Eksogeenisten ketogeenisten lisäravinteiden hyödylliset vaikutukset ikääntymisprosesseihin ja ikään liittyviin neurodegeneratiivisiin sairauksiin, osa 1

Abstrakti:

Ihmisten elinajanodote on noussut jatkuvasti tähän päivään asti, mutta heidän terveydentilansa (terveysikä) ei parantunut vastaavassa määrin. Tästä erosta aiheutuvan valtavan lääketieteellisen, taloudellisen ja psykologisen taakan vähentämiseksi tarvitaan terveyden iän parantamista, mikä johtaa sekä ikääntymisprosessien että ikääntymiseen liittyvien sairauksien kehittymisen viivästymiseen ja siten eliniän pidentämiseen.

Elinajanodote on aika, jonka ihminen voi selviytyä tässä maailmassa, ja siihen vaikuttavat monet tekijät, kuten geenit, ruokavalio, elintavat jne. Muisti on yksi ihmisen aivojen tärkeimmistä kyvyistä. Se voi auttaa meitä saamaan tietoa, tallentamaan elämän katkelmia ja tekemään oikeita päätöksiä. Onko näiden kahden välillä suhdetta?

Tutkimukset ovat osoittaneet, että elinajanodotteen ja muistin välillä on todellakin yhteys. Iän myötä heidän elinajanodote lyhenee vähitellen. Jos he kuitenkin pystyvät ylläpitämään tietyn tason terveyttä, kuten liikuntaa ja ylläpitämään hyviä ruokailutottumuksia, myös heidän eliniänodote pidentyy. Samoin ihmisten muisti heikkenee vähitellen iän myötä. Mutta jos he voivat ryhtyä toimiin parantaakseen muistitaitojaan, heidän aivonsa pysyvät nuorina ja joustavina.

Kuten sanoimme, elinajanodotteen ja muistin välinen suhde on monimutkainen, mutta sillä on yhteys. Vaikka ihmiset eivät voi määrittää geenejä tai eliniänodotetta, he voivat parantaa terveyttään ja muistiaan ponnisteluilla. Esimerkiksi kuntoilu, hyvien nukkumistottumusten ylläpitäminen ja tuoreiden hedelmien ja vihannesten syöminen voivat auttaa parantamaan yleistä terveyttä ja aivojen toimintaa. Lisäksi säännöllinen aivoharjoitus, uusien taitojen ja tietojen oppiminen, osallistuminen sosiaaliseen toimintaan jne. voivat myös parantaa muistia.

Yhteenvetona voidaan todeta, että elinajanodotteen ja muistin välillä on yhteys, mutta se ei ole ehdoton. Elinajanodoteesta riippumatta meidän tulee vaalia jokaista elämänpäivää ja parantaa terveys- ja onnellisuusindeksiämme terveiden elämäntapojen ja positiivisen asenteen avulla. Nautitaan yhdessä elämän upeasta matkasta! Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticola on perinteinen kiinalainen lääkeaine, jolla on monia ainutlaatuisia vaikutuksia, joista yksi on parantaa muistia. Cistanche deserticolan teho johtuu sen sisältämistä useista aktiivisista ainesosista, mukaan lukien tanniinihappo, polysakkaridit, flavonoidiglykosidit jne. Nämä ainesosat voivat edistää aivojen terveyttä monin eri tavoin.

Napsauta Tiedä 10 tapaa parantaa muistia

Näin ollen uusien terapeuttisten työkalujen kehittäminen ikääntymisprosessien ja niihin liittyvien sairauksien lievittämiseksi ja eliniän pidentämiseksi on yhä kiinnostava aihe. On yleisesti hyväksyttyä, että ketoosi (kohonneet veren ketonipitoisuudet, esim. -hydroksibutyraatti) voi aiheuttaa hermostoa suojaavia vaikutuksia.

Ketoosin aiheuttamat hermostoa suojaavat vaikutukset voivat parantaa terveydentilaa ja hidastaa sekä ikääntymistä että siihen liittyvien sairauksien kehittymistä parantamalla mitokondrioiden toimintaa, antioksidanttisia ja anti-inflammatorisia vaikutuksia, histonien ja ei-histonien asetylaatiota, histonien hydroksibutyrylaatiota, välittäjäainejärjestelmien ja RNA:n modulaatiota. toimintoja.

Eksogeenisten ketogeenisten lisäravinteiden antamisen on osoitettu olevan tehokas tapa saada aikaan ja ylläpitää terveellistä ravitsemusketoosia. Näin ollen eksogeeniset ketogeeniset lisäravinteet, kuten ketonisuolat ja ketoniesterit, voivat lieventää ikääntymisprosesseja, viivyttää ikään liittyvien sairauksien puhkeamista ja pidentää elinikää ketoosin kautta.

Tämän katsauksen tavoitteena on tehdä yhteenveto ikääntymisprosessien ja tiettyjen signaalireittien tärkeimmistä tunnusmerkeistä sekä eksogeenisten ketogeenisten lisäravinteiden aiheuttaman ketoosin (oletettu) hyödyllisiin vaikutuksiin elinikään, ikääntymisprosesseihin, yleisimpiin hermostoa rappeutuviin sairauksiin (Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti ja amyotrofiaalinen sivu). skleroosi), sekä heikentynyt oppimis- ja muistitoiminto.

Avainsanat: ketogeeninen lisä; ketoosi; ikääntyminen; käyttöikä; hermostoa rappeuttava sairaus; oppiminen; muisti.

1. Esittely

Ikääntymisprosessit johtavat normaalien fysiologisten toimintojen peruuttamattomaan heikkenemiseen (ajasta riippuvaiseen toiminnan heikkenemiseen) ja ikääntymiseen liittyviin sairauksiin. On osoitettu, että useat geenit ja ympäristötekijät voivat moduloida solujen toimintoja, mikä johtaa ikääntymisen tunnusmerkkien ilmaantumiseen, kuten solujen vanhenemiseen, mitokondrioiden toimintahäiriöihin, proteostaasin menettämiseen, telomeerien kulumiseen, ravinteiden säätelyn alentumiseen, kantasolujen uupumukseen ja epigeneettisiin muutoksiin [1,2 ].

Nämä muutokset voivat aiheuttaa esimerkiksi kroonista tulehdusta ja ikääntymistä, mikä lisää riskiä sairastua ikään liittyviin kroonisiin sairauksiin, kuten neurodegeneratiivisiin sairauksiin (esim. Alzheimerin tauti), osteoporoosiin, sydän- ja verisuonisairauksiin, syöpään, diabetekseen, sarkopeniaan ja nivelrikkoon [1,2 Iäkäsväestön on ennustettu kasvavan maailmanlaajuisesti, sillä noin 9 % ihmisistä oli yli 65-vuotiaita vuonna 2019, ja tämän määrän ennustettiin nousevan noin 17 prosenttiin vuoteen 2050 mennessä [3,4].

Ihmisten elinikä pitenee yhä tehokkaampien hoitovälineiden ja elinolojen paranemisen seurauksena, mutta potilaiden terveydentila ei parane samalla intensiteetillä. Siten ikään liittyvien sairauksien, kuten hermoston rappeumasairauksien, esiintyvyys lisääntyy jatkuvasti joka vuosi [5,6] ja ikääntymisprosessien ja niihin liittyvien sairauksien seuraukset aiheuttavat valtavia lääketieteellisiä, psykologisia ja taloudellisia rasitteita ihmiskunnalle [7].

Ikääntymisprosessien ja niihin liittyvien sairauksien kielteisten seurausten vähentämiseksi ja siten niiden kielteisten terveys- ja talousvaikutusten vähentämiseksi kehitettiin useita lääkkeitä, jotka ovat kliinisissä kokeissa.

Esimerkiksi rapamysiini ja sen analogit [8–10], metformiini [11,12], sirtuiinin (SIRT) aktivaattorit [13,14] ja senolyytit (eliminoivat vanhenevia soluja) [15] voivat moduloida ikääntymismekanismeja ja mm. pidentää elinikää ja vähentää ikään liittyvien sairauksien riskiä.

Ikääntymiseen liittyvien prosessien ja sairauksien ehkäisemiseksi, lievittämiseksi ja viivästymiseksi, terveydenhoidon pidentämiseksi ja iäkkään väestön elämänlaadun parantamiseksi tarvitaan kuitenkin turvallisempien ja tehokkaampien lääkkeiden ja hoitovälineiden kehittämistä. Eksogeeniset ketogeeniset lisäravinteet ( EKS:t), kuten ketoniesterit (KE:t, esim. R,S-1, 3-butaanidioliasetoasetaattidiesteri), ketonisuolat (KS:t, esim. Na+/K+- -hydroksibutyraatti/HBmineraali) suola) ja keskipitkäketjuiset triglyseridit (MCT:t/MCT-öljyt, jotka sisältävät esim. noin 60 % kapryylitriglyseridiä ja 40 % kapriinitriglyseridiä) on osoittautunut tehokkaiksi, kun niitä käytetään yhdessä normaalin ruokavalion kanssa lisäämään ja ylläpitämään kohonnutta veren ketonitasoa (ketoosi). 16–20].

On osoitettu, että EKS:n aiheuttaman ketoosin taso voi vaihdella iän ja sukupuolen mukaan [21]. Ketonikappaleet (esim. HB ja asetoasetaatti) voivat päästä keskushermostoon (CNS) monokarboksylaattikuljettajien kautta ja niitä voidaan käyttää ATP:n (adenosiinitrifosfaatin) synteesiin Krebsin syklin kautta aivosoluissa [22–25]. On osoitettu, että EKS:t voivat aiheuttaa nopean (0,5–6 tuntia annon jälkeen) ja lievän tai kohtalaisen [19,26–29] terapeuttisen ketoosin (noin 1–7 mM) [30,31].

Positiivisiin tuloksiin johtavan terapeuttisen ketoosin ylläpitämiseksi eri EKS-määrien antaminen on toistettava useiden päivien tai jopa useiden kuukausien ajan sairaudesta, annoksesta ja EKS-tyypistä riippuen. Esimerkiksi 30 g MCT-juomaa/päivä 6 kuukauden ajan ja 75 gKE/päivä 4 viikon ajan pystyi saamaan aikaan edullisia vaikutuksia potilailla, joilla oli lievä kognitiivinen vajaatoiminta ja tyypin 2 diabetes [32,33].

On kuitenkin ehdotettu, että paitsi nämä, myös muut EKS:t voivat olla tehokkaita ja turvallisia ketoniruumiin esiasteita ihmisten sairauksien hoidossa kohonneiden HB-tasojen (ketoosin) kautta [29,32,34,35]. On osoitettu, että EKS:t ovat hyvin siedettyjä ja turvallisia (joilla on lieviä haittavaikutuksia, jos niitä on) [19,26,28,29,33,36]. Lisäksi EKS-lääkkeiden antamisella voidaan kiertää sekä ruokavalion rajoituksia että ketogeenisten ruokavalioiden haittavaikutuksia (esim. munuaiskivitaasi, ummetus ja hyperlipidemia) [37]. Siten EKS:ien antaminen voi olla turvallinen ja tehokas vaihtoehtoinen metabolinen hoito ketogeeniselle ruokavaliolle.

On myös osoitettu, että EKS:n synnyttämän terapeuttisen ketoosin antaminen voi saada aikaan hyödyllisiä vaikutuksia keskushermostosairauksiin [34,38,39]. Esimerkiksi KE-, KS- ja MCT-öljyt voivat herättää kouristuskohtauksia ja epilepsiaa estäviä vaikutuksia [36,40–42], ahdistusta ehkäisevää vaikutusta [26,43,44], hermostovaurioiden regeneraatiota [45] ja lievittää neurodegeneratiivisia vaikutuksia. sairaudet (kuten Alzheimerin tauti) [41,46–48].

Nämä hyödylliset vaikutukset ilmenivät todennäköisesti ketoosin aiheuttamien hermostoa suojaavien vaikutusten kautta, esimerkiksi mitokondrioiden parantuneiden toimintojen, kohonneiden ATP-tasojen, vähentyneiden tulehdusprosessien ja vähentyneen oksidatiivisen stressin kautta [23,24,34,49,50]. Lisäksi ketoaineet voivat moduloida ikääntymisprosesseja pidentäen siten elinikää ja viivästyttää ikään liittyvien sairauksien, kuten neurodegeneratiivisten sairauksien, kehittymistä.

On osoitettu, että ketogeenisten ruokavalioiden lisäksi myös EKS:ien antaminen voi nostaa ja ylläpitää veren ketoainepitoisuuksia [19,26–29], jotka ketoaineet, kuten HB, voivat edistää ikääntymistä estäviä vaikutuksia [35,51,52]. . Lisäksi osoitettiin, että HB endogeenisenä ligandimolekyylinä voi aktivoida hydroksikarboksyylihapporeseptorin 2 (HCAR2 tai GPR109Areceptor) [53,54]. HCAR2-reseptorit ilmentyvät makrofagien lisäksi myös aivosoluissa, pääasiassa mikroglioissa, sekä astrosyyteissä ja neuroneissa [54–56].

Siten HB-molekyyli esimerkiksi HCAR2-reseptorien kautta voi moduloida paitsi fysiologisia, myös patofysiologisia prosesseja aivoissa, jotka liittyvät ikääntymiseen ja hermostoa rappeutuviin sairauksiin [55,57,58]. Kirjallisuuden perusteella HB-tason nousu voi olla tärkein tekijä, joka vaikuttaa myönteisesti ikääntymiseen, elinikään ja ikääntymiseen liittyviin sairauksiin EKS-hoidon jälkeen. Itse asiassa on osoitettu, että HB vähensi nisäkkäiden vanhenemiseen liittyvää eritysfenotyyppiä (SASP) [59] ja pidensi C. elegansin elinikää [60].

Näin ollen tässä katsauksessa keskityimme HB:n tuottamiin lievittäviin vaikutuksiin. Vaikka rajallinen näyttö tukee EKS:n elinikää, ikääntymisprosesseja ja niihin liittyviä keskushermostosairauksia lievittävää vaikutusta, voimme olettaa, että EKS:n aiheuttama veren HB-tason nousu voi moduloida (lievittää) ikääntymisprosesseja ja parantaa ikääntymiseen liittyvien sairauksien oireita niiden neuroprotektiivisten vaikutusten kautta. siksi se voi viivyttää sekä ikääntymistä että siihen liittyvien sairauksien kehittymistä ja pidentää elinikää.

Tässä katsauksessa käsitellään ikääntymisen tunnusmerkkejä ja oletettuja ikääntymistä estäviä molekyylimekanismeja (polkuja), joiden avulla EKS:t voivat saada aikaan myönteisiä vaikutuksia elinikään, terveyteen, ikääntymiseen, yleisimpiin ikääntymiseen liittyviin hermostoa rappeutuviin sairauksiin (Alzheimerin tauti, Parkinsonin tauti ja amyotrofinen lateraalihäiriö). skleroosi), samoin kuin oppiminen ja muisti.

2. Ikääntymisprosessien pääpiirteet

On osoitettu, että ikääntyminen on yleisin riskitekijä neurodegeneratiivisten sairauksien syntymiselle [2]. Itse asiassa, kun ihmisten elinajanodote kasvaa, yhä useammat ihmiset kärsivät erilaisista hermostoa rappeutuvista sairauksista, kuten Alzheimerin taudista [61].

Lisäksi on osoitettu, että yleisimpien hermostoa rappeuttavien sairauksien, Alzheimerin taudin (esim. jolle on ominaista solunulkoinen seniili, amyloidi-/A-plakki ja neurofibrilloitunut/hyperfosforyloitunut ja väärin laskostunut Tau-kertymä aivoihin; oppimisen ja muistin heikkeneminen), kehittyminen ja ilmaantuvuus, Parkinsonin sairaudet (esim. joille on tunnusomaista synukleiinin kertyminen ja dopaminergisten hermosolujen häviäminen; vapina ja lihasjäykkyys) ja amyotrofinen lateraaliskleroosi (esim. TAR DNA:ta sitovan proteiinin 43 kerääntyminen; motoristen neuronien etenevä rappeutuminen ja motorinen heikkous); ikääntyminen edistää [6,62–64].

On myös osoitettu, että ikääntymisen tunnusmerkit, kuten vähentynyt telomeerien pituus ja/genominen epävakaus, epigeneettiset muutokset, mitokondrioiden toimintahäiriöt, solujen vanheneminen, proteostaasin menetys, muutokset ravinteiden tunnistusreittien aktiivisuudessa ja solujen välisessä kommunikaatiossa sekä kantasolujen uupumus voivat aiheuttaa havaitaan Alzheimerin taudissa, Parkinsonin taudissa ja amyotrofisessa lateraaliskleroosissa.

Kuitenkin amyotrofisessa lateraaliskleroosissa telomeerien lyhentynyt pituus, genominen epävakaus, solujen vanheneminen ja muutokset solujen välisessä viestinnässä voivat olla pääasiallisia vaikuttavia tekijöitä [63,64]. Näin ollen tässä luvussa luonnehdimme lyhyesti tärkeimpiä ikääntymisen tunnusmerkkejä ja niiden yhteyttä edellä mainittujen ikääntymiseen liittyvien hermoston rappeutumissairauksien kehittymiseen.

Lisäksi kirjallisuuden perusteella (esim. ksenomorfisten lääkkeiden antaminen ja vaikutukset sekä kalorinkulutus) esittelemme tärkeimmät signalointireitit, jotka myötävaikuttavat ikääntymisprosessien modulaatioon, mikä viittaa siihen, että näiden reittien estämistä tai aktivointia voidaan käyttää ikääntymisen lisäksi myös siihen liittyvien hermosolujen rappeutumisen hidastamiseen. sairauksia, parantaa oppimis- ja muistihäiriöitä sekä pidentää elinikää.

2.1. Ravinteiden tunnistamisreitit

Muutokset ravinteiden aistimispolkujen toiminnassa voivat vaikuttaa ikääntymiseen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien kehittymiseen. On osoitettu, että kalorirajoitukset ja paasto voivat hidastaa ikääntymistä, pidentää elinikää, tuottaa hermostoa suojaavia vaikutuksia ja ehkäistä ikääntymiseen liittyviä sairauksia energian (ravinteiden) aistivan insuliinin/insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF) 1 (IIS) kautta, AMP (adenosiinimonofosfaatti) aktivoitu seriini-treoniiniproteiinikinaasi (AMPK), Sirtuin 1 (SIRT1) ja transkriptiotekijä FOXOs (Forkhead boxOs) [65–68].

Aiemmat tutkimukset osoittavat, että kalorirajoitus voi alentaa IGF-, insuliini-, glukoosi- ja aminohappotasoja, kun taas lisää NAD+- (nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi)- ja AMP-tasoja (kuva 1).

Nämä muutokset havaitaan (i) IIS-reitillä, jonka IGF- ja glukoositasot aktivoivat; (ii) AMPK, joka havaitsee matalan energian tilat kohonneiden AMP-tasojen kautta; (iii) SIRT1, joka havaitsee myös matalan energian tilat lisääntyneiden NAD+-tasojen kautta (NAD+-riippuvainen proteiinideasetylaasi); ja (iv) rapamysiinin (mTOR) mekaaninen kohde, joka tunnistaa korkeat aminohappotasot, mikä johtaa stressiresistenssiin, oksidatiiviseen aineenvaihduntaan, tehostuneeseen DNA:n korjaukseen, epigeneettiseen stabiilisuuteen ja eliniän pidentymiseen [69–71]. Nutrients 2021, 13, {{7 }} of 38Os) [65–68].

Aiemmat tutkimukset osoittavat, että kalorirajoitus voi alentaa IGF-, insuliini-, glukoosi- ja aminohappotasoja, kun taas lisää NAD+- (nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi)- ja AMP-tasoja (kuva 1).

Nämä muutokset havaitaan (i) IIS-reitillä, jonka IGF- ja glukoositasot aktivoivat; (ii) AMPK, joka havaitsee matalan energian tilat kohonneiden AMP-tasojen kautta; (iii) SIRT1, joka havaitsee myös matalan energian tilat lisääntyneiden NAD+-tasojen kautta (NAD+-riippuvainen proteiinideasetylaasi); ja (iv) rapamysiinin (mTOR) mekaaninen kohde, joka havaitsee korkeat aminohappotasot, mikä johtaa stressiresistenssiin, oksidatiiviseen aineenvaihduntaan, parantuneeseen DNA:n korjaukseen, epigeneettiseen stabiilisuuteen ja pitkäikäisyyteen.

IIS-reittien vähentynyt aktiivisuus voi pidentää elinikää [72], samoin kuin mTOR-inhibiittorin rapamysiinin aiheuttama eliniän pidentyminen [9]. Osoitettiin myös, että vähentynyt IIS-signalointi vähensi A 1–42:n (amyloidipeptidi 1–42) aggregaatiovälitteistä toksisuutta, mikä viittaa siihen, että vähentynyt insuliinisignaali voi suojata proteiinien epänormaalilta aggregaatiolta hermoston rappeutumissairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa. [73].

Lisäksi mTOR (seriini/treoniiniproteiinikinaasi) on tärkein solukasvun ja massan kertymisen säätelijä, joka sisältää mTORC1- ja mTORC2-komplekseja [6]. mTORC1 voi integroida signaaleja ravintoaineista, kasvutekijöistä, energiasta ja happitasoista edistääkseen solujen proliferaatiota ja kasvua (esim. energia-aineenvaihdunnan/glykolyysin ja nukleotidien, proteiinien sekä lipidisynteesin ja katabolian/autofagian esto) [74,75] ( Kuvio 1).

Itse asiassa esimerkiksi mTORC1 tukee proteiinisynteesiä fosforyloimalla S6K1 (ribosomaalisen proteiinin S6 kinaasi 1) ja 4EBP1 (eukaryoottisen translaation aloitustekijän 4E:tä sitova proteiini 1) molekyylit, jotka prosessit voivat aktivoitua Akt-kinaasin (proteiinikinaasi B, [6,75) vaikutuksesta. 76] (Kuva 1).

Lisäksi mTORC1 voi tukahduttaa autofagian estämällä ULK1:tä (koordinoitumaton/Unc-51-kuten kinaasi 1), mikä estää solujen homeostaasia ylläpitäviä prosesseja (esim. tarjoaa ravintoaineiden puutteen ja poistaa vaurioituneita organelleja ja väärin laskostuneita proteiineja) [75,77].

Siten mTORC1:n autofagiaan kohdistuvien vaikutusten estäminen voi olla tärkeä työkalu iästä riippuvien prosessien vähentämisessä (ikääntymisen tunnusmerkit, kuten proteostaasin menetys) ja edistää pitkäikäisyyttä [6] (kuva 1). Osoitettiin myös, että mTORC2:lla on rooli sytoskeleton uudelleenorganisaatiossa (liittyy solujen kasvuun) ja solujen eloonjäämisen modulaatiossa [75,78].

For more information:1950477648nn@gmail.com