Osa Ⅰ: Akuutin ja kroonisen munuaissairauden biomarkkerit

Ota yhteyttä: emily.li@wecistanche.com

William R. Zhang¹, Chirag R. Parikh

Abstrakti:Nykyinen yksiulotteinen paradigmamunuainensairaushavaitseminen on ristiriidassa munuaispatologian monimutkaisuuden ja heterogeenisyyden kanssa. Munuaissairauden diagnoosi on suurelta osin keskittynyt munuaiskerästen suodatukseen, kun taas munuaisten tubulusten terveyttä ei ole erityisesti arvioitu. Loukkauksen jälkeen munuaisten tubulussolut käyvät läpi sarjan soluvasteita, jotka johtavat pienimolekyylisten proteiinien tuotantoon ja kertymiseen virtsaan ja systeemiseen verenkiertoon. Molekyylianalyysin ja proteomiikan nykyaikaiset edistysaskeleet ovat mahdollistaneet näiden proteiinien tunnistamisen ja kvantifioinnin biomarkkereina munuaissairauksien arvioinnissa ja karakterisoinnissa. Tässä katsauksessa korostamme lupaavia munuaistiehyiden terveyden biomarkkereita, joilla on vahva perusta munuaissairauden patofysiologiassa. Näitä biomarkkereita on sovellettu erilaisiin spesifisiin kliinisiin olosuhteisiin akuutistakrooninenmunuainensairaudetosoittavat mahdollisuudet parantaa potilaiden hoitoa.

Avainsanat:biomarkkerit; akuuttimunuainenvahinkoa; AKI; krooninenmunuainensairaus; CKD;munuainen

JOHDANTO

Munuaissairaudetovat monimutkaisia ​​ja heterogeenisia. Silti kliininen arviointimunuainensairaussuurelta osin riippuvainen glomeruluksesta, munuaisten erityisestä suodatusyksiköstä. Tämä yksiulotteinen paradigma rajoittaa munuaissairauksien diagnosointia ja hoitoa, joiden seuraukset ovat ilmeisiä: Molemmatakuutteja ja kroonisia munuaissairauksiaovat edelleen kliinisen hoidon yläpuolella, ja ne tunnustetaan yhä useammin merkittäviksi maailmanlaajuisiksi terveysongelmiksi (1). Ja koska nämä sairaudet havaitaan liian myöhään taudin kulun aikana, tehokkaita hoitoja ei ole kehitetty minimoimiseksimunuainenvahinkoa, muuttaa taudin kulkua tai rajoittaa siihen liittyvää sairastuvuutta ja kuolleisuutta.

Erityisesti munuaissairauden diagnoosi on perustunut seerumin kreatiniiniin, kreatiinin ja fosfokreatiinin hajoamistuotteeseen, jota glomerulus suodattaa suurelta osin vapaasti. Saavutettava ja edullinen seerumin kreatiniini on pysynyt kultastandardina lähes vuosisadan, huolimatta sen monista hyvin tunnustetuista rajoituksista epäsuorana munuaisvaurion merkkiaineena, mukaan lukien viivästynyt vamman havaitseminen (taulukko 1) (2, 3). Lisäksi seerumin kreatiniini voi nousta ilman munuaiskerästen tai tubulusten vaurioita, ja se voi pysyä muuttumattomana merkittävän tubulusvaurion olosuhteissa, erityisesti kun potilaiden taustalla on hyvä munuaisten toiminta ja merkittävä munuaisvarasto (4–6).

Näiden rajoitusten korjaamiseksi uusia teknologioita hyödyntävä tutkimus on keskittynyt tunnistamaan munuaisten tubulusvaurion rakenteellisia merkkiaineita virtsasta tai systeemisestä verenkierrosta, joita munuainen tuottaa suoraan tai muodostuu munuaisvaurion jälkeisen tubulussolujen toimintahäiriön seurauksena (7– 10). Liittyy patofysiologiaanmunuainenvahinkoaNämä tubulaarisen terveyden biomarkkerit voivat mahdollistaa vamman varhaisen havaitsemisen, paikan tunnistamisen, etiologisen erottelun ja ennusteen ennustamisen.munuainensairaudet. Itse asiassa luonnehdintamunuainentubuluksetvoivat olla erityisen tärkeitä. Suurin osa munuaisten energiankulutuksesta on tarkoitettu munuaisten ei-glomerulaaristen toimintojen homeostaattiseen ylläpitoon, ja viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, ettämunuainensairausvaikka glomerulaarinen alkuperä (11) on riippuvainen tubulointerstitiaalisen fibroosin laajuudesta. Tässä katsauksessa korostamme lupaavia munuaisten biomarkkereita, joilla on vahva perusta munuaisvaurion patofysiologiassa (12). Näitä biomarkkereita on tutkittu akuutin munuaisvaurion (AKI) eri etiologioissa, ja viime aikoina ne ovat laajentuneet erilaisiin kroonisen munuaissairauden (CKD) esityksiin. Esittelemme tuloksia tällaisten biomarkkerien sovelluksista erilaisissa kliinisissä olosuhteissa akuuttien ja kroonisten munuaissairauksien kirjosta, mikä osoittaa näiden biomarkkerien kliinisten sovellusten laajuuden.

Akuutti ja krooninen munuaissairaus on suuri maailmanlaajuinen terveysongelma

MUUNAISTUNKOJEN TERVEYDEN BIOMAMERKKEJÄ

Suuri osa munuaisten biomarkkereiden tutkimuksesta alkoi AKI:n tutkimuksilla, tilalla, jossa seerumin kreatiniini ei ehkä ole vakaassa tilassa; siten biomarkkerit, jotka korreloivat läheisesti todellisen munuaiskudosvaurion kanssa, jotka ovat samankaltaisia ​​kuin sydänkudoksen troponiini, olisivat erityisen tärkeitä munuaisten akuuttien loukkausten havaitsemiseksi. Eläinmalleissa ja kliinisissä tutkimuksissa on tunnistettu erilaisia ​​munuaistiehyiden terveyden biomarkkereita, jotka voivat lokalisoitua nefronin tiettyihin osiin ja edustaa erillisiä mekaanisia vasteita munuaisvaurion prosessissa. Suorana munuaispatologian indikaattoreina nämä biomarkkerit voivat puuttua seerumin kreatiniinin rajoituksiin. Useita hyvin tutkittuja munuaisten biomarkkereita esitetään laajalla fysiologisella yleiskatsauksella, jotka on luokiteltu lokalisoinnin ja vauriomekanismin mukaan (kuvat 1 ja 2). Nämä biomarkkerit tarjoavat linssin munuaisvaurion patogeneesin monimutkaisuuteen ja heterogeenisyyteen, jota nykyiset lähestymistavat munuaissairauden karakterisoimiseksi ja hoitamiseksi eivät siedä riittävästi.

Tubulusvaurion biomarkkerit

Vasteena alkuperäiselle vauriolle tubulaariset epiteelisolut käyvät läpi hienoisia muutoksia ja vapauttavat spesifisiä proteiineja virtsaan ja systeemiseen verenkiertoon. Neutrofiiligelatinaaseihin liittyvä lipokaliini (NGAL), joka tunnetaan myös nimellä lipokaliini 2 (LCN2), on glykoproteiini, joka on sitoutunut matriisin metalloproteinaasiin-9 ihmisen neutrofiileissä ja on yksi laajimmin tutkituista munuaisten biomarkkereista. Se on lipokaliinien superperheeseen kuuluva 25-kDa-proteiini, joka osallistuu hydrofiilisten aineiden kuljettamiseen kalvojen läpi solujen homeostaasin ylläpitämiseksi (13). Sitomalla bakteerien sideroforeja ja eristämällä rautaa NGAL estää bakteerien kasvua ja on tärkeä isännän puolustuksessa patogeenejä vastaan, jotka vaativat raudan hankintaa selviytyäkseen. NGAL ilmentyy kehon eri kudoksissa, kuten keuhkoissa, maha-suolikanavassa, maksassa ja munuaisissa (14), ja se indusoituu merkittävästi vaurioituneissa epiteelisoluissa vasteena vauriolle, tulehdukselle ja neoplastiselle transformaatiolle (14). Siten, vaikka sekä plasman että virtsan NGAL:n on tutkittu lupaavina munuaisvaurion biomarkkereina, virtsan NGAL on spesifisempi kuin munuaisen tuottama loukkauksen jälkeen. Jyrsijämalleissa tehdyt transkriptioprofilointitutkimukset tunnistivat NGAL:n yhdeksi munuaisten eniten säädellyistä geeneistä hyvin varhain tubulusvaurion jälkeen, erityisesti distaalisissa nefronisegmenteissä, ja todisteet viittaavat siihen, että se voi olla varhaisin tunnettu munuaisvaurion merkkiaine (15, 16). Virtsan NGAL-tasot nousivat merkittävästi 2 tunnin sisällä munuaisiskemia-reperfuusiovauriosta hiirimalleissa (17), ja sekä virtsan että seerumin tasot nousivat 2 tunnin sisällä sydänleikkauksen jälkeen lapsilla, joille kehittyi postoperatiivinen AKI (18). Lisäksi CKD:ssä virtsan NGAL-tasojen on osoitettu korreloivan käänteisesti arvioituun glomerulussuodatusnopeuteen (eGFR) ja suoraan sekä interstitiaaliseen fibroosiin että tubulusatrofiaan (19). Näiden lupaavien havaintojen perusteella kaupalliset NGAL-testit on hyväksytty käytettäväksi AKI:n havaitsemiseen Euroopassa ja Aasiassa Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksynnällä.

Munuaisvauriomolekyyli-1 (KIM-1), joka tunnetaan myös nimellä T-solujen immunoglobuliini ja musiinidomeenia sisältävä proteiini-1 (TIM-1) ja hepatiitti A -viruksen solureseptori 1 ( HAVCR-1) on 90-kDa:n tyypin 1 transmembraaninen glykoproteiini, joka ilmentyy merkittävästi munuaisissa, erityisesti proksimaalisissa tubulussoluissa iskeemisen vaurion jälkeen, kun taas terveissä munuaisissa sitä ei käytännössä ole lainkaan tai on vain vähän (20, 21). KIM-1 on kehittynyt proksimaalisen tubulusvaurion merkkiaineeksi, joka on käytännössä kaikkien proteinuristen, toksisten ja iskeemisten munuaissairauksien tunnusmerkki. KIM-1 on osoitettu olevan erittäin herkkä ja spesifinen munuaisvaurion merkkiaine useissa munuaissairauden eläinmalleissa, mukaan lukien iskemiasta (20, 22) ja erilaisista nefrotoksiineista (23–28) johtuvat vauriomallit. Sen lisäksi, että se toimii tubulusvaurion merkkiaineena, prekliiniset tiedot ovat myös osoittaneet, että KIM-1 lisääntyy AKI:n myöhemmissä vaiheissa ja sillä uskotaan olevan tärkeä rooli munuaisten korjaamisessa (29).

Metalloproteinaasien-2 (TIMP-2) ja insuliinin kaltaista kasvutekijää sitovan proteiinin 7 (IGFBP-7) kudosinhibiittorit ovat solusyklin pysähtymisen välittäjiä, jotka ovat yleisesti indusoitu reaktio munuaisvauriolle. . Sekä IGFBP-7 (p523:n ja p21:n kautta) että TIMP-2 (p27:n kautta) estävät sykliinistä riippuvaisten proteiinikinaasikompleksien vaikutuksen ja aiheuttavat lyhyitä G1-solusyklin pysähtymisjaksoja (30–32). Nämä biomarkkerit löydettiin alun perin kriittisten sairauksien kliinisestä ympäristöstä, ja FDA on hyväksynyt ne käytettäväksi kliinisen arvioinnin yhteydessä tehohoitoyksiköiden potilailla, joilla on akuutti kardiovaskulaarinen ja/tai hengitystiehäiriö (33).

Ei ole tehokasta hoitoa minimoimiseksimunuaisvaurio

Tubulaarisen toiminnan biomarkkerit

Adenosiini-5'-trifosfaattia (ATP) sisältävien proksimaalisten tubulusten pääasiallinen tehtävä on imeä takaisin suurin osa suodoksesta. Siten pienet molekyylit, jotka glomerulus suodattavat ja proksimaaliset tubulukset prosessoivat tai absorboivat uudelleen, voivat toimia proksimaalisen tubulustoiminnan tehokkaina biomarkkereina. Näiden proteiinien kohoaminen virtsassa saattaa viitata megaliinin, multiligandin endosyyttireseptorin, vähentyneeseen imeytymiseen proksimaalisissa tubuluksissa ennen peruuttamatonta solukuolemaa. Esimerkiksi kystatiini C on pienimolekyylipainoinen 13 kDa:n proteiini, jota kaikki tumalliset solut tuottavat vakionopeudella ja joka eliminoituu yksinomaan glomerulussuodatuksella. Vaikka sitä ei eritetä tai imeydy takaisin munuaistiehyissä, se käy läpi lähes täydellisen katabolismin proksimaalisten tubulussolujen toimesta, ja näin ollen sitä esiintyy vain vähän, jos ollenkaan, virtsassa normaaleissa olosuhteissa. Reabsorption heikkeneminen proksimaalisissa tubuluksissa voi johtaa huomattavaan kystatiini C:n virtsan pitoisuuden nousuun eläimillä ja ihmisillä (34, 35).

1-Mikroglobuliini (1M) on toinen prototyyppinen esimerkki proksimaalisen putkimaisen toiminnan merkkiaineesta. 1M on pienimolekyylipainoinen, noin 27-30 kDa:n glykoproteiini ja toinen lipokaliinien superperheen jäsen. 1M syntetisoituu ensisijaisesti maksassa, ja sitä on saatavilla sekä vapaassa muodossa että kompleksina immunoglobuliini A:n (IgA) kanssa (36). 1M suodattuu vapaasti glomeruluksessa ja imeytyy kokonaan uudelleen megaliinivälityksen kautta ja kataboloituu normaalin proksimaalisen tubuluksen kautta. Siksi 1 M virtsan pitoisuuden nousu osoittaa proksimaalisen tubulusvaurion tai toimintahäiriön, ja munuaisten tubulussairauksia sairastavilla potilailla on havaittu olevan kohonneita 1 M virtsan tasoja. Toisin kuin 2-mikroglobuliini ja retinolia sitova proteiini, jotka noudattavat analogista mekanismia, 1M on vakaampi virtsan pH-arvojen vaihteluvälillä (37), mikä on tällä hetkellä tehnyt siitä erinomaisen virtsan biomarkkerin tubulusten toimintahäiriöille.

L-tyypin tai viputyypin rasvahappoja sitova proteiini (L-FABP) on 15-kDa-proteiini, joka sitoutuu selektiivisesti vapaisiin rasvahappoihin ja kuljettaa ne mitokondrioihin tai peroksisomeihin, joissa vapaat rasvahapot hapetetaan ja osallistuvat solunsisäisessä rasvahappohomeostaasissa. Ensin eristettiin maksassa öljyhapon ja bilirubiinin sitovana proteiinina, ja nykyään tiedetään olevan useita erilaisia ​​FABP-tyyppejä, jotka ilmentyvät erilaisissa kudoksissa. Kiertävän L-FABP:n uskotaan suodattuvan glomeruluksissa ja imeytyvän takaisin proksimaalisiin tubulussoluihin. Vaikka L-FABP:tä ei syntetisoida hiirimalleissa, se ilmentyy ihmisten proksimaalisissa tubuluksissa akuutin iskeemisen vaurion jälkeen (38). Näin ollen kohonneiden L-FABP-tasojen on osoitettu olevan herkkä ja spesifinen AKI-markkeri sekä aikuisilla että lapsilla (39, 40). Koska L-FABP ilmentyy myös maksassa, maksavaurio voi olla mahdollinen tekijä tämän biomarkkerin lisääntyneessä virtsassa AKI:n aikana. Aiemmat kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että seerumin L-FABP-tasoilla ei ole merkittävää vaikutusta virtsan tasoihin ja että virtsan L-FABP-tasot eivät ole merkittävästi korkeampia maksasairauspotilailla kuin terveillä henkilöillä (39–42).

Uromoduliini (UMOD), joka tunnetaan myös nimellä Tamm-Horsfall-proteiini, on 85-kDa glykoproteiini, jota tuottavat yksinomaan Henlen paksun nousevan raajan solut. Se on fysiologisen virtsan runsain proteiini, ja sillä on suuri määrä kysteiinijäämiä, ja sillä on taipumus aggregoitua ja se on hyaliinivalujen tärkein ainesosa (43). Vaikka UMODin fysiologista toimintaa ei ole vielä selvitetty, se on osallisena suolan homeostaasin säätelyssä ja immunologisen munuaissuojan antamisessa, mukaan lukien infektioiden ehkäisy ja munuaiskivitaudin estäminen. Eläinmalleissa ja kliinisissä olosuhteissa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet sen kyvyn toimia biomarkkerina tubulusmassalle ja toiminnalle, ja vastaavasti UMOD:n on osoitettu liittyvän käänteisesti moniin munuaistautitiloihin. Todisteet osoittavat myös, että UMOD on suora merkki Henlen silmukan nousevan raajan ehjien tubulussolujen määrästä ja voi siten edustaa jäljellä olevien toiminnallisten tubulusten lukumäärää (44).

Munuaisten biomarkkerit ovat tärkeitä havaitsemisessamunuaisvaurio

Munuaistulehduksen biomarkkerit

Tulehdusreittien aktivoituminen munuaisissa ja tulehdussolujen kerääntyminen vauriokohtaan on varhainen vaste munuaisvaurioon; tällaisia ​​tulehduksen välittäjiä ovat interleukiini-18 (IL-18), 18-kDa proinflammatorinen sytokiini ja IL-1-superperheen jäsen. Varhaisena vasteena vauriolle kaspaasi 1 pilkkoo tämän tulehduksellisen sytokiinin, pro-IL{5}}:n esiasteen munuaisten tubulussoluissa ja makrofageissa, ja IL-18 vapautuu tubulusonteloon ja systeemisesti. liikkeeseen. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että IL-18 on akuutin tubulusvaurion välittäjä, joka indusoi sekä neutrofiilien että monosyyttien infiltraatiota munuaisparenkyymiin (45, 46). Lisäksi IL-18:lla on osoitettu olevan tärkeä rooli makrofagien aktivoinnissa, sillä hiirillä, joille on istutettu IL-18-puutoista luuydintä, esiintyy vähemmän AKI:tä kuin niillä, joilla on IL-18-täydellinen ydin (47). ). Vastaavasti IL-18-poistohiirillä, joilla on AKI, tuumorinekroositekijä- (TNF-), indusoituva typpioksidisyntaasi, makrofagien tulehdusproteiini-2 ja monosyyttien kemoattraktanttiproteiini-1 (MCP{{) 20}}) lähetti-RNA:n ilmentyminen ovat kaikki vähentyneet, mikä osoittaa IL-18:n keskeiset tulehdusta välittävät vaikutukset AKI:hen. Immuunivaste sisältää useita muita välittäjiä, mukaan lukien IL-6 ja IL-10. IL-6 on tärkeä pro-inflammatorinen välittäjäaine, joka on hyvin karakterisoitu akuutin munuaisvaurion jälkeisen tulehdusvasteen organisoinnissa, ja sen on osoitettu olevan parempi markkeri munuaispotilailla verrattuna muihin proinflammatorisiin ehdokkaisiin, kuten systeemiseen tulehdusmarkkeri C-reaktiivinen proteiini. Toisaalta IL-10 on prototyyppinen anti-inflammatorinen sytokiini, joka suorittaa kriittistä tehtävää tulehdusten moduloinnissa ja tukahduttamisessa ja on antagonistinen IL-6:n vaikutuksille.

Lisäksi munuaisten tubulussolut tuottavat myös MCP:tä{0}} vasteena proinflammatorisille sytokiineille, mukaan lukien TNF- ja IL-1 (48). MCP-1 on kemotaktinen proteiini, joka houkuttelee veren monosyyttejä ja kudosmakrofageja vuorovaikutuksessa CC-motiivin solupinnan reseptorin kemokiinireseptorin 2 (CCR2) kanssa (49, 50). Vasteena tulehdusta edistäville ärsykkeille MCP{10}} ilmentyy useissa ihmissolutyypeissä, mukaan lukien fibroblastit, endoteelisolut, perifeerisen veren mononukleaarisolut ja epiteelisolut (50–54). Korrelaation puute virtsan ja seerumin MCP-1-tasojen välillä viittaa siihen, että virtsan MCP-1 muodostuu paikallisesti munuaisissa eikä seerumin MCP-1-suodatuksen seurauksena (55–57) .

Liukoiset TNF-reseptorit (TNFR1 ja TNFR2), jotka ovat verenkierrossa matala-asteisen tulehduksen merkkiaineita, on myös viime aikoina osoitettu olevan munuaissairauden biomarkkereita. Nämä liukoiset proteiinit ovat kiertäviä muotoja reseptoreista, jotka irtoavat kalvoon sitoutuneista vastineistaan, jotka ovat olennaisia ​​TNF-signalointireittejä, ja niillä on osoitettu olevan tärkeä rooli ateroskleroottisen ja munuaissairauden etenemisessä (58–60). Erityisesti TNF-reitti on osallistunut diabeettisen nefropatian kehittymiseen ja etenemiseen eläinmalleissa (61), ja TNF:n estäminen liukoisella TNFR2-fuusioproteiinilla, etanerseptillä, on parantanut albuminuriaa ja kudosvaurioita (62). TNF-reseptorit kuuluvat TNF-reseptorien superperheeseen, tyypin 1 yksittäisten transmembraanisten glykoproteiinien ryhmään. TNF-sitoutuminen TNFR:iin säätelee tulehdusvasteita ja apoptoosia aktivoimalla tumatekijä kappa B:tä (NF-κB) tai aktivaattoriproteiinia 1 (AP-1). Ihmisillä tehdyt varhaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että verenkierrossa olevien TNFR-solujen lisääntyminen liittyy vahvasti diabeettisen nefropatian etenemiseen CKD-vaiheen 3 ja loppuvaiheen munuaissairauden (ESRD) etenemiseen sekä kaikista syistä johtuvaan kuolleisuuteen (59, 60, 63). Vaikka kirjallisuus on pääosin tukenut niiden käyttöä diabeettisessa nefropatiassa, ei-diabeettisten potilaiden osaanalyysit näissä tutkimuksissa ovat myös vahvistaneet niiden käyttökelpoisuuden muissa munuaissairauden etiologioissa (64).

Varhainen tutkimus ja hoito voivat lisätä munuaisvaurion palautumisen mahdollisuutta

Adaptiivisen korjauksen ja fibroosin biomarkkerit

Tulehduksen jälkeen vauriota voi seurata korjaavia prosesseja tai jatkuvaa tulehduksen etenemistä, joka lopulta johtaa fibroosiin. Nämä tiukasti säädellyt adaptiivisen korjauksen ja fibroosin reitit voivat vangita näihin reitteihin osallistuvat virtsan biomarkkerit. YKL-40, joka tunnetaan myös nimellä kitinaasi 3-ei pidä proteiinista 1 ja BRP-39 hiirissä, on 40-kDa:n tulehduksellinen glykoproteiini, jota tuotetaan useissa tulehduksellisissa solutyypeissä, jotka ovat mukana moduloimalla suotuisia vasteita soluvaurioille (65). On oletettu, että tämä proteiini voi signaalin adaptiivisen korjausvasteen tulehduksen jälkeen. Esimerkiksi hypoksisessa keuhkovauriossa BRP-39/YKL-40:n on osoitettu rajoittavan keuhkovaurioita, tulehdusta ja epiteelin apoptoosia (66). Brp39-poistohiirillä tehdyt tutkimukset ovat paljastaneet, että makrofageista peräisin oleva BRP-39 oli kriittinen munuaistiehyiden apoptoosin rajoittamisessa Akt:n (tunnetaan myös nimellä PKB, proteiinikinaasi B) aktivoitumisen kautta ja näin ollen paransi eloonjäämistä munuaisten iskeemisen reperfuusiovaurion jälkeen ( 67).

Sitä vastoin muut biomarkkerit heijastavat ekstrasellulaarisen matriisin kerrostumista, joka on fibroosin tunnusmerkki. Fysiologisissa olosuhteissa munuaisissa on pieniä määriä kollageenia interstitiumissa, kun taas munuaisissa, jotka ovat kokeneet progressiivisen ja jatkuvan vaurion, kollageenin tuotanto lisääntyy. Prokollageenin tyypin III N-terminaalinen propeptidi (PIIINP) on tyypin III prokollageenin 42-kDa aminohapon terminaalinen peptidi, joka vapautuu tyypin III kollageenin synteesin ja kerrostumisen aikana. Virtsan PIIINP-tasojen uskotaan vastaavasti olevan munuaisfibroosin varhaisten vaiheiden biomarkkereita. Tutkimukset ovat osoittaneet, että virtsan PIIINP-tasot eivät korreloi proteinurian kanssa ja edustavat siten todennäköisesti tämän peptidin intrarenaalista synteesiä (68). Jatkuva työ on keskittynyt kehittyvään ymmärrykseen munuaisvaurion patofysiologiasta munuaisten korjauksen moduloinnissa. Toisin kuin sydämellä ja aivoilla, munuaisilla on luontaisia ​​regeneratiivisia kykyjä iskeemisten ja toksisten loukkausten jälkeen. Se, aloitetaanko korjaus nopeasti vai viivästyykö, voi olla tärkeä rooli munuaisvaurion jälkeisissä tuloksissa. Näin ollen adaptiivisen ja epäadaptiivisen korjauksen prosessi ja tasapaino voivat olla tärkeä liittymäkohde terapeuttisessa interventiossa, ja se on ollut aktiivisen tutkimustoiminnan painopiste. Munuaisbiopsiat ovat invasiivisia ja suhteellisen vaikeita toimenpiteitä, ja näin ollen CKD:n varhaisen fibroosin kvantifiointi voi tulla mahdolliseksi näillä ei-invasiivisilla biomarkkereilla.

Esimerkiksi epidermaalinen kasvutekijä (EGF), joka on osallisena vaurion tubulaarisen vasteen moduloimisessa (69, 70), tunnistettiin kroonisen munuaissairauden biomarkkeriksi munuaisbiopsian transkriptomiin perustuvan löytölähestymistavan avulla neljän henkilön tutkimuksessa. erilaisia ​​kohortteja (71). Geeniekspressiotietojen puolueettoman funktionaalisen analyysin avulla EGF tunnistettiin yksiselitteisesti osallistuvan munuaisten toiminnan heikkenemiseen. Munuaisensisäisen EGF-mRNA:n ohella virtsan EGF:n havaittiin korreloivan tiukasti eGFR:n kanssa biopsian aikaan ja eGFR:n pitkittäissuuntaisten muutosten kanssa perinteisistä riskitekijöistä riippumatta. Lisäksi EGF lisäsi ennustusvoimaa perinteisiin kliinisiin prognostisiin markkereihin CKD:n etenemisen päätepisteissä neljässä eri kohortissa. Erityisen lupaavana biomarkkerina virtsan EGF:n on osoitettu olevan erittäin spesifinen munuaisille ja sitä on normaalisti minimaalisesti läsnä plasmassa (72). Siten on oletettu, että EGF voi olla regeneratiivisen toiminnallisen reservin biomarkkeri ja heijastaa kykyä vastata loukkauksiin. Tämän ymmärryksen mukaisesti eksogeeninen EGF:n antaminen tehosti tubulusten korjausta ja munuaistoiminnan regeneraatiota AKI:n eläinmalleissa; mielenkiintoista on kuitenkin, että tulehdusta edistävien ärsykkeiden läsnä ollessa EGF pahensi vauriota entisestään (73). Lisäksi virtsan EGF:n on osoitettu korreloivan käänteisesti interstitiaalisen fibroosin (74), diabeettisen nefropatian (75), IgA-nefropatian (69, 76), aikuisten polykystisen munuaissairauden (77) ja lasten CKD:n (78) kanssa.

Munuaisvaurio voi aiheuttaa munuaisfibroosia

KLIINISET SOVELLUKSET

Etiologiasta tai kliinisestä ympäristöstä riippumatta tietty munuaissairauden aiheuttama GFR:n menetys havaitaan identtisellä seerumin kreatiniinitason nousulla. Näiden seerumin kreatiniinipitoisuuden nousujen merkitys suhteessa vaurion taustalla oleviin mekanismeihin ja lopputuloksiin voi kuitenkin vaihdella merkittävästi riippuen fysiologisesta kontekstista ja ympäristöstä, jossa nousut esiintyvät. Tubulaarisen terveyden biomarkkereilla on kyky tarjota parempi ratkaisu näiden tilojen vivahteisiin ja monimutkaisuuteen, mikä on osoittanut kyvyn parantaa havaitsemista, tunnistaa taudin herkkyyttä, diagnosoida subkliinisen munuaissairauden ja ennustaa haittatapahtumien ennustetta useissa kliinisissä tapauksissa. asetukset. Yhä enemmän on ymmärretty, että mikään yksittäinen biomarkkeri voi olla riittämätön karakterisoimaan sairaustilaa. Pikemminkin nämä biomarkkerit ovat kontekstista riippuvaisia. Sen mukaisesti erilaiset biomarkkerit ovat osoittaneet käyttökelpoisuutta eri olosuhteissa, mikä kuvastaa vaurion taustalla olevien mekanismien ainutlaatuisia puolia (kuva 3). Näiden eri biomarkkerikategorioiden välisten suhteiden ymmärtäminen voi parantaa näiden sairausprosessien ymmärrystä ja kykyä fenotyypittää ja puolestaan ​​auttaa uusien terapeuttisten yhdisteiden kehittämisessä. Korostamme havainnointitietoja useista erilaisista kliinisistä yhteyksistä, joissa nämä biomarkkerit ovat osoittaneet lupaavia kliinisen hoidon edistämisessä.

Nämä biomarkkerit ovat lupaavia kroonisen munuaissairauden kliinisen hoidon edistämisessä

Napsauta tätä saadaksesi OSA Ⅱ