Akuutin munuaisvaurion biomarkkeripohjaiset alafenotyypit

Monien veren ja virtsan biomarkkerien on osoitettu ennustavan AKI:n kehittymistä, kuten plasman tai virtsan neutrofiiligelatinaaseihin liittyvä lipaasi (NGAL), virtsan munuaisvauriomolekyyli 1 (KIM-1), virtsakudoksen metalloproteinaasien estäjä{{3 }} (TIMP-2) ja insuliinin kaltaista kasvutekijää sitovaa proteiinia 7 (IGFBP7), biomarkkereita käytettiin myös AKI-alafenotyyppien tunnistamiseen. Yksi biomarkkereista johdetuista AKI-alafenotyypeistä on subkliininen AKI. Subkliininen AKI tarkoittaa kliinistä tilannetta, jossa on rakenteellinen munuaisvaurio ilman kohonnutta kreatiniinia. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kohonnut virtsan NGAL tai KIM{10}} ilman kohonnutta kreatiniinitasoa ilmoittaa myöhemmin KRT:n tai sairaalakuolleisuuden alkamisesta.

Napsauta Cisanche-yrttiä munuaissairauksiin

Sydänleikkauskohortissa kohonneet virtsan interleukiini-18 ja KIM-1 liittyivät itsenäisesti kohonneeseen 3-vuoden kuolleisuuteen potilailla, joilla ei ollut AKI:ta. Viime aikoina korvikeplasman ja virtsan biomarkkerit ovat jälleen osoittaneet progressiivista suuntausta kohti huonompia tuloksia potilailla, joilla on subkliininen AKI verrattuna potilaisiin, joilla on vakiintunut AKI. Tämä yhteys korostaa kreatiniiniin liittyvää ongelmaa, että munuaisvaurioita voi esiintyä jopa ilman merkittävää kreatiniinin nousua, ja se korreloi potilaskeskeisten tulosten kanssa. Tarvitaan lisäselvitystä, rajoittuuko tämä vaurio munuaisiin, kuten munuaisspesifiset biomarkkerit ehdottavat, vai sisältääkö se myös muita elimiä, kuten endoteelin.

Biomarkkerien havaittiin myös ennustavan AKI:n peruuttamattomuutta. 331 potilaan analyysissä CC-motiivin kemokiiniligandi 14 (CCL14) havaittiin osittavan potilaat jatkuvan vaikean AKI:n todennäköisyyden mukaan. Nämä tulokset viittaavat siihen, että jos biomarkkeri validoidaan tulevaisuudessa, se voisi auttaa jakamaan potilaat kahteen tutkimukseen, joissa etsitään tapoja parantaa AKI:n palautumista ja varmistaa munuaisten toiminnan riittävä seuranta.

Toinen lähestymistapa AKI-alafenotyyppien päättelemiseen on käyttää valvomatonta klusterianalyysiä, kuten LCA:ta. Bhatraju ja kollegat sovelsivat LCA:ta 29 eri muuttujaan kahdessa vakavasti sairaiden AKI-potilaiden ryhmässä. He tunnistivat kaksi AKI-alafenotyyppiä (AKI-SP1 ja AKI-SP2), joilla on erilliset kliiniset piirteet, jotka liittyvät kliinisiin tuloksiin, jopa taudin ja AKI:n vaikeusasteen mukauttamisen jälkeen. He havaitsivat myös hoidon vaikutuksen heterogeenisyyden post hoc -analyysissä potilaista, joilla oli sepsikseen liittyvä AKI Vaspressin and Septic Shock Trial (VASST) -tutkimuksessa. Vasopressiinin ja norepinefriinin varhainen lisäys potilaille, joilla oli AKI-SP1, Hoitokuolleisuus oli alhaisempi. Samaan aikaan AKI-SP2-potilaiden kuolleisuudessa ei ollut eroa.

Nämä havainnot ovat ristiriidassa VASST-tutkimuksen yleisten tulosten kanssa, jotka eivät osoittaneet kuolleisuushyötyä, kun vasopressiinia lisättiin varhaisessa vaiheessa sokkiin. Löydökset korostavat myös biologisesti erilaisten AKI-alafenotyyppien tunnistamisen tärkeyttä, koska ne voivat reagoida eri tavalla hoitoon kliinisissä tutkimuksissa. Muut ryhmät ovat myös soveltaneet LCA:ta teho-osaston kohortteihin, joilla on AKI ja tunnistaneet kaksi AKI-alafenotyyppiä. Wiersema ja kollegat tutkivat 301 potilasta, joilla oli sepsikseen liittyvä AKI, ja käyttivät LCA:ta 30 eri muuttujaan, mukaan lukien 12 muuttujaa, joihin liittyi systeeminen tulehdus ja endoteelin toimintahäiriö. He tunnistivat kaksi AKI-alafenotyyppiä, joilla oli erilliset kliiniset ominaisuudet ja tulokset.

Kliinisten AKI-oireyhtymien heterogeenisyys voi myös rajoittaa AKI:n uusien mekanismien ja geneettisten riskien tunnistamista. Vuoden 2009 systemaattisessa katsauksessa todettiin, että AKI:n geneettinen tutkimus on ollut epäjohdonmukaista ja ristiriitaista. Yksi syy oli yksimielisyyden puute AKI:n määritelmästä tämän raportin julkaisemisen yhteydessä. Esimerkiksi kirjoittajat tunnistivat aiemmissa geneettisissä tutkimuksissa viisi erilaista AKI:n määritelmää. Vaikka AKI:n KDIGO-määritelmää käytetään nykyään laajalti, AKI on edelleen oireyhtymädiagnoosi, joka voi olla liian heterogeeninen geneettisten riskitekijöiden tunnistamiseksi. Siten AKI:n kliinisen määritelmän heterogeenisyys voidaan voittaa käyttämällä AKI-alafenotyyppejä. Bhatraju ym. käyttivät aiemmin kuvattuja AKI-alafenotyyppejä arvioidakseen geneettistä riskiä AKI:n kehitykselle.

He suorittivat kohdistetun geneettisen tutkimuksen tunnistaakseen yhden nukleotidin polymorfismit (SNP:t) 50 kb:n sisällä AKI-SP2-liittyneistä ANGPT1-, ANGPT2- ja TNFRSF1A-geeneistä 452 koehenkilössä. He osoittivat, että SNP lähellä ANGPT2:ta (rs2920656) liittyi pienentyneeseen AKI-SP2-riskiin ja että tämä SNP liittyi angiopoietiinin-2 (Ang-2) alentuneisiin plasmapitoisuuksiin. Nämä havainnot tukevat Ang{13}}:n patofysiologista roolia AKI:ssa ja tukevat myös sen käyttöä terapeuttisena kohteena. Lisäksi geneettinen herkkyys voi keskittyä tiettyihin populaatioihin, kuten toiseen geneettiseen polymorfiaan, joka liittyy kohonneisiin Ang-2-pitoisuuksiin tarttuvissa ARDS:issa eurooppalaisilla syntyperäisillä henkilöillä. Useat tutkimukset muilla aloilla, kuten diabetes ja astma, käyttävät myös taudin alafenotyyppejä löytääkseen uusia sairauteen liittyviä geneettisiä muunnelmia.

Tähän mennessä tehty työ biomarkkereihin perustuvien AKI-alafenotyyppien tunnistamisessa herättää kysymyksen siitä, ovatko nämä AKI-alatyypit ainutlaatuisia AKI:lle vai löytyykö niitä muista kliinisistä oireyhtymistä, ARDS:stä tai sepsiksestä. Kuten ARDS:ssä, sepsiksessä ja muissa sairauksissa, endoteelin aktivoitumisen ja tulehduksen kiertävät biomarkkerit liittyvät AKI:hen, mutta eivät spesifisesti. Nämä havainnot viittaavat samankaltaisuuksiin kriittisten sairauksien oireyhtymien ja sairauksien yhteisten patofysiologisten mekanismien välillä. Jotkut tutkijat ovat ehdottaneet siirtymistä sairauskohtaisista malleista sairauksien välisiin "hoitettaviin piirteisiin" liittyviin malleihin. Mahdollisia esimerkkejä syövästä ovat immunomodulatoriset hoidot, jotka eivät ole spesifisiä jollekin syöpätyypille, mutta ovat tehokkaita monissa syövissä, ja joilla on korkea PD-1-ilmentyminen kasvainsoluissa. Toisena esimerkkinä mepolitsumabia, monoklonaalista vasta-ainetta, joka estää interleukiini-5-signaloinnin, voidaan käyttää eosinofiilisen keuhkosairauden hoitoon riippumatta siitä, onko potilaalla astma tai keuhkoahtaumatauti.

Muiden teho-osastojen oireyhtymien alafenotyypit

Kuten AKI, myös muiden kriittisten sairauksien, kuten sepsiksen ja ARDS:n, alatyyppien määrittely on suurta. ARDS:n yhteydessä molemmat alatyypit voidaan tunnistaa luotettavasti kliinisissä kokeissa. Hyperinflammatoriselle alafenotyypille on tunnusomaista korkeat tasot proinflammatorisia biomarkkereita, mukaan lukien interleukiini-6, interleukiini-8, liukoinen tuumorinekroositekijäreseptori-1 ja plasminogeeniaktivaattorin estäjä- 1. Korkeampi kuolleisuus. Sitä vastoin matala-inflammatorinen alafenotyyppi liittyi korkeampiin proteiini C- ja bikarbonaattitasoihin ja korkeampiin systoliseen verenpaineeseen.

Potilaat, joilla on tulehduksellisia ja tulehduksellisia alatyyppejä, reagoivat eri tavalla useisiin hoitoihin, mukaan lukien nesteenhallinta, positiivinen uloshengityspaine ja statiinit. Esimerkiksi HARP-2-tutkimuksen uudelleenanalyysissä simvastatiini paransi eloonjäämistä potilailla, joilla oli hyperinflammatorinen alatyyppi. Molemmat alatyypit on tunnistettu myös yleisemmissä prospektiivisissa havainnointikohorttitutkimuksissa. Lopuksi nämä alafenotyypit voitiin tunnistaa luotettavasti käyttämällä kolmen biomarkkerin vähäpätöistä osajoukkoa, mikä lisäsi mahdollisuuksia lähes reaaliaikaisiin hoitopisteiden biomarkkerimittauksiin ja kliinisen tutkimuksen ennustavaan rikastumiseen.

Analyysissä, jossa tunnistettiin alafenotyyppejä käyttämällä vain biomarkkereita, "ei-inflammatoriset" ja "reaktiiviset" alafenotyypit tunnistettiin ja yhdistettiin useisiin signalointireitteihin kokoveren transkriptiotutkimuksessa. Näillä alafenotyypeillä on monia samoja biomarkkereita kuin "hyper-inflammation" ja "hypo-inflammation"-alafenotyypeillä ja ne korostavat käsitystä, että hyperinflammatoriset tilat liittyvät monenlaisiin haitallisiin seurauksiin useissa vakavissa sairauksissa ja niitä voitaisiin käyttää. erityisiin terapeuttisiin interventioihin kohdistetuissa kliinisissä tutkimuksissa.

Sepsiksen alafenotyyppejä lapsilla ja aikuisilla on tutkittu. Tässä alafenotyyppien määrä vaihteli enemmän kuin ARDS-tutkimuksessa, mahdollisesti koska tutkittu kokonaispopulaatio oli suurempi ja pystyi siten johtamaan enemmän alafenotyyppejä. Joitakin tärkeitä teemoja näistä tutkimuksista kuitenkin nousi esiin. Ensinnäkin laajamittaiset kliiniset alafenotyyppitutkimukset ovat mahdollisia käyttämällä sähköisten terveyskertomusten tietoja, koska sairaalaan joutuu suuri määrä sepsispotilaita. Jotkut näistä tutkimuksista keskittyivät rajoitetun määrän muuttujien (kuten lämpötilan) kehityskulkuihin, kun taas toiset keskittyivät potilaiden ryhmittelyyn esityshetkellä käytettävissä olevien tietojen perusteella.

Nämä alafenotyypit vaihtelevat kliinisten ominaisuuksien ja kuolleisuuden mukaan; Nämä alafenotyypit eivät kuitenkaan välttämättä lisää merkittävästi biologisia näkemyksiämme sepsisestä. Joissakin tapauksissa myöhemmät analyysit liittivät tulehdusvasteet kliinisiin alafenotyyppeihin, mukaan lukien lämpötilaan perustuvat alafenotyypit. Toiseksi lapsilla ja aikuisilla voidaan tunnistaa alafenotyyppejä, jotka reagoivat eri tavalla hoitoon. Esimerkiksi interleukiini-1-reseptorin antagonisteja koskevien kliinisten tutkimusten uudelleenanalyysi on osoittanut erilaisia ​​tuloksia eri alafenotyypeille. Nämä tutkimukset kuitenkin korostavat myös lasten ja aikuisten tutkimisen merkitystä ja replikoinnin tarvetta. Toisin sanoen analysoitaessa steroidien vaikutusta sepsiksen tuloksiin, kun lasten alakategorialla oli korkeampi kuolleisuus steroideilla hoidettuna, aikuisilla ei. On selvää, että tarvitaan enemmän työtä sepsiksen alaluokkien määrittelemiseksi ja ymmärtämiseksi paremmin, koska taustalla olevat rinnakkaissairaudet (kuten immunosuppressiiviset tilat) lisäävät infektioriskiä ja voivat myös muuttaa isännän vastetta infektioon, mikä voi olla monimutkaisempaa. Lopuksi lukuisat tutkimukset, jotka yhdistävät sepsiksen alafenotyypit geenien ilmentymismalleihin ja isännän vasteisiin, ovat kriittisiä sepsiksen tarkkojen hoitojen tunnistamisessa. Tämän monimutkaisen oireyhtymän alatyyppien määrittelemiseksi tarvitaan kuitenkin selvästi enemmän työtä.

Nykyinen ja tuleva vaikutus

Tähän mennessä suurin osa AKI-alafenotyyppien määritystoimista on keskittynyt ennusteen eroihin ja erityisesti tunnistamaan, mitkä AKI-potilaat todennäköisesti kokevat haittavaikutuksia, mukaan lukien kuoleman. Esimerkiksi useat ryhmät ovat nyt tunnistaneet aikuisten ja lasten sepsikseen liittyvän AKI:n kliinisiä ja/tai biomarkkereihin perustuvia alafenotyyppejä, jotka liittyvät erilaisiin mielenkiintoisiin tuloksiin, mukaan lukien lisääntynyt todennäköisyys vaatia KRT:tä, munuaisten toiminta parantumaton ja kuolleisuus. Näitä alafenotyyppistrategioita voitaisiin soveltaa sängyn vierellä tiedottamaan kliinisestä hoidosta (eli KRT:n varhaisesta harkitsemisesta korkean riskin potilailla) ja mikä ehkä vielä tärkeämpää, ohjaamaan riskitietoisia potilaita tuleviin hoitotutkimuksiin (eli vain korkean riskin potilaat olivat mukana oikeudenkäynti).

Valitettavasti tähän mennessä useimmat näistä työkaluista eivät ole päässeet sänkyyn, mikä johtuu todennäköisesti laajamittaisen validoinnin puutteesta sekä mukana olevien biomarkkerien oikea-aikaisesta saatavuudesta, geneettisen testauksen yleisestä monimutkaisuudesta ja osafenotyyppimalleista. Nämä ovat asioita, joihin on puututtava. Mitä tulee ARDS-alafenotyyppien tunnistamiseen, meneillään olevissa projekteissa etsitään jo toteuttamiskelpoisia ratkaisuja alafenotyyppien tunnistamiseen hoitopisteessä koneoppimisen tai hoitopisteen biomarkkerianalyysin (NCT04009330) avulla.

Kahden erillisen AKI-alatyypin (AKI-SP1 ja AKI-SP2) käyttö VASST-tutkimuksen potilasryhmälle osoitti, että AKI-SP1-potilaat, joilla oli vähemmän endoteelin aktivaatiota ja tulehdusta kuin AKI-SP2, saivat vähemmän todennäköisesti vasopressiinihoitoa. 28 päivän ja 90-päivän jälkeen kuolleisuus parani, vaikka munuaisten palautumisasteet eivät eronneet. Vaikka AKI-SP1-potilaiden taustalla olevan biologian ja heidän vasopressiinivasteensa välillä ei ole suoraa yhteyttä, AKI:n jatkuva molekyylien alafenotyypitys tällaisia ​​strategioita käyttäen vaatii huomattavaa työtä näiden työkalujen soveltamiseksi potilaan sängyn viereen. Erityisesti kyky tunnistaa nopeasti alafenotyypit potilailla, joilla on AKI, on edelleen tärkein este.

tiivistettynä

Alafenotyypit auttavat erottamaan kaikki AKI-potilaat potilaista, joilla on erilaiset patofysiologiset mekanismit, taudin vakavuus ja ennuste. Klusterianalyysi, joka sisältää tiedot epätavanomaisista mitatuista biomarkkereista, paljasti alafenotyyppejä, joilla on mahdollisesti erilainen patofysiologia tulehdusvasteiden suhteen, mikä avasi mahdollisuuksia kohdennettujen hoitojen tutkimukselle. Lisää tutkimuksia tarvitaan tunnistettujen AKI-alafenotyyppien validoimiseksi ja menetelmien kehittämiseksi eri alafenotyyppien erottamiseksi nopeasti sängyn vieressä.

lisätietoja:ali.ma@wecistanche.com