Sappihapot ovat tärkeitä maksasairauksiin liittyvän AKI:n vaikuttajia: CON

Lisätietoja: ottaa yhteyttädavid.wan@wecistanche.com

Kun selkeää vastausta tieteelliseen kysymykseen on vaikea saada, on joskus arvokasta ottaa päinvastainen kanta, kyseenalaistaa alkuperäiset olettamuksesi. Jos olisit ennen tämän artikkelin kirjoittamista kysynyt, uskoimmeko sappikipsinefropatian olevan "todellinen", olisimme vastanneet "todennäköisesti". Kolme tekijää viittaavat kuitenkin siihen, että sappikipsinefropatian tulkitseminen yksinkertaiseksi tubulusvaurioon johtavaksi sairaudeksi on epätäydellinen:( 1) selkeiden annos-vaste-yhteyksien puuttuminen hyperbilirubinemian jamunuaisvaurio(2) vakuuttavan kokeellisen mallinnuksen puute, joka liittyy bilirubiinin patogeneesiinmunuaisvaurio; ja (3) sappihappojen bioenergeettiset vuorovaikutukset viittaavat vaihtoehtoisiin (ja mahdollisesti monimutkaisempiin) selityksiin näille histologisille havainnoille.

Napsauta tätä linkkiä saadaksesi lisätietoja cistanchesta

Bilirubiinin hajoamistuotteiden erittyminen munuaisten kautta on hyvin kuvattu ilmiö. Normaalisti bilirubiini metaboloituu värittömäksi urobilinogeeniksi, joka todella erittyy. Kuitenkin tilanteissa, joissa seerumipitoisuudet ovat kohonneet, bilirubiinia erittyy myös virtsaan, jolloin sen tumma sävy muodostuu. Ei ole epäilystäkään siitä, että bilirubiinilla värjäytyneet kipsit voidaan havaita histologisesti potilailla, joilla on kirroosi ja AKI, kuten on kuvattu useissa ruumiinavaussarjoissa (1, 2). Tämän patologisen löydön ja kliinisen AKI:n välillä ei kuitenkaan ole vakuuttavia epidemiologisia yhteyksiä, jotka tukisivat sen roolia vaurion aiheuttajana. Ensinnäkin hyperbilirubinemia on uskomattoman yleinen dekompensoidussa kirroosissa, mutta sappikipsinefropatiasta on kuitenkin raportoitu tapausraporttitasolla (3, 4). Koska AKI:t ovat myös niin yleisiä tässä ympäristössä (5), voitaisiin odottaa ainakin jonkin verran annos-vastesuhdetta seerumin bilirubiinin, bilirubiinin erittymisen ja munuaisten toiminnan välillä populaatiotasolla, mutta tällaisia ​​tietoja ei ole. Lisäksi harvat olemassa olevat sappinefropatian tapausraportit ovat yleensä peräisin ruumiinavaussarjoista, jotka ovat alttiita epätavallisille tai vakaville taudin fenotyyppisille esituntemuksille ja jotka voivat vaarantua post mortem -valmistelun artefaktien vuoksi.

Verenvuotoriskin vuoksi tapauksia on vain muutamaalkuperäinen munuainenbiopsiat kirroosipotilailla. Suurin sarja alkuperäisiä munuaisbiopsioita vuonnamaksaelinsiirtoehdokkaat, jotka suorittivat Wadeiet al., tutkivat 128 kirroosipotilaan munuaisparenkyymaa, jotka eivät ilmoittaneet sappikipsiä merkittävänä histologisena piirteenä(6). Itse asiassa kohonnut seerumi bilirubiini liittyi vähemmän tubulointerstitiaaliseen vaurioon. Seerumin bilirubiinin ja munuaisten toiminnan välinen korrelaatio ei-kirroottisissa populaatioissa on parhaimmillaan sekalainen, ja useat tutkimukset ovat jopa raportoineet, että korkeampi seerumin bilirubiini korreloi positiivisesti eGFR:n kanssa (7-9). On mahdollista, että tämä yhteys on toissijainen bilirubiinia poistavaan superoksidiin nähden, mikä johtaa typpioksidin lisääntyneeseen munuaisten biologiseen hyötyosuuteen ja munuaisten verenkierron lisääntymiseen (10).

Jos bilirubiini ja sappikipsi olivat todella nefrotoksisia, pitäisi olla joitain kokeellisia malleja, jotka tukevat mekaanista yhteyttäylimääräiset sappituotteet ja munuaisvauriot. Tarvitaan todisteita AKI:sta, joka liittyy yksinomaan bilirubiinin nousuun, jota ei komplisoi akuutti tai krooninen maksan vajaatoiminta, ja niiden omat, monitekijäiset munuaisvauriot. Tämäkään puuttuu kuitenkin kirjallisuudesta. Emme tiedä yhtään eläintutkimuksia, joissa eksogeenisen bilirubiinin tai sappihappojen infuusio johtaisi bilirubiinikipsien esiintymiseen, histologisiin tubulusvaurioihin ja tällaisten tuotteiden lisääntyneeseen erittymiseen munuaisten kautta, mikä muodostaisi vakuuttavan mekanistisen kertomuksen. Päinvastoin, useat tutkimukset ovat havainneet kohonneet seerumin bilirubiinitasot, jotka saavutetaan joko geneettisellä manipulaatiolla tai suonensisäisellä tai intraperitoneaalisella infuusiolla, suojaavan AKI:tä vastaan. Hemioksygenaasi-1 indusoituu mukautuvana ja suojaavana vasteena kudosvaurioille. Yksi mekanismeista, jolla tämän suojan oletetaan tapahtuvan, on hemioksygenaasin -1 hajottaminen biliverdiiniksi ja myöhemmin bilirubiiniksi, jolla tiedetään olevan voimakkaita anti-apoptoottisia ja antioksidanttisia vaikutuksia. Adin et ai. käytti bilirubiinihuuhtelua ennen 20-minuuttia lämmintä iskemiaa eristetyssä, perfusoidussa rotan munuaismallissa tutkiakseen bilirubiinin potentiaalia hermosolujen suojaamiseen(11). Bilirubiinihoito kontrolliin verrattuna paransi merkittävästi munuaisten verisuonten vastustuskykyä, virtsan eritystä, GFR:ää, tubulusten toimintaa ja mitokondrioiden eheyttä iskemia-reperfuusiovaurion (IRI) jälkeen, ja hyödyllisten vaikutusten havaittiin olevan annoksesta riippuvaisia, mikä antoi vahvaa näyttöä. kausaalisuudesta. Myöhemmässä tutkimuksessa havaittiin, että bilirubiinin suonensisäinen infuusio ennen ja jälkeen IRI:n Sprague-Dawley-rotilla johti annoksesta riippuvaan paranemiseen IRI:n jälkeisessä seerumin kreatiniinissa ja suuntaukseen aivokuoren proksimaalisten tubulusten säilymiseen rotilla, jotka saivat suuremman annoksen bilirubiinia (12). ).

Tutkiessaan kohonneen bilirubiinin ja nefrotoksiinien välistä vuorovaikutusta Oh et al. tutkivat rottia, jotka altistettiin syklosporiinille bilirubiinin esikäsittelyn kanssa ja ilman (13). Kokeellisessa ryhmässä bilirubiinin intraperitoneaalinen infuusio johti 30--kertaiseen seerumipitoisuuden nousuun. Verrattuna kontrolleihin, bilirubiinilla hoidetuilla rotilla oli merkittävästi alhaisemmat munuaisvauriomolekyylin -1 tasot virtsassa ja voimakas suuntaus kohti alhaisempaa neutrofiiligelatinaasiin liittyvää lipokaliinia syklosporiinille altistuksen jälkeen. Histologisesti bilirubiinilla käsitellyillä rotilla oli merkittävästi vähentynyt afferentti arteriolopatia, tubulointerstitiaalinen fibroosi, tubulusvaurio ja merkittävästi pienempi määrä apoptoottisia proksimaalisia tubulussoluja. Soluviljelmässä bilirubiinialtistus vähensi merkittävästi solunsisäisten reaktiivisten happilajien tuotantoa. Gunn-rottia, joista puuttui uridiinidifosfaattiglukuronyylitransferaasientsyymi, käyttivät Barabas et ai. tutkia konjugoimattoman hyperbilirubinemian in vivo vaikutuksia sisplatiinin nefrotoksisuuteen (14). Tämä malli on kriittinen, koska se arvioi kohonneen bilirubiinin vaikutukset erikseen, vamman tai muun toimenpiteen ulkopuolella. Kohonneella seerumin bilirubiinilla havaittiin olevan munuaisia ​​suojaava vaikutus, ja BUN- ja kreatiniiniarvot olivat huomattavasti alhaisemmat homotsygoottisissa Gunn-rotissa verrattuna kongeenisiin Wistar-rotteihin päivänä 5. Histologinen luokitus osoitti S3-segmentin merkittävän säilymisen Gunn-rotissa verrokkeihin verrattuna. Vaikka mekanismi, jolla bilirubiini tarjoaa nefrosuojauksen, ei ole täysin selvä, on ehdotuksia, että se liittyy sappihappojen pro/anti-inflammatoriseen tasapainoon, joka vaikuttaa systeemiseen oksidatiiviseen stressiin verisuoniosastossa (15).

Yhteinen sappitiehyiden ligaation (CBDL) rotilla ja hiirillä on klassinen malli obstruktiivisesta loppuvaiheen maksasairaudesta, jossa havaitaan kohonnutta seerumin bilirubiinia ja poikkeavia munuaisten toimintaparametreja, ja AKI esiintyy pian maksafibroosin alkamisen jälkeen (16). Jos bilirubiinin ja sappisuolojen välinen yhteys AKI:n kanssa on nimenomaisesti syy-seuraus, tämän pitäisi olla mekaanisesti varovainen malli ruumiinavauksessa havaitun oletetun sappinefropatian toistamiseksi. Kuitenkin näiden eläinten munuaisparenkyymin histologinen tutkimus lopettamisen yhteydessä osoittaa rutiininomaisesti suhteellisen säilyneen tubulusrakenteen, ja jälleen kerran, sappikipsit puuttuvat usein, varsinkin mallin aikajanalla, kun todisteita AKI:stä on jo havaittu serologiassa tai GFR:n mittauksessa. Kronos et ai. ruokittujen eläinten norursodeoksikoolihappo (ei DCA), konjugoitu sappihappo, jonka uskotaan edistävän suotuisia bioenergeettisiä soluvuorovaikutuksia (17). Vaikka he kuvasivatkin todisteita munuaisten parenkymaalisesta vauriosta 8 viikon kohdalla, jota DCA ei paransi, histologisen vaurion aste oli melko lievä, ja sitä hämmensi pitkä viive AKI:n ilmaantumisen välillä (yleensä 1-2 viikon sisällä sapesta kanavan ligaatio) ja kudoksen tutkiminen lopettamisen yhteydessä 8 viikkoa myöhemmin. Heidän löydöksensä voidaan vaihtoehtoisesti selittää UDCA:n systeemisillä bioenergeettisillä vuorovaikutuksilla, jotka antavat renoprotektiivisen vaikutuksen, tai voi yksinkertaisesti olla, että näin pitkän ajan kuluttua peruuttamattoman maksavaurion jälkeen näille eläimille kehittyy jonkinasteinen iskeeminen munuaisvaurio. Munuaisvaltimokerroksen diffuusi harvinaistuminen on osoitettu CBDL:n jälkeen hiirillä (kuva 1), ja sen voidaan odottaa itsessään edistävän tubulusvauriota ja fibroosia. CBDL-hiirillä on myös todettu olevan interstitiaalinen nefriitti, mutta tämä diagnoosi ei perustunut varsinaiseen akuuttien tulehdussolujen havaintoon, vaan pikemminkin lisääntyneen paikallisen VCAM{7}}- ja makrofagimarkkerin F4/80 ilmentymisen havaitsemiseen molemmissa. interstitium ja glomerulukset (18). Siinä määrin kuin hyperbilirubinemialla on rooli munuaisten vajaatoiminnassa, on mahdollista, että tämä ei johdu suorasta tubulaarisesta toksisuudesta, vaan sen sijaan munuaisten ja systeemisen hemodynamiikan häiriöistä. Kohonneen bilirubiinin on osoitettu aiheuttavan negatiivisia ionotrooppisia ja kronotrooppisia sydänvaikutuksia, joita joskus kutsutaan "keltaiseksi sydämeksi". Vähentyneet enteraaliset sappihappopitoisuudet lisäävät bakteerien translokaatiota ja systeemistä endotoksemiaa, aiheuttaen splanchnista ja systeemistä verisuonten laajentumista, vähentynyttä tehokasta verenkiertoa ja munuaisten hypoperfuusiota (19). Molemmat mekanismit voivat myötävaikuttaa prerenaalisen atsotemian ja iskeemisen akuutin tubulusnekroosin (ATN) kehittymiseen, mikä tuottaa AKI:tä ilman suoraa tubulaarista patogeenistä roolia bilirubiinille, sappisuoloille tai kipsikudoksille.

Jos bilirubiinikipujen ei kuitenkaan ole tarkoitus olla syy-yhteyteen AKI:ssa, miten tällaisten kipsien esiintyminen ruumiinavaussarjoissa ja yleisemmin hyperbilirubinemia- ja AKI-potilaiden virtsan mikroskooppisessa arvioinnissa voidaan selittää? Kliiniset sairaudet, jotka liittyvät merkittävään seerumin bilirubiinipitoisuuden nousuun, monimutkaistavat myös usein AKI:n vuoksi ATN:n muodossa. Hyperbilirubinemian yhteydessä munuaiset lisäävät dramaattisesti bilirubiinin puhdistumaa lisääntyneen erityksen kautta orgaanisen liuenneen aineen kuljettajan kautta. Kun rakeiset kipsit, jotka ovat ATN:n tunnusmerkki, kulkevat tubulusten läpi bilirubiinin läsnä ollessa, ne värjäytyvät. Ei siis ole yllättävää, että Hall- tai Fouchet-värjäyksen käyttö tunnistaisi "bilirubiinikiput" sellaisissa potilaissa, joilla on ATN. Todellakin, mitä suurempi on riippumattoman ATN:n aste, sitä todennäköisemmin tulee bilirubiinivärjäytyneitä kipsiä sekä virtsamikroskoopissa että biopsiassa tai ruumiinavauksessa. Lisäksi suodoksen väheneminen hypoperfuusion ja AKI:n yhteydessä lisää sekä kipsien muodostumista että pidentää niiden kulkuaikaa putkissa, mikä lisää todennäköisyyttä, että ne nähdään biopsiassa tai ruumiinavauksessa (21). Kuitenkin, johtuuko näiden potilaiden ATN bilirubiinin ja sappisuolojen tubulaarisesta toksisuudesta tai ainutlaatuisen patogeenisistä bilirubiinikipuista vai onko rakeisten kipsien värjäytyminen vain koristelua vaurion jälkeen, ja sen esiintyminen tällaisten kipsien määrä ei ole millään tavalla positiivinen patologiselle syyllisyydelle. Sama väistämätön sekaannus kanan ja munan suhteen vallitsee arvioitaessa yleisesti tunnustetun virtsan kohonneiden sappihappopitoisuuksien ja AKI:n välisen yhteyden merkitystä. Kun sappihapot on suodatettu, ne yleensä imeytyvät takaisin proksimaaliseen kierteiseen tubulukseen Na plus -sappihappoaktiivisen yhteiskuljettajan, apikaalisen natriumista riippuvaisen sappihapon kuljettajan kautta, mikä johtaa vain 1 prosentin -2 prosentin fraktionaaliseen erittymiseen (22). Kolestaasin yhteydessä tämä kuitenkin säätelee alas, mikä lisää sappihapon puhdistumaa (23). Kriittistä on, että proksimaalisen tubuluksen vaurion esiintyessä käytännöllisesti katsoen kaikkien paikallisten kuljettajien aktiivisuus vaarantuu ja harjan reunan irtoamiseen liittyvässä vakavassa vammassa muuttuu käytännössä toimimattomaksi. Siten proksimaalinen tubulusvaurio, kuten nähdään ATN:n yhteydessä, joka on sekundaarinen lukuisista maksasairaudessa yleisistä syistä, lisää virtsan sappihappotasoja, mikä turhauttaa yritykset kuvata vauriota toissijaiseksi mainittujen nousujen vuoksi. Argumentit sappihappoja vastaan, koska ne ovat tärkeitä maksasairauksiin liittyvän AKI:n vaikuttajia, on yhteenveto taulukossa 1.

On tärkeää muistaa, että kliinisten diagnoosiyritysten tulee palvella potilaan hoidon optimointia. Kirroosia ja AKI:ta sairastavat potilaat ovat lääketieteellisesti monimutkaisia, ja heillä on määritelmän mukaan monijärjestelmäelinten vajaatoiminta. Hyvin usein esiintyy useampi kuin yksi munuaisvaurio, ja potilaat sopivat harvoin siististi rajattuihin diagnostisiin luokkiin. Vielä on paljon opittavaa bilirubiinin ja sappihappojen vaikutuksesta elinten yleiseen toimintaan ja hemodynamiikkaan, ja on hyvin mahdollista, että joillakin potilailla sappikipsinefropatia voi suoraan myötävaikuttaa monitekijäiseen AKI:hen, erityisesti potilailla, joilla on vakava kolestaattinen vamma ja huomattava. bilirubiinin nousu (24,25). Kirroosi- ja AKI-potilaiden virtsamikroskopiassa olevien kipsien esiintyminen, olivatpa ne sappivärjäytyneitä tai ei, ei kuitenkaan ole jälkikäteen todisteita siitä, että kreatiniinin nousu johtuisi ensisijaisesti rakenteellisesta vauriosta, eikä se kerro sen olemassaolosta tai puuttumisesta. säilynyt putkimainen eheys. Hypoperfuusiosta ja hemodynaamisista vaurioista (kuten prerenaalinen AKI ja hepatorenaalinen oireyhtymä) kärsivien potilaiden hoidossa, joilla on säilynyt munuaistiehyen toiminta, tulee keskittyä tämän perfuusion palauttamiseen tilavuuden lisäämisellä, tukihoitotoimenpiteillä ja (tarvittaessa) splanchnisilla verisuonia supistavilla lääkkeillä. Vaikka hyperbilirubinemian historiallinen laiminlyönti AKT:tä edistävänä tekijänä on valitettavaa, on huolehdittava siitä, ettei huonon hoidon mahdollisuus laajene kiinnittämällä diagnostisesti yhteen syylliseen ja jättämällä huomioimatta muut mahdollisesti helposti hoidettavissa olevat mekanismit.munuaisvaurio.