vaikuta niihin [35]. Siitä huolimatta tutkimuksen analyysi alkaa menetelmän epätäydellisestä kuvauksesta ottamatta huomioon koehenkilöiden keskimääräistä altistusta kiteiselle piidioksidille. Tutkimus tarjoaa rajoitetusti tietoa altistumisesta, erityisesti pitkäaikaisesta altistumisesta. Tiedot perustuvat vain tiettynä ajankohtana mitattuun hengitettävään fraktioon, vaikka koehenkilöiden altistuminen oli joissakin tapauksissa yli 20 vuotta. Toisessa tutkimuksessa saatiin merkittäviä tilastollisia eroja seerumin ja virtsan neopteriinitasoissa altistuneiden ja terveiden yksilöiden välillä. Neopteriinipitoisuudet virtsassa ja seerumissa ovat nousseet huomattavasti piidioksidille altistuneilla työntekijöillä. Kohonneet neopteriinipitoisuudet veressä, virtsassa ja muissa kehon nesteissä voivat viitata solujen immuuniaktivaation tasoon ja arvioida oksidatiivisen stressin määrää [33]. Kaiken kaikkiaan tutkimukset osoittivat, että neopteriinilla on suuri potentiaali biomarkkerina silikoosin varhaisessa havaitsemisessa, mutta tarkkuuden parantamiseksi on myös mitattava oksidatiiviset stressiparametrit.

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

6. Johtopäätökset

Silikoosi on edelleen yksi suurimmista teollisuuden terveysongelmista kaikkialla maailmassa. Kun otetaan huomioon nykyinen tilanne, jossa silikoosin diagnoosi vahvistetaan vain myöhäisten ja peruuttamattomien radiologisten muutosten perusteella, spesifisten biomarkkereiden puuttuminen piidioksidille altistuneiden potilaiden seulontaprotokollasta tulee yhä tarpeellisemmaksi.

Esitettyjen tulosten integroimiseksi kliiniseen käytäntöön ja varhaisen silikoosin diagnostiseen protokollaan tarvitaan lisätutkimuksia silikoosipotilaiden sytokiiniprofiilin ja toiminnallisten polymorfismien selvittämiseksi. Nämä tulokset tulee korreloida työhistorian (altistusaika, retentioaika, altistuksen kesto ja intensiteetti), histopatologisen tutkimuksen, kuvantamislöydösten ja keuhkojen toimintakokeiden tulosten kanssa. Lisäksi näitä tuloksia tulee tulkita kliinisessä kontekstissa, ja niiden tulisi sulkea pois piidioksidiin liittyvät hengityselinten sairaudet, kuten teollinen keuhkoputkentulehdus ja mahdolliset pahenemisvaiheet. Vaikka kaikki löydökset osoittavat valtavan potentiaalin silikoosin varhaiseen diagnosointiin, CC16:n havaitseminen immunokromatografialla vaikuttaa lupaavimmalta, ja sitä tulisi soveltaa suurempiin koeryhmiin, jotta voidaan osoittaa paljon laajemmassa mittakaavassa menetelmän herkkyys ja spesifisyys tulevaa kliinistä käyttöä varten. ja seulontaprotokollat.

Viitteet

1. Rascu, A.; Naghi, E. Boli Profesionale ale Aparatului hengityssuojain; Silicoza; Ghid Pentru Studenti ja Medici; Universitara Carol Davila: Bukarest, Romania, 2019; s. 76–99, ISBN 978-606-011-103-0.

2. Hoy, RF; Chambers, DC Piidioksidiin liittyvät sairaudet nykymaailmassa. Allergia 2020, 75, 2785–2797. [CrossRef] [PubMed]

3. Kansainvälinen työjärjestö. Ohjeet ILO:n kansainvälisen pneumokonioosien röntgenkuvaluokituksen käyttöön, tarkistettu painos 2011, Geneve. Saatavilla verkossa: https://www.ilo.org/wcmsp5/groups/public/---ed_protect/---protrav/ ---safework/documents/publication/ wcms_168260.pdf (käytetty 20. marraskuuta 2022).

4. Cocarla, A. Medicina Ocupat, ională; Silicoza; Universitara Iuliu Hatieganu: Cluj-Napoca, Romania, 2008; 1. osa, s. 590–630, ISBN 978-973-693-298-4.

5. Mohamed, AMO; Paleologos, EK Geoenvironmental Engineeringin perusteet; Epäpuhtauksien kohtalo ja vaikutukset maaympäristöön; Elsevier Butterworth-Heinemann: Oxford, Iso-Britannia, 2018; s. 239–281, ISBN 978-012-805-145-0.

6. Tautien torjunta- ja ehkäisykeskukset. Kansallinen työturvallisuus- ja työterveysinstituutti (NIOSH). Työturvallisuuden ja -terveyden aiheet. Kiteinen piidioksidi. Saatavilla verkossa: https://www.cdc.gov/niosh/topics/silica/jobs.html (käytetty 20. marraskuuta 2022).

7. Kansanterveyslaitos. Ammatillinen sairastuvuus Romaniassa. Saatavilla verkossa: https://insp.gov.ro/centrul-nationalde-monitorizare-a-riscurilor-din-mediul-comunitar-cnmrmc/rapoarte/ (käytetty 22. marraskuuta 2022).

8. Laney, AS; Weissman, DN Hiilikaivospölyn aiheuttamat hengityselinten sairaudet. J. Occup. Ympäristö. Med. 2014, 56 (lisäosa S10), S18–S22. [CrossRef] [PubMed] 9. Smărăndescu, RA; Călut,u, IM; Ras, cu, A.; Bussi,natu, S, .S. Radiologisten opasiteettien diagnostiset haasteet silikoosissa – Tapausraportit. Occup. Med. 2022, 72, 424–427. [CrossRef] [PubMed]

10. Chen, S.; Liu, M.; Xie, F. Silikoosin kuolleisuuden ja vammaisuuteen perustuvien elinvuosien maailmanlaajuinen ja kansallinen taakka ja trendit vuosina 1990–2019: Tulokset Global Burden of Disease -tutkimuksesta 2019. BMC Pulm. Med. 2022, 22, 240. [CrossRef]

11. Shi, P.; Xing, X.; Xi, S.; Jing, H.; Yuan, J.; Fu, Z.; Zhao, H. Eri etiologioiden aiheuttaman pneumokonioosin maailmanlaajuisen, alueellisen ja kansallisen ilmaantuvuuden trendit: analyysi Global Burden of Disease Study 2017 -tutkimuksesta. Occup. Ympäristö. Med. 2020, 77, 407–414. [CrossRef]

12. Lasi, DC; Dimitriadis, C.; Hansen, J.; Hei, RF; Hore-Lacy, F.; Sim, MR Piidioksidin altistumisarviot tekokivien työpöytävalmistuksessa ja haitallisia hengitysilmiöitä. Ann. Tehdä työtä. Expo. Terveys 2022, 66, 5–13. [CrossRef]

13. Jiang, PR; Cao, Z.; Qiu, ZL; Pan, JW; Zhang, N.; Wu, YF TNF- ja MMP-tasot plasmassa-9 silikoosipotilailla. euroa Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015, 19, 1716–1720.

14. Blanco-Pérez, JJ; Blanco-Dorado, S.; Rodríguez-García, J.; Gonzalez-Bello, ME; Salgado-Barreira, Á.; Caldera-Díaz, AC; Pallarés-Sanmartín, A.; Fernandez-Villar, A.; González-Barcala, FJ Seerumin tulehduksellisten välittäjien tasot prognostisena biomarkkerina piidioksidille altistuneilla työntekijöillä. Sci. Rep. 2021, 11, 13348. [CrossRef]

15. Braz, NF; Carneiro, AP; Avelar, NC; Miranda, AS; Lacerda, AC; Teixeira, MM; Teixeira, AL; Mendonça, VA Sytokiinien ja liukoisten reseptorien vaikutus piidioksidille altistuneiden työntekijöiden elämänlaatuun ja toimintakykyyn. Occup. Ympäristö. Med. 2016, 58, 272–276. [CrossRef]

16. Yucesoy, B.; Vallyathan, V.; Landsittel, DP; Simeonova, P.; Kiilto, MI Sytokiinipolymorfismit silikoosissa ja muissa pneumokoniooseissa. Mol. Cell Biochem. 2002, 234, 219–224. [CrossRef]

17. Zhang, M.; Peng, LL; Ji, XL; Yang, HB; Zha, RS; Gui, GP Tuumorinekroositekijägeenin polymorfismit liittyvät silikoosiin: systeeminen katsaus ja meta-analyysi. Biosci. Rep. 2019, 39, BSR20181896. [CrossRef] [PubMed]

18. Corbett, EL; Mozzato-Chamay, N.; Butterworth, AE; De Cock, KM; Williams, BG; kirkkopiha, GJ; Conway, DJ Polymorfismit tuumorinekroositekijä-alfa-geenin promoottorissa voivat altistaa vakavalle silikoosille mustilla eteläafrikkalaisilla kaivostyöläisillä. Olen. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 690–693. [CrossRef] [PubMed]

19. Kurniawidjaja, LM Silikoosi ja sen eteneminen, johon vaikutti TNF-alfa-lokuksen-308, TNF-alfan ja IL-10-sytokiinin geneettinen vaihtelu sementtitehtaan työntekijöillä Indonesiassa. Pak. J. Biol. Sci. 2014, 17, 419–423. [CrossRef] [PubMed]

20. Anlar, HG; Bacanli, M.; ˙Irita¸s, S.; Bal, C.; Kurt, T.; Tutkun, E.; Hinc Yilmaz, O.; Basaran, N. Ammatillisen piidioksidialtistuksen vaikutukset oksidatiiviseen stressiin ja immuunijärjestelmän parametreihin keramiikkatyöntekijöissä Turkissa. J. Toxicol. Ympäristö. Health A 2017, 80, 688–696. [CrossRef]

21. Lee, JS; Shin, JH; Lee, JO; Lee, WJ; Hwang, JH; Kim, JH; Choi, BS IL-I:n, IL-6, IL-8, TNF- ja MCP-1 veren tasot pneumokonioosipotilailla, jotka ovat alttiina epäorgaanisille pölyille. Toxicol. Res. 2009, 25, 217–224. [CrossRef] [PubMed]

22. Sun, J.; Song, P.; Wang, Y.; Chen, Y. Asetyylikysteiinin kliininen tehokkuus yhdessä tetrandriinitablettien kanssa silikoosin hoidossa ja vaikutus seerumin IL-6- ja TNF-. Exp. Siellä. Med. 2019, 18, 3383–3388. [CrossRef]

23. Salum, KCR; de Castro, MCS; Moreira, VB; Nani, ASF; Kohlrausch, FB Interleukiini 1 ja 1 geenivariaatiot liittyvät tuberkuloosiin piidioksidille altistuneilla koehenkilöillä. Olen. J. Ind. Med. 2020, 63, 74–84. [CrossRef]

24. Zhou, Y.; Kang, Y.; Zhang, Z.; Liu, J. IL-1RA-polymorfismi ja herkkyys huippupneumokonioosi: Meta-analyysi. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014, 7, 2204–2208.

25. Liu, J.; Song, HY; Zhu, BL; Pan, LP; Qian, XL Piidioksidin pölyaltistuksen vaikutus seerumin Clara Cell Protein 16 -tasoon kiinalaisilla työntekijöillä. Biomed. Ympäristö. Sci. 2019, 32, 47–50. [CrossRef]

26. Zhang, S.; Jia, Q.; Song, J.; Tan, Q.; Yu, G.; Guo, X.; Zhang, H. CC16:n ja IL-12:n kliininen merkitys silikoosin eri vaiheiden bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä. Ann. Palliat. Med. 2020, 9, 3848–3856. [CrossRef]

27. Naha, N.; Muhamed, JCJ; Pagdhune, A.; Sarkar, B.; Sarkar, K. Club soluproteiini 16 biomarkkerina silikoosin varhaiseen havaitsemiseen. Intialainen J. Med. Res. 2020, 151, 319–325. [CrossRef]

28. Sarkar, K.; Dhatrak, S.; Sarkar, B.; Ojha, UC; Raghav, P.; Pagdhune, A. Silikoosin ja silikotuberkuloosin sekundaarinen ehkäisy seulomalla säännöllisin väliajoin piidioksidipölle altistuneita työntekijöitä käyttäen seerumiklubisoluproteiinia 16 välitysmerkkiaineena. Health Sci. Tasavalta 2021, 4, e373. [CrossRef] [PubMed]

29. Nandi, SS; Lambe, UP; Sarkar, K.; Sawant, S.; Deshpande, J. CC16 pikahoitopakkaus työssä käytettävien piidioksidipölylle altistuneiden työntekijöiden seulomiseen silikoosin/silikotuberkuloosin varhaisessa havaitsemisessa. Sci. Rep. 2021, 11, 23485. [CrossRef] [PubMed]

30. Xue, C.; Wu, N.; Li, X.; Qiu, M.; Du, X.; Kyllä, Q. Krebs von den Lungenin-6, pinta-aktiivisen aineen proteiini D:n ja matriisin metalloproteinaasin-2 seerumipitoisuudet diagnostisina biomarkkereina asbestoosi- ja silikoosipotilailla: tapaus-verrokkitutkimus. BMC Pulm. Med. 2017, 17, 144. [CrossRef] [PubMed]

31. Ji, X.; Wu, B.; Jin, K.; Luo, C.; Han, R.; Chen, M.; Hou, Z.; Fan, J.; Ni, C. MUC5B-promoottoripolymorfismit ja hiilityöntekijöiden pneumokonioosin riski kiinalaisessa väestössä. Mol. Biol. Rep. 2014, 41, 4171–4176. [CrossRef] [PubMed]

32. Mohammadi, H.; Dehghan, SF; Golbabaei, F.; Ansari, M.; Yaseri, M.; Roshani, S.; Divani, R. Seerumin ja virtsan neopteriinitasojen arviointi kiteiselle piidioksidille altistumisen biomarkkerina. Ann. Med. Health Sci. Res. 2016, 6, 274–279. [CrossRef] [PubMed]

33. Altindag, ZZ; Baydar, T.; Isimer, A.; Sahin, G. Neopterin uutena biomarkkerina työperäisen piidioksidille altistumisen arviointiin. Int. Kaari. Occup. Ympäristö. Health 2003, 76, 318–322. [CrossRef]

34. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Neopteriinin mahdollinen rooli silikoosin biomarkkerina. Trakia J. Sei. 2005, 3, 37–41.

35. Prakova, G.; Gidikova, P.; Slavov, E.; Sandeva, G.; Stanilova, S. Seerumin neopteriini työntekijöillä, jotka ovat alttiina epäorgaaniselle pölylle, joka sisältää vapaata kiteistä piidioksidia. Cent. euroa J. Med. 2009, 4, 104–109. [CrossRef]

36. Pozzolini, M.; Scarfì, S.; Gallus, L.; Ferrando, S.; Cerrano, C.; Giovine, M. Piidioksidin aiheuttama fibroosi: ikivanha vastaus varhaisilta metazoanilta. J. Exp. Biol. 2017, 220, 4007–4015. [CrossRef]

37. Zhang, H.; Sui, JN; Gao, L.; Guo, J. Infliksimabilla heikennetyn piidioksidin aiheuttaman keuhkofibroosin ihonalainen anto. Int. J. Occup. Med. Ympäristö. Terveys 2018, 31, 503–515. [CrossRef] [PubMed]

38. Zhou, T.; Rong, Y.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Guo, J.; Cheng, W.; Wang, H.; Chen, W. Hengitettävän piidioksidipölyn tulehdusreaktioiden ja haitallisten terveysvaikutusten välinen yhteys pölylle altistuneiden työntekijöiden keskuudessa. J. Occup. Ympäristö. Med. 2012, 54, 459–465. [CrossRef]

39. Schmidt, JA; Oliver, CN; Lepe-Zuniga, JL; Green, I.; Gery, I. Piidioksidilla stimuloidut monosyytit vapauttavat fibroblastien lisääntymistekijöitä, jotka ovat identtisiä interleukiini 1:n kanssa. Interleukiini 1:n mahdollinen rooli silikoosin patogeneesissä. J. Clin. Sijoittaa. 1984, 73, 1462–1472. [CrossRef] [PubMed]

40. Srivastava, KD; Rom, WN; Jagirdar, J.; Yie, TA; Gordon, T.; Tchou-Wong, KM Interleukiini-1beetan ja typpioksidisyntaasin ratkaiseva rooli piidioksidin aiheuttamassa tulehduksessa ja apoptoosissa hiirillä. Olen. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 527–533. [CrossRef] [PubMed]

41. Rabolli, V.; Badissi, AA; Devosse, R.; Uwambayinema, F.; Yakoub, Y.; Palmai-Pallag, M.; Lebrun, A.; De Gussem, V.; Couillin, I.; Ryffel, B.; et ai. Alarmiini-IL-1 on pääsytokiini piidioksidin mikro- ja nanohiukkasten aiheuttamassa akuutissa keuhkotulehduksessa. Osa Fiber Toxicol. 2014, 11, 69. [CrossRef] [PubMed]

42. Zhang, H.; Wang, R.; Wang, H.; Zhang, W. Dynaamiset muutokset Clara-soluproteiinin ja pinta-aktiivisen aineen proteiini-D-ilmentymisessä piidioksidilla käsiteltyjen rottien keuhkokudoksissa ja bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi 2014, 32, 168–172. [PubMed]

43. Xu, B.; Zhang, H.; Xu, J.; Zhang, T.; Hu, C.; Zhou, H.; Shao, S. Korrelaatio keuhkofibroosin ja KL-6-tason välillä piidioksidilla käsitellyissä hiirissä. Leuka. J. Public Health 2014, 30, 1536–1538. [CrossRef]

44. Yu, Q.; Fu, G.; Lin, H.; Zhao, Q.; Liu, Y.; Zhou, Y.; Shi, Y.; Zhang, L.; Wang, Z.; Zhang, Z.; et ai. Piidioksidihiukkasten vaikutus mukosiliaariseen rakenteeseen ja MUC5B-ilmentymiseen C57BL/6-hiirten hengitysteissä. Exp. Lung Res. 2020, 46, 217–225. [CrossRef]

45. Rimal, B.; Greenberg, AK; Rom, WN Peruspatogeneettiset mekanismit silikoosissa: Nykyinen ymmärrys. Curr. Opin. Pulm. Med. 2005, 11, 169–173. [CrossRef]

46. ​​Turner, MD; Nedjai, B.; Hurst, T.; Pennington, DJ Sytokiinit ja kemokiinit: Solusignaloinnin ja tulehdustautien risteyksessä. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1843, 2563–2582. [CrossRef]

47. Slavov, E.; Miteva, L.; Prakova, G.; Gidikova, P.; Stanilova, S. Korrelaatio TNF-alfan ja IL{2}}p40-pitoisten sytokiinien välillä silikoosissa. Toxicol. Ind. Health 2010, 26, 479–486. [CrossRef] [PubMed]

48. Qu, Y.; Tang, Y.; Cao, D.; Wu, F.; Liu, J.; Lu, G.; Zhang, Z.; Xia, Z. Geneettiset polymorfismit keuhkorakkuloiden makrofagivasteeseen liittyvissä geeneissä ja silikoosin ja keuhkotuberkuloosin riski kiinalaisilla rautakaivostyöläisillä. Int. J. Hyg. Ympäristö. Terveys 2007, 210, 679–689. [CrossRef] [PubMed]

49. Grimstad, Ø. Tuumorinekroositekijä ja sitkeät. JAMA Dermatol. 2016, 152, 557. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaneko, N.; Kurata, M.; Yamamoto, T.; Morikawa, S.; Masumoto, J. Interleukiinin-1 rooli yleisessä patologiassa. Inflamm. Regener. 2019, 39, 12. [CrossRef] [PubMed]

51. Voronov, E.; Dotan, S.; Krelin, Y.; Song, X.; Elkabets, M.; Carmi, Y.; Rider, P.; Cohen, I.; Romzova, M.; Kaplanov, I.; et ai. IL-1:n ja IL-1:n ainutlaatuiset versus redundanttifunktiot kasvainmikroympäristössä. Edessä. Immunol. 2013, 4, 177. [CrossRef]

52. Zhang, JM; An, J. Sytokiinit, tulehdus ja kipu. Int. Anesthesiol. Clin. 2007, 45, 27–37. [CrossRef]

53. Chen, Y.; Li, C.; Lu, Y.; Zhuang, H.; Gu, W.; Liu, B.; Liu, F.; Sun, J.; Yan, B.; Weng, D.; et ai. IL-10-CD1dhiCD5+-säätely-B-solujen tuottaminen voi olla ratkaisevassa roolissa silikoosipotilaiden immuunihomeostaasin moduloinnissa. Edessä. Immunol. 2017, 8, 110. [CrossRef]

54. Tripathi, SS; Haushila, PP; Bholanath, P. Yleiskatsaus sytokiinit ja reseptorit silicosis. J. Appl. Pharm. Sci. 2011, 1, 1–5.

55. Opaali, SM; DePalo, VA Anti-inflammatoriset sytokiinit. Rinta 2000, 117, 1162–1172. [CrossRef]

56. Manning, CM; Johnston, CJ; Hernady, E.; Miller, JN; Reed, CK; Lawrence, BP; Williams, JP; Finkelstein, JN Virusinfektion aiheuttaman keuhkosäteilyvaurion paheneminen: Clara-solujen ja Clara-solujen eritysproteiinin rooli. Säteily. Res. 2013, 179, 617–629. [CrossRef]

57. Briana, DD; Gourgiotis, D.; Boutsikou, M.; Baka, S.; Marmarinos, A.; Liosi, S.; Hassiakos, D.; Malamitsi-Puchner, A. Clara soluproteiini täysiaikaisissa raskauksissa: Kohdunsisäisen kasvurajoituksen vaikutus. Pediatr. Pulmonol. 2010, 45, 1186–1191. [CrossRef] [PubMed]

58. Song, Y.; Xiaoguang, L.; Chen, L.; Fan, Z.; Kang, X.; Bai, L.; Wang, Y.; Liu, J. AQP5- ja CC16-proteiinin ilmentyminen ja merkitys keuhkovauriossa rottien verenvuotosokkielvytyksen jälkeen. Leuka. J. Emerg. Med. 2017, 26, 1397–1401. [CrossRef]

59. Kohno, N.; Inoue, Y.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Fujino, S.; Yokoyama, A.; Hiwada, K.; Ueda, N.; Akiyama, M. Ero serodiagnostisissa arvoissa KL-6-assosioituneiden musiinien välillä, jotka luokitellaan klusteriin 9. Int. J. Cancer 1994, 8 (Suppl. S8), 81-83. [CrossRef]

60. Kobayashi, J.; Kitamura, S. KL-6: Seerumin merkkiaine interstitiaaliseen keuhkokuumeeseen. Chest 1995, 108, 311-315. [CrossRef] [PubMed]

61. Ohnishi, H.; Yokoyama, A.; Kondo, K.; Hamada, H.; Abe, M.; Nishimura, K.; Hiwada, K.; Kohno, N. Vertaileva tutkimus KL-6:sta, surfaktanttiproteiini-A:sta, surfaktanttiproteiini-D:stä ja monosyyttien kemoattraktanttiproteiinista-1 interstitiaalisten keuhkosairauksien seerumimarkkereina. Olen. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165, 378–381. [CrossRef] [PubMed]

62. Kohno, N.; Awaya, Y.; Oyama, T.; Yamakido, M.; Akiyama, M.; Inoue, Y.; Yokoyama, A.; Hamada, H.; Fujioka, S.; Hiwada, K. KL-6, musiinin kaltainen glykoproteiini bronkoalveolaarisessa huuhtelunesteessä potilailta, joilla on interstitiaalinen keuhkosairaus. Olen. Respir. Dis. 1993, 148, 637-642. [CrossRef]

63. Ohshimo, S.; Yokoyama, A.; Hattori, N.; Ishikawa, N.; Hirasawa, Y.; Kohno, N. KL-6, ihmisen MUC1-musiini, edistää keuhkojen fibroblastien lisääntymistä ja eloonjäämistä. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 338, 1845–1852. [CrossRef]

64. Wakamatsu, K.; Nagata, N.; Kumazoe, H.; Oda, K.; Ishimoto, H.; Yoshimi, M.; Takata, S.; Hamada, M.; Koreeda, Y.; Takakura, K.; et ai. Seerumin KL-6 sarjamittausten ennustearvo potilailla, joilla on idiopaattinen keuhkofibroosi. Hengitä. Tutki. 2017, 55, 16–23. [CrossRef]

65. National Center for Biotechnology Information. MUC5B Mucin 5B, oligomeerinen lima/geeliä muodostava [Homo Sapiens (ihminen)] - Gene. Saatavilla verkossa: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/727897 (käytetty 20. marraskuuta 2022).