Bakteeri- ja virusperäinen infektio suolistossa: kilpailuskenaario ja niiden vaikutus isännän immuniteettiin

Abstrakti:Bakteerit ja virukset ovat molemmat tärkeitä suoliston infektioita aiheuttavia taudinaiheuttajia, ja niiden patogeenisten mekanismien tutkimukset keskittyvät yleensä vain yhteen patogeeniin. Bakteeri- ja virusperäisiä yhteisinfektioita esiintyy kuitenkin usein kliinisissä olosuhteissa, ja yhden patogeenin aiheuttama infektio voi vaikuttaa toisen patogeenin aiheuttaman infektion vakavuuteen joko suoraan tai epäsuorasti. Kahden patogeenin synergististen tai antagonististen vaikutusten esiintyminen samanaikaisessa infektiossa voi vaikuttaa taudin etenemiseen vaihtelevassa määrin. Bakteerien, virusten ja suoliston välisten vuorovaikutusten kolmikko sisältää useita tulehdus- ja immuunisignaalien, autoimmuniteetin, ravitsemuksellisen immuniteetin ja suoliston mikrobiomin näkökohtia. Tässä katsauksessa keskustelimme erilaisista skenaarioista, jotka bakteeri- ja virusinfektioiden eri järjestykset suolistossa laukaisevat, ja tiivistimme mahdolliset synergian tai antagonismin mekanismit, jotka liittyvät niiden yhteisinfektioon. Tutkimme myös bakteeri-virus-yhteisinfektion säätelymekanismeja isännän suoliston immuunirajapinnassa useista näkökulmista.

Avainsanat: bakteeri-virus yhteisinfektio; signaalin siirto; autoimmuniteetti; ravitsemuksellinen immuniteetti; suoliston mikrobiomi

cistanche-edut miehille - vahvistavat immuunijärjestelmää

1. Esittely

Ripuli on yksi johtavista ihmisten sairastuvuuden ja kuolleisuuden syistä maailmanlaajuisesti [1], jolla on suurempi vaikutus alle 5-vuotiaisiin lapsiin [2–4]. Ihmisten sairauksien lisäksi monet siipikarja ja kotieläimet menettävät taloudellista arvoaan ripulin vuoksi [5–8]. Ruoansulatuskanavan infektiot voivat johtua useista taudinaiheuttajista, kuten bakteereista, viruksista ja loisista. Mahdollisia taudinaiheuttajia ovat rotavirus (RV) A, norovirus (NoV) GI ja GII, adenovirus, Salmonella, Campylobacter jejuni, Shigella ja Escherichia coli (E. coli) [2,9]. Näiden patogeenien rinnakkaisinfektiot aiheuttavat usein vakavampia seurauksia kuin yhden patogeenin aiheuttamat infektiot [10]. Vaikka näiden patogeenien yksittäisten infektioiden mekanismeja on tutkittu huomattavasti, niiden välisten rinnakkaisten infektioiden säätelymekanismeista tiedetään vain vähän [11]. Bakteeri- ja virusperäisen yhteisinfektion aiheuttama ripuli on tärkeä terveysongelma kehitysmaissa [12]. Samanaikaisen infektion mekanismien ymmärtäminen on välttämätöntä tarkempien taudintorjuntastrategioiden kehittämiseksi. Arpit Kumar Shrivastava et ai. suoritti patogeeniset testit 130 akuuttia ripulia sairastavan lapsen ulostenäytteille intialaisesta lastenklinikalta ja osoitti, että patogeeniset organismit olivat pääasiassa E. coli (30,07 %), jota seurasivat RV (26,15 %), Shigella (23,84 %), adenovirus ( 4,61 %), Cryptosporidium (3,07 %) ja Giardia flagellates (0,77 %), ja 44 tapauksesta 130:sta (33,84 %) oli infektoitunut kahdella tai useammalla patogeenilla samanaikaisesti [4]. Shilu Mathew et ai. testattiin 70 mahalaukun tulehdusta sairastavan lapsipotilaan taudinaiheuttajat, ja erilaisia ​​virus- ja bakteeri-infektioita, mukaan lukien RV, NoV, enteroaggregatiivinen E. coli (EAEC) ja enteropatogeeninen E. coli (EPEC), esiintyi. Pelkästään RV- ja NoV-infektioihin verrattuna EPEC- ja EAEC-yhteisinfektiot lisäävät ripulin ja oksentelun esiintymistiheyttä [13].

Cistanche-lisäaine hyödyttää - hoitaa ummetusta

Samanaikaiset infektiot johtavat suolistoflooran runsauden muuttumiseen, suoliston mikrobien monimuotoisuuden vähenemiseen ja lisääntyneeseen suolistoflooran häiriöihin [14,15], kuten Clostridiaceae- ja Streptococcaceae-bakteerien lisääntyessä suolistossa, jolloin mikrobiota voi olla vuorovaikutuksessa suoraan epiteelisolujen kanssa. mikä johtaa useisiin tapahtumiin tulehdusprosessissa [13]. Sitä vastoin Sabrina J. Moyo et ai. analysoidaan ulostenäytteet 723 lapselta, joilla oli ripuli Tansaniassa ja havaitsivat, että rinnakkaisinfektioita esiintyy usein ripulin yhteydessä, mutta että yhden taudinaiheuttajan patogeenisyys joskus lisääntyy rinnakkaisinfektiolla ja heikensi toiset ilman, että rinnakkaisinfektiolla on vaikutusta ripulin vakavuus [16]. Tämä eroaa yleisesti ymmärretystä käsityksestä, jonka mukaan mitä enemmän taudinaiheuttajia, sitä vakavampi infektio, mikä viittaa siihen, että rinnakkaisinfektiossa on joitain vielä selittämättömiä säätelymekanismeja. Suolistossa on suurimmat limakalvopinnat ja se toimii ihmiskehon suurimmana immuunielimenä. Suolisto altistuu monimutkaiselle ympäristölle, jossa se on jatkuvasti alttiina useiden vieraiden antigeenien ärsykkeille [17,18]. Suoliston synnynnäinen tai epäspesifinen immuunijärjestelmä on kehomme ensimmäinen puolustuslinja, ja se koostuu immuunisoluista ja muista immuunitehosteista. Synnynnäiset immuniteettisolut sisältävät monenlaisia ​​solutyyppejä, mukaan lukien suoliston epiteelisolut (IEC:t) [19], mononukleaariset makrofagit, dendriittisolut, luonnolliset tappajasolut, syöttösolut, granulosyytit, M-solut jne. Immuuniefektorit ovat pääasiassa aineiden erittämiä aineita. immuunisolut, kuten musiini, erittävä immunoglobuliini A (sIgA) ja defensiinit [20]. IEC:t, mononukleaariset fagosyytit ja suolistoon liittyvä imukudos ovat tärkeässä roolissa suoliston mikrobiomin elementtien tunnistamisessa ja immuunivasteen säätelyssä [21]. Tämän lisäksi on yhä enemmän todisteita siitä, että autonomiset hermot ja välittäjäaineet sekä neuropeptidit moduloivat suoliston immuunijärjestelmää ja siten suoliston tulehdusprosessia [22]. Suolistohermosto (ENS) hermottaa laajalti muita kehon elimiä, mukaan lukien keskushermosto, muuttamalla ympäristöstä tulevat kemialliset signaalit hermosoluimpulsseiksi kaikkien kehon toimintojen ohjaamiseksi ja integroimiseksi. Se muodostaa monimutkaisen enteerisen neuroimmuniteetin verkoston aistimaan maha-suolikanavan dynaamisen ekosysteemin ja reagoimaan siihen [23]. Stimuloinnin yhteydessä suolisto havaitsee (tai tunnistaa) patogeeneihin liittyvät molekyylikuviomolekyylit (PAMP) ja vaurioihin liittyvät molekyylikuviomolekyylit (DAMP:t) joidenkin eri mekanismien kautta [24], sääteleen alavirran geenitranskriptiota ja tulehdusvasteita [25]. Viimeaikaiset tutkimukset virusten ja bakteerien välisistä vuorovaikutuksista osoittivat, että eukaryoottisten virusten ja bakteerien väliset vuorovaikutukset voivat olla kaikkialla leviäviä ja niillä voi olla vakavia vaikutuksia mikrobien patogeneesiin, mikä vaatii lisätutkimuksia [10]. Vuorovaikutukset isännässä samanaikaisesti infektoivien patogeenien välillä voivat muuttaa patogeenien siirtymistä, ja niiden vaikutukset riippuvat yleensä patogeenien saapumisjärjestyksestä isäntään (isäntäpreferenssivaikutus) [26]. Hengityselinten epiteelin bakteeri- ja virusyhteisinfektion kliinistä ja perustutkimusta on korostettu toistuvasti. Suoliston epiteelissä on raportoitu enemmän kliinisiä yhteisinfektiotapauksia, mutta vuorovaikutusmekanismien tutkimus on vielä alkuvaiheessa [27]. Tässä katsauksessa käsittelimme erilaisia ​​skenaarioita bakteeri- ja virusyhteisinfektiosta suolistossa ja rinnakkaisinfektion vaikutuksesta isännän suoliston immuniteettiin, ja teimme myös yhteenvedon tällä hetkellä tunnetuista molekyylimekanismeista ja esillä olevista keskeisistä ongelmista samanaikaisen suolistoinfektion alalla. taudinaiheuttajia, jotka voivat tarjota uusia ideoita tulevaa tutkimusta varten.

cistanche-yrtti- Hoitaa ummetusta

2. Ovatko todelliset "tappajat" bakteereja vai viruksia? Tartunnan järjestys on tärkeä

Alkuperäinen tutkimus bakteeri-virus-yhteisinfektiosta alkoi "espanjainfluenssasta", jossa 95 % kuolleisuudesta johtui Streptococcus pneumonian ja Staphylococcus aureuksen yhteisinfektiosta. Aiemmat tutkijat uskoivat, että tämä oli suhteellisen suoraviivainen opportunistinen lähestymistapa, jossa luonnollisesti lepotilassa olevat bakteerit, kuten Staphylococcus aureus, käyttivät hyväkseen primääristen virusinfektioiden aiheuttamaa heikentynyttä immuniteettia tullakseen patogeenisiksi. Tämä on kuitenkin liian yksinkertaista; vaikka samanaikainen infektio usein lisää ja pidentää oireita, se voi lievittää niitä joissakin tapauksissa [28]. Vaikka tämä tila esiintyy hengityselinten taudinaiheuttajien rinnakkaisissa infektioissa, sitä esiintyy myös samanlaisessa tilanteessa suoliston rinnakkaisinfektioissa.

2.1. Virusinfektio, jota seuraavat bakteerit / bakteerien uhka

Kun virukset tunkeutuvat isännän suolistosoluihin, solukalvojen tilan häiriintyminen ja immuunitoiminnan suppressio johtavat lisääntyneeseen haavoittuvuuteen suolen bakteeri-infektioita kohtaan; kuitenkin, kun suolisto on vähemmän herkkä patogeenisten bakteerien aiheuttamille infektioille ja puolustustilassa, tietyt virukset voivat stimuloida suolen immuunijärjestelmää. Tässä osiossa kuvataan enterovirusinfektioiden jälkeisten sekundaaristen bakteeri-infektioiden erilaisia ​​vaikutuksia.

2.1.1. Virus saastuttaa ensin ja edistää bakteeritartuntaa

Suolistossa luonnostaan ​​asuvien virusten aiheuttamat solumuutokset voivat muuttaa muiden patogeenien (esim. bakteerien tai virusten) kykyä kiinnittyä epiteelisoluihin ja tunkeutua niihin ja voivat tuottaa tai suosia vakavampia infektioita ihmisillä. Tapa, jolla virukset synergisoivat bakteeri-infektiota, sisältävät yksittäisiä tai yhdistettyjä mekanismeja, kuten solureseptorien lisääntymisen, epiteelin esteiden hajoamisen ja immuunijärjestelmän suppression [29,30]. Transmissible gastroenteritis virus (TGEV) on koronavirus, jolle on tunnusomaista ripuli ja korkea sairastuvuus, ja jatkuva TGEV-infektio indusoi suoliston epiteeli-mesenkymaalista siirtymää (EMT), eli solujen konversio epiteelisoluista mesenkymaalisiksi soluiksi lisäsi motiliteettia ja invasiivisuutta sekä tehosti Enterococcusion adheesiota. kasvohoidot (E. kasvohoidot) ja enterotoksigeeninen E. coli (ETEC) K88 soluihin [31]. Patogeeniset bakteerit sitoutuvat ensin bakteerireseptorifibronektiiniin vetoketjumekanismin kautta ja sitoutuvat edelleen membraaniproteiinin integriiniin 5 hyökätäkseen soluun. Se tunkeutuu myös isäntään laajentuneen soluraon kautta. EMT:n kumoaminen heikentää integriini 5:n ja fibronektiinin ilmentymistä ja estää ETEC K88:n adheesiota IEC:iin (kuva 1A) [7,31]. RV:t ovat kaksijuosteisia RNA-viruksia, jotka kuuluvat Reoviridae-heimoon ja infektoivat ohutsuolen suun kautta. Ihmisen paksusuolen adenokarsinoomasolumallissa RV-infektio tekee Caco{11}}-soluista herkempiä Yersinia pestis- ja Yersinia pseudotuberculosis -bakteerille ohutsuolessa vahvistamalla varhaista bakteeri-soluvuorovaikutusta ja sisäistämistä. Bakteerien solunsisäinen lisääntyminen johtaa solunsisäisiin organellivaurioihin, mikä johtaa heikentyneeseen virusantigeenisynteesiin kesken infektion [32]. Aeromonas on ryhmä Vibrionaceae-heimon gramnegatiivisia lyhyitä sauvoja, jotka ovat tärkeitä kalojen taudinaiheuttajia ja aiheuttavat toisinaan ripulia ja suolenulkoisia infektioita ihmisille ja eläimille [33]. Caco-2-solujen esiinfektio RV:llä voi myös vaikuttaa joidenkin Aeromonas-lajien kiinnittymisominaisuuksiin isäntäsoluihin, ja tämä vaikutus vaihtelee virusinfektion keston mukaan (kuva 1A) [34]. Listeria monocytogenes (L. monocytogenes) on grampositiivinen bakteeri, ja tärkeä vaihe sen patogeneesissä on tämän mikro-organismin tunkeutuminen IEC:iin [35]. RV- tai polioviruksen (PV) ja L. monocytogenesin yhteisinfektiota tutkittiin Caco-2-soluissa, joissa RV-infektoituneet solut osoittivat L. monocytogenesin tehostunutta sisäistämistä ja lisäsivät bakteerien replikaatiota, kun taas PV-infektiolla oli vain lievä häiritsevä vaikutus bakteerien sisäänpääsyyn ennen infektiota, mikä estää jossain määrin bakteerien lisääntymistä (kuva 1A) [36].

Kuva 1. Bakteerien ja virusten yhteisinfektio suolistossa. (A) virukset edistävät bakteeri-infektioita;

2.1.2. Virus saastuttaa ensin ja estää bakteeritartunnan

Virusinfektioissa isännän luontainen immuunijärjestelmä reagoi patogeenin stimulaatioon välittömästi; se voi rajoittaa patogeenistä infektiota ja sen jälkeen laukaista asianmukaiset signaalit aktivoidakseen adaptiivisen immuunivasteen infektoivan mikro-organismin puhdistamiseksi. Sitä vastoin kun immunosuppressiivisten virusten luokka ensin kolonisoi suolistossa, se tukahduttaa isännän immuunijärjestelmän ja johtaa bakteerien helpompaan kolonisaatioon [37]. Esimerkiksi enterovirus 71, joka voi aluksi kolonisoida suolistossa ja aiheuttaa systeemisiä vaurioita, aktivoi immuunijärjestelmän ja estää myöhemmässä vaiheessa muiden patogeenien aiheuttamia infektioita [37,38].

Barton et ai. raportoivat, että hiiren gamma-herpesviruksella 68 tai hiiren sytomegaloviruksella piilevästi infektoiduilla hiirillä oli estäviä vaikutuksia L. monocytogenes -bakteeriin [39]. Inhiboiva vaikutus riippuu makrofagien systeemisestä aktivaatiosta ja sytokiinien tuotannosta taustalla olevassa synnynnäisessä immuunijärjestelmässä, mukaan lukien sytokiinin interferonin tuotanto. Näiden tulosten perusteella voidaan olettaa, että piilevä virusinfektio säätää isännän immuniteettitilaan ja valmistaa isännän taistelemaan bakteerihaastetta vastaan ​​[39,40]. Astrovirukset voivat myös jäljitellä mikrobiotan roolia immuunikynnyksen asettamisessa ja epiteelin suojaamisessa suoliston patogeeneiltä indusoimalla tyypin III IFN:n ilmentymistä IEC:issä [41]. Nov-infektiolla voi olla suojaava rooli DSS:n aiheuttamissa suolistovaurioissa ja hiiren Citrobacterin aiheuttamissa suolistoinfektioissa indusoimalla IFN-I ( / ) -vastetta hiiren paksusuolessa ja edistämällä interleukiini 22:n (IL-22) tuotantoa luonnollisissa lymfosyyteissä. (Kuva 1B) [42].

cistanche tubulosa - parantaa immuunijärjestelmää

2.1.3. Virus saastuttaa ensin, ja myöhemmin tartuttavat bakteerit vaikuttavat sen replikaatioon

Mielenkiintoista on, että infektion määräävät tekijät eivät ole tartunnan saaneiden mikro-organismien järjestyksen mukaisia. Joissakin tapauksissa se ei ole vain ensimmäinen, joka vaikuttaa jälkimmäiseen yhteisinfektioon, vaan jälkimmäinen voi vaikuttaa myös siihen, joka kolonisoi ensimmäisenä. Jo vuonna 1996 F. Superti et ai. havaitsi, että yhteisinkubointi L. monocytogenesin kanssa 37 ◦C:ssa 5 tunnin ajan johtaa RV-antigeenisynteesin lisääntymiseen, mutta se ei vaikuttanut PV:n replikaatioon Caco{5}}-soluissa [36]. Tämä artikkeli osoitti, että enterosyyttien kaltaisten solujen infektio eri enteroviruksilla voi vaikuttaa solujen herkkyyteen sekundääriselle bakteeriinvaasiolle, mutta mekanismia ei tutkittu perusteellisesti. Nov ja Salmonella ovat suuria taudinaiheuttajia, jotka vaikuttavat ihmisten kansanterveysturvallisuuteen. Hiiren NoV (MNV) aktivoi kaspaasivälitteisiä apoptoottisia reittejä, jotka tappavat isäntäsoluja ja muodostavat tuottavia infektioita [43]. Salmonella on invasiivinen patogeeni, joka kolonisoi isäntäsoluja, ehkäisee solukuolemaa ja lisää solujen eloonjäämistä ja muodostaa siten pitkäaikaisen infektion isäntäsoluissa [44]. Hiiren NoV:n aiheuttama RAW 264.7 -solujen infektio aiheuttaa apoptoosia ja Salmonella Heidelbergin lisääntynyttä replikaatiota poly-ADP-riboosipolymeraasin (PARP), kaspaasien 3 ja 9 pilkkomisen kautta [43,45]. Siitä huolimatta Salmonella Heidelberg -infektio esti MNV:n aiheuttaman apoptoottisen prosessin, ja tämä saattaa liittyä tyypin III eritysjärjestelmän efektorin SopB:n indusoimaan PI3K/Akt-reitin aktivaatioon (kuva 1C) [45].

2.2. Bakteeriinfektiot, joita seuraavat virukset

Bakteerien ja virusten välisillä rajojen välisillä vuorovaikutuksilla on ratkaiseva rooli isännän ja patogeenin rajapinnassa. Kuten 2.1, bakteeri-infektioilla on kaksi vaikutusta myöhempään virusinfektioon. Toisaalta enterobakteerit voivat myös auttaa monenlaisia ​​enteroviruksia infektioissa, esim. monet enterobakteerit parantavat PV:n sekoittuvuuden tehokkuutta ja kuntoa edistämällä virus-DNA:n rekombinaatiota [46]; tietyt polysakkaridit ja lipidit enterobakteerien pinnalla voivat parantaa joidenkin enterovirusten lämpöstabiilisuutta [10]. Toisaalta enterobakteerit voivat estää virusinfektion, esim. Salmonella estää Nov-replikaatiota hiiren makrofageissa [45]; E. fecalis -bakteerin erittämä bakteriosiini CRL35 (ECRL) estää viruksen glykoproteiinien synteesiä, jotka ovat välttämättömiä virusinfektiolle ja -replikaatiolle [47]; antiviraalista aktiivisuutta omaavien mikrobakteriosiinien läsnäolo bakteerisupernatanteissa vähentää merkittävästi virustiittereitä in vitro [48].

2.2.1. Bakteerit tartuttavat ensin ja edistävät virusinfektiota

Mikrobiota edistää enterovirusten replikaatiota ja leviämistä useiden mekanismien kautta. Ymmärrämme yleisesti, että bakteerit voivat tukahduttaa synnynnäisen immuunivasteen suojellakseen viruksia puhdistumalta [46,49]. Bakteerien pintapolysakkaridien suora sitoutuminen voi parantaa enteeristen virionien stabiilisuutta ja lisätä viruksen kiinnittymistä isäntäreseptoreihin [50].

Tietyt kannat lisäävät nisäkässolujen viruksen yhteisinfektiota. Bakteerivälitteinen virusyhteisinfektio liittyy bakteerien kiinnittymiseen soluihin [50]. RNA-virukset, kuten PV, enterovirukset ja NoV:t, esiintyvät geneettisesti monimuotoisina virusryhminä, joilla on erilaiset mukautumiset, ja niiden RNA:iden replikaation aikana tapahtuneet mutaatiot voivat johtaa haitallisiin tuloksiin [51]. Havaittiin, että enteerinen PV sitoutuu suoraan useisiin bakteereihin, mikä edistää isäntäsolujen voimakkaampaa virusinfektiota ja välittää tehokkaampaa virusrekombinaatiota. Tärkeää on, että bakteerikannat, jotka liittyvät viruksiin aiheuttamaan rinnakkaisinfektioita, edistävät geneettistä rekombinaatiota kahden eri viruksen välillä, mikä eliminoi haitallisia mutaatioita, palauttaa viruksen kuntoon ja tuottaa jälkeläisiä, joilla on kyky kasvaa muuten rajoittavissa olosuhteissa (Kuva 1D) [46] . Enterovirukset voivat sitoutua bakteereihin bakteeripinnan polysakkaridien kautta. Suoliston epiteelissä ilmentyneiden kudosten veriryhmäantigeenien (HBGA:t) uskotaan olevan ihmisen NoV:n (HuNoV:t) reseptoreita tai rinnakkaisreseptoreita [52]. HuNoV:t ovat vuorovaikutuksessa HBGA-glykaanin kanssa ja sitoutuvat tiettyihin bakteereihin [53]. Enterovirusten sitoutuminen bakteerien vaipan komponentteihin parantaa myös niiden lämpöstabiilisuutta (kuva 1D) [54]. Bakteeripinnan polysakkaridien suora sitoutuminen parantaa enteroviruspartikkelien stabiilisuutta ja lisää viruksen kiinnittymistä isäntäreseptoreihin. Sharon K. Kuss et ai. havaitsivat, että PV:n elinkelpoisuus lisääntyi merkittävästi gramnegatiivisten (E. coli) tai grampositiivisten (Bacillus cereus (B. cereus), E. facials) bakteerien kanssa inkuboinnin jälkeen. Altistuminen B. cereukselle johti PV:n lisääntyneeseen adheesioon Hela-soluihin ja lisäsi tarttuvuutta yli 500 % [55]. Lisätutkimukset paljastivat, että bakteerikomponentit - lipopolysakkaridi (LPS), peptidoglykaani (PG) ja muut N-asetyyliglukosamiinia sisältävät polysakkaridit lisäsivät PV:n sitoutumista reseptoreihinsa ja viruksen leviämistä (kuva 1D) [55]. Tästä seuraa, että sitoutuminen bakteerikomponentteihin lisää korkeille lämpötiloille altistetun viruskuoren stabiilisuutta ja edistää enterovirusten sopeutumista ympäristöön [56].

Kiistan vaikutuksetTubulosa- Hoitaa ummetusta

2.2.2. Bakteerit estävät virusinfektioita

NoV- ja Salmonella-yhteisinfektioiden prosessin aikana havaittiin, että RAW 264.7 -solujen Salmonella enterica -esiinfektio vähensi NoV-replikaatiota hiirissä estämällä viruksen sitoutumisen makrofageihin viruksen elinkaaren varhaisessa vaiheessa ja indusoimalla antiviraalisten sytokiinien, kuten esim. IL-6, IFN-, TNF- myöhemmin [11,45,57]. Elävien bakteerien lisäksi tiettyjen bakteerikomponenttien osoitettiin indusoivan synnynnäistä antiviraalista immuniteettia Toll-like reseptorien (TLR) kautta. Tyypin 1 pilusadhesiinin FimH:n aiheuttama synnynnäinen antiviraalinen immuniteetti liittyy IFN:n tuotantoon ja vaatii MyD88:n, Trifin, TLR4:n, IRF-3 ja tyypin I IFN-signaloinnin osallistumista (kuva 1C) [58]. Bakteerin flagelliini, joka on bakteerisiimon pääkomponentti, voi tehokkaasti aktivoida isäntäpuolustusgeenin ilmentymisen IEC:issä, jota pidetään tärkeänä immuuniaktivaattorina suolistossa ja jota käytetään adjuvanttina useiden rokotteiden kehittämisessä [59,60]. Zhang et ai. raportoi, että hiirimallin systeeminen hoito bakteeriflagelliinilla voisi estää ja parantaa RV-infektiota. Tämä suoja voidaan laajentaa koskemaan muita enterovirusinfektioita, mukaan lukien eutherian virus [61]. Antiviraalisen infektion induktio flagelliinilla riippuu Toll-like reseptorin 5 (TLR-5) ja NOD:n kaltaisen reseptorin C4 (NLRC-4) aktivaatiosta dendriittisolun pinnalla ja alavirran induktioista. sytokiinit IL-22 ja IL-18 [62]. IL-18-indusoidun apoptoosin ja IL-22--indusoidun proliferaation yhdistelmä johtaa villiepiteelisolujen nopeampaan vaihtumiseen kuin uusien solujen virusinfektion määrä (kuva 1C) [61].

2.3. Synergismin tai antagonismin mekanismit enteropatogeenien välillä

On yhä ilmeisempää, että valtakuntien välinen viestintä ja bakteerien ja virusten väliset vuorovaikutukset ovat tärkeitä isännän ja patogeenin rajapinnassa [50]. Yleisesti ottaen enteeristen patogeenien kanssa tapahtuvan yhteisinfektion vaikutus jakautuu kahteen pääasiaan: ensinnäkin patogeenien välinen suora vuorovaikutus, kuten bakteeripinnan polysakkaridien sitoutuminen viruspartikkeleihin, parantaa niiden lämpöstabiilisuutta [54,56]. Toiseksi, epäsuorassa toiminnassa patogeeni-infektio vaikuttaa isännän suoleen ja se siirtyy "häiriöiseen" tilaan, joka on herkkä muiden patogeenien aiheuttamille infektioille, kuten vaurioitunut suolistoeste, suolistoflooran häiriöt ja solupinnan reseptorin ilmentymisen lisääntyminen [63], jne. (kuvio 1E). Patogeenien välillä on myös antagonismia, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, ravitsemuskilpailu eri patogeenien välillä [64]; tiettyjen bakteerien eritteet estävät välttämättömien virusproteiinien synteesiä; ensimmäinen tartunnan saanut patogeeni aktivoi synnynnäisen immuunipuolustuksen myöhempiä patogeenejä vastaan ​​[39,40]; osoittaa immuunipuolustustilaa tai stimuloi isäntää vapauttamaan ainetta, joka ei ole itselleen haitallinen, mutta estää jälkimmäisen infektion, kuten interferonit, bakteriosiinit, antimikrobiset peptidit, joilla on antiviraalista aktiivisuutta jne. (Kuva 1E) [29,57] .

3. Patogeenien vuorovaikutusten vaikutus isännän suolen immuniteettiin (mestarillinen kohtaaminen patogeenin ja suolen välillä)

Suolisto on suuri ja järjestetty kokonaisuus; infektion aikana tämä tasapaino voi häiriintyä. Bakteerien, virusten ja suoliston immuniteetin välinen yhteys on monimutkainen ja monisuuntainen, ja näiden kolmen vuorovaikutukseen liittyy erilaisia ​​mekanismeja [65]. Tässä katsauksessa nämä vuorovaikutukset luokitellaan laajasti ja kuvataan yksityiskohtia viiteen näkökohtaan: suoliston solut ja niiden erittämät efektorit, signalointi, autoimmuniteetti, ravitsemusimmuniteetti ja suoliston mikrobiomi.

3.1. Suoliston immuunisolut ja niiden erittämät aineet

Suoliston epiteeli koostuu kuudesta toiminnallisesti määritellystä erilaistetusta solusta: enterosyytit, enteroendokriiniset solut, Paneth-solut, tuft-solut, kuppisolut ja mikrolaskossolut (M) [25]. Näillä soluilla on rooli ravinteiden imeytymisessä, hormonien erittymisessä, antimikrobiaalisten peptidien (AMP) erityksessä, makuaistin kemosensorisessa vasteessa, liman tuotannossa ja antigeeninäytteenotossa, vastaavasti [66]. Vaikka epiteelisoluja ei yleensä pidetä immuunisoluina, ne ovat erittäin herkkiä infektioille ja niillä on perustavanlaatuinen rooli immuunipuolustuksen muodostamisessa suolistoon käyttämällä sekä autonomisia että tahattomia mekanismeja [67]. Tiukat solujen väliset liitokset muodostavat suolistoesteen, joka estää mikrobiotan, ravinteiden ja muiden aineiden pääsyn ontelosta organismiin [18,68]. Enterosyyttien pinnalla on tiettyjä proteiineja, jotka voivat toimia patogeenien reseptoreina [68, 69]. Stimuloimalla taudinaiheuttajaa enterosyytit tuottavat antimikrobisia aineita, esimerkiksi estävät paikallista infektiota erittyneiden tekijöiden kautta. Lisäksi enterosyytit tuottavat sytokiineja ja kemokiineja, jotka koordinoivat immuunivasteita ja indusoivat systeemistä immuniteettia kudoksissa asuvien immuunisolujen kautta [67]. Virukset ja solunsisäiset bakteeripatogeenit (IBP:t) tunkeutuvat monosyytteihin/makrofageihin (MO:t/MP:t) ja dendriittisoluihin, epiteelisoluihin, fibroblasteihin ja suolen endoteelisoluihin. Nämä lopulta erilaistuneet solut pysyvät kuitenkin lepotilassa aineenvaihduntatilassa infektion aikana eivätkä pysty mukautumaan virusten ja IBP:iden tehokkaaseen solunsisäiseen replikaatioon. Virukset ja IBP:t voivat ohjelmoida uudelleen isäntäsolun aineenvaihduntaa patogeenispesifisillä tavoilla lisätäkseen ravintoaineiden, energian ja aineenvaihduntatuotteiden tarjontaa, mikä edellyttää patogeenin mahdollistavan replikaatiota [70]. Lyhyesti sanottuna useimmat virukset manipuloivat isäntäsolun aineenvaihduntaa "virusta edistävien metabolisten muutosten" kautta viruksen biosynteettisten vaatimusten optimoimiseksi. Lisäksi isäntäsolut ovat kehittäneet metabolisia strategioita viruksen replikaation estämiseksi "viruksenvastaisten metabolisten muutosten" kautta [70,71]. Tuft-solut ovat kemosensorisia soluja, jotka liittyvät suoliston immuniteettiin tuottamalla sytokiinejä, kuten IL-25 [72]. CD300lf on MNV-reseptori. Klusterisolujen havaittiin olevan harvinainen IEC-tyyppi, joka ekspressoi CD300lf:ää ja ovat hiiren suoliston MNV:n kohdesoluja. Tyypin 2 sytokiinien, jotka indusoivat klusterisolujen proliferaatiota, havaittiin edistävän MNV-infektiota in vivo. Nämä sytokiinit voivat korvata kommensaaliflooran roolin virusinfektion edistämisessä [73]. Epiteelisolut (M) sijaitsevat follikkeleihin liittyvässä epiteelissä ja voivat ottaa näytteitä erilaisista aineista, kuten liukoisista antigeeneistä ja mikro-organismeista nestefaasin sytosolisen juomisen ja reseptorivälitteisen endosytoosin kautta [74]. M-soluista riippuvaista antigeenin sisäänottoa välittävät ainakin osittain tietyt reseptorit, kuten 1-integriinit, solun prioniproteiinit ja glykoproteiini-2 (GP2). GP2-riippuvainen bakteerien sisäänotto käynnistää M-solujen antigeenispesifisen erittymisen ja voi ylläpitää suoliston immuunihomeostaasia välittämällä soluimmuniteettia [75]. M-soluista riippuvainen antigeenikuljetus edistää solujen immuunivastetta suoliston kommensaaliflooraa vastaan ​​lievittääkseen patogeenisen bakteeri-infektion aiheuttamaa paksusuolentulehdusta hiirillä [76]. Useat suoliston patogeenit, kuten Shigella, Yersinia pestis, Brucella abortus, Eutherian virus ja kutiseva prioniproteiini, käyttävät kuitenkin M-soluja portaalina alkuperäiselle invaasiolle [74]. Näin ollen M-soluista riippuvaisella antigeenin sisäänotolla on sekä hyödyllisiä että haitallisia rooleja limakalvoinfektion ja isännän puolustuksen ympäristössä (kuvio 2).

Kuva 2. Bakteeri- ja virusyhteisinfektion kilpailuskenaario ja niiden vaikutus isännän immuniteettiin

Paneth-solut ovat erikoistuneita IEC-soluja, jotka rajoittavat bakteerien tunkeutumista erittämällä antimikrobisia proteiineja, mukaan lukien lysotsyymiä [77,78]. Patogeeniset mikro-organismit voivat häiritä Golgin laitteistoa, laukaista endoplasmisen retikulumin (ER) stressin, häiritä proteiinin eritystä ja estää antimikrobisen proteiinin kulkeutumisen, mikä estää suoliston antimikrobista puolustusta. Bakteeri-infektion aikana lysotsyymi voi erittyä erittyvän autofagian kautta (vaihtoehtoinen autofagiaan perustuva eritysreitti), mikä ohittaa perinteisen eritysreitin; bakteerien aiheuttama endoplasminen retikulum-stressi laukaisee erittävän autofagian Paneth-soluissa, mikä vaatii eksogeenisiä signaaleja natiiviilta immuunisoluilta [77]. AMP:t ovat suuri luokka pieniä, yleensä positiivisesti varautuneita polypeptidejä, jotka ovat bakteerien, sienten ja muiden mikro-organismien solukalvoja vastaan ​​[67]. Nisäkkään Paneth-solut ovat tärkeimmät AMP-tuottajat suolistossa. Salmonella-infektio aiheuttaa Paneth-solujen ja IEC-solujen lisääntymisen ja aktivoi laajasti antimikrobisen ohjelman [79]. Paneth-solut voivat vaikuttaa epäsuorasti suoliston mikrobiotaan tai virusinfektion lopputulokseen säätelemällä bakteeripopulaatioita. Paneth-soluilla on myös keskeinen rooli isännän puolustuksessa tunnistamalla mikrobeja TLR:ien kautta [78]. Siten Paneth-soluilla on olennainen rooli mikrobiomin ja isännän puolustuksen muodostumisessa. Tyypin III luonnolliset lymfosyytit (ILC3:t) ovat läsnä lymfoidisissa elimissä ja suolistossa, ja niitä tarvitaan vastustuskykyyn suoliston bakteeri-infektioita vastaan. G-proteiiniin kytketty reseptori 183 (GPR183) on kemotaktinen reseptori, joka ilmentyy ILC3:ssa hiirissä ja ihmisissä. In vivo GPR183-puutos johtaa ILC3:n epäorganisoituneeseen jakautumiseen suoliliepeen imusolmukkeissa ja vähentää ILC3:n kertymistä suolistossa, ja siten GPR{16}}-puutteiset hiiret ovat alttiimpia patogeenisten suolistobakteerien aiheuttamille infektioille [80]. Lisäksi ILC3 ekspressoi vasoaktiivista suolen peptidi (VIP) reseptoria 2 (VPAC2), ja VIP:n tunnistettiin lisäävän vastustuskykyä hiiren Citrobacter-infektiota vastaan ​​edistämällä ILC3:n CCR9-ilmentymistä ja suoliston rekrytoitumista [81]. Salmonella Typhimurium (STM) on suoliston patogeeni, joka laukaisee tulehduksen, ja sitten tulehdus ohjelmoi uudelleen suolen metabolisen ja immuuniympäristön, mikä edistää STm:n laajenemista [82]. Suolen limakalvo erittää useita antimikrobisia peptidejä suoliston luumeniin, mukaan lukien antimikrobinen lektiini RegIII [83] ja uusi bakterisidinen proteiini SPRR2A (pieni proliinirikas proteiini 2A) [84]. RegIII tehostaa limakalvon tulehdusta lisäämällä TNF- ja IL-6-sytokiinien, Kc- ja Mpi2-kemokiinien sekä lipokaliinin-2 tasoja hiiressä. STm-infektion akuutti vaihe edistää STm:n jatkuvaa kolonisaatiota suolistossa [83]. RegIII muutti myös perusteellisesti kommensaaliflooran koostumusta infektion aikana, mikä vähensi anafylaktisten basillien osuutta. Tämä pidentää patogeenisten bakteerien jatkuvaa kolonisaatiota sekä enteropatian kestoa infektioiden aikana, kun taas täydentäminen spesifisillä jäljitelmillä tai B6-vitamiinilla nopeuttaa suoliston patogeenien puhdistumaa ja lievittää enteropatiaa [83]. Uusi bakterisidinen proteiini SPRR2A (pieni proliinirikas proteiini 2A) eroaa tunnetusta kasviston indusoimasta AMP:sta fysiologialtaan ja vaikutusmekanismiltaan, on indusoitunut antiparasiittisella tyypin 2 immuniteetilla ja se estää selektiivisesti grampositiivisia kommensaali- ja patogeenisiä bakteereja, suolistoesteen suojaaminen bakteerien tunkeutumista vastaan ​​suoliston helmintiinfektioiden aikana [84]. Interferoneja tuottavat lymfosyytit. Tyypin I (IFN- / ) ja tyypin III (IFN-λ1-4) IFN:illä on synergistisiä antiviraalisia vaikutuksia soluihin indusoimalla satojen antiviraalisten IFN-stimuloitujen geenien (ISG) transkriptio ja edistämällä viruksen puhdistumaa [85]. On olemassa merkittävää näyttöä siitä, että tyypin I IFN:n korkea ilmentymistaso voi heikentää antimikrobisia immuunivasteita, ja virus-bakteeri-yhteisinfektioissa tyypin I IFN:n uskotaan olevan tärkeä sekundaaristen bakteeri-infektioiden edistämisessä. Tyypin I IFN:ään tiedetään liittyvän erilaisia ​​mekanismeja, mukaan lukien Th17- ja neutrofiilivasteiden estäminen; vähentynyt neutrofiilien tuotanto, rekrytointi ja eloonjääminen; neutrofiilien kemotaktisten aineiden esto; ja vähensi T-solujen IL-17-tuotantoa [86]. Tyypin III IFN:t (IFN-λ) ovat infektiomyrskyn keskellä [85]. Tyypin III IFN:t suojaavat aikuisia ja imeviä hiiriä enterovirusinfektiolta ja enteroviruksen aiheuttamalta kuolemalta [87]. Hiiren RV indusoi IFN-l:n ilmentymistä ja IL{59}}-tuotantoa IEC:ssä, kun taas IEC-peräinen IL-1 aktivoi IL-22-ilmentymisen suoliston ILC3-populaatiossa lamina propriasta. IL-22 aktivoi synergistisesti STAT1:n IFN-l:n kanssa vähentääkseen enteerisen RV-infektiota. Yhdistelmähoito IL-22:lla ja IL-18:lla suojasi hiiriä RV-infektiolta ja patologiselta vauriolta [67]. Nov-infektiolla voi olla suojaava rooli DSS:n aiheuttamassa suolistovauriossa ja hiiren Citrobacter-indusoidussa suolistoinfektiossa, koska se saa aikaan IFN-I-vasteen hiiren paksusuolessa, mikä edistää luonnollisten lymfosyyttien IL-22-tuotantoa (Kuva 2) [42] . IFN ja IFN estivät NoV:n aiheuttaman systeemisen infektion hiirillä, mutta vain IFN-λ kontrolloi jatkuvaa suolistoinfektiota, mikä viittaa siihen, että IFN-λ estää spesifisesti suoliston NoV:tä [88]. Siten IFN-λ:lla on tärkeä rooli suoliston limakalvon suojaamisessa virusinfektiolta [57]. Lisäksi IFN-λ:lla on rooli useissa solunsisäisissä ja solunulkoisissa bakteeritartuntataudeissa, mukaan lukien L. monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza, Staphylococcus aureus, Salmonella enterica, Shigella ja Mycobacterium tuberculosis [89]. Esimerkiksi hiiren istukan infektio Listeria monocytogenesilla johti IFN-λ2/λ3 mRNA:n ilmentymistasojen lisääntymiseen istukassa, mikä osoittaa, että IFN-III edistää epiteelin suojaa bakteeri-infektiolta (kuvio 2) [90]. D-vitamiinireseptori (VDR) kuuluu tumareseptorien perheeseen, joka ekspressoituu voimakkaasti ohutsuolessa ja paksusuolessa ja joilla on ratkaiseva rooli paikallisessa ja systeemisessä immuniteetissa, isännän puolustuksessa ja isäntä-mikrobi-vuorovaikutuksessa [91]. VD-VDR-signalointi ylläpitää suoliston estetoimintoa erilaisten mekanismien kautta, kuten tiukan liitosproteiinin ilmentymisen voimistuminen, IEC-apoptoosin estäminen, autofagian edistäminen IEC:ssä ja limakalvon korjauksen tehostaminen [91]. VDR:llä on sääteleviä vaikutuksia sekä bakteeri- että virusperäisiin suolistoinfektioihin. Rong Lu et ai. havaitsi, että lysotsyymi väheni merkittävästi Paneth-soluissa Paneth-soluspesifisistä VDR-poistohiiristä (VDR∆PC), patogeenisten bakteerien kasvun eston ja alentuneen autofagisen vasteen kanssa; VDR∆PC-hiirillä oli lisääntynyt tulehdus Salmonella-infektion jälkeen, ja niiden autofagisen vasteen heikkeneminen johtaa heikentyneeseen puolustuskykyyn patogeenisten bakteerien tunkeutumista vastaan ​​ja edistää suoliston tulehdusta hiirillä [92]. Rakentamalla knockout-hiiriä, joissa on spesifinen VDR-deleetio IEC:ssä (VDR∆IEC), Paneth-soluissa (VDR∆PC) ja myeloidisoluissa (VDR∆Lyz), Jilei Zhang et ai. analysoi kunkin hiirryhmän bakteeri- ja viruskoostumusta ja metaboliitteja ja havaitsi, että VDR:n kudosspesifinen deleetio muutti viruspopulaatiota ja muutti toiminnallisesti virusreseptoria, mikä johti ekologiseen säätelyhäiriöön, aineenvaihduntahäiriöihin ja infektioriskiin. TLR3/7:n, NOD1/2:n ja NLR6:n ilmentymistä säädeltiin voimakkaammin knockout-hiirissä, ja C-tyypin lektiinireseptori 4L (CLR4L) lisääntyi merkittävästi (kuvio 2) [93]. Kaiken kaikkiaan merkittävät muutokset ehdollisten VDR-poistohiirten hahmontunnistusreseptoreissa (PRR:t) osoittavat VDR:n vaikutuksen suoliston homeostaasiin ja PRRS-ilmentymiseen. VDR:n puute Paneth-soluissa voi johtaa viruksen säätelyhäiriöihin, mikä voi edelleen johtaa epiteelin estetoiminnan heikkenemiseen. VDR-aktivaatiolla on säätelevä rooli enterovirus-isäntävuorovaikutuksessa [91–93]. Tämä viittaa siihen, että VDR voisi olla mahdollinen tutkimuskohde bakteeri-virus-isäntävuorovaikutuksissa.

3.2. Immuuni- ja tulehdukselliset signaalireitit

Synnynnäinen immuunijärjestelmä koordinoi monia ituradan koodattuja PRR:itä tunnistaakseen PAMP:t ja DAMP:t [24,94]. PRR:t koostuvat pääasiassa TLR:istä, C-tyypin lektiinireseptoreista, sytoplasmisista DNA-sensoreista (eli syklisistä GMP-AMP-syntaaseista) ja useista muista sytoplasmisista reseptoreista, kuten RIG-I:n kaltaisista reseptoreista tai Nod-tyyppisistä reseptoreista [24,95] . Tyypillisiä tulehduksellisia rakkuloita ovat sytoplasmisia moniproteiinikomplekseja, jotka osallistuvat sisäiseen immuniteettiin ja ovat tärkeitä isännän puolustukselle ja korjaukselle [96]. Ne on koottu pääasiassa nukleotideja sitovien domeenien ja leusiinirikkaiden toistojen (NLR) proteiineihin, kuten NLRP1, NLRP3, NAIP ja NLRP6 [62,97]. Aktivoituessaan nämä anturiproteiinit rekrytoivat esikaspaasia-1 suoraan tai epäsuorasti sovittimien ASC tai NLRC4 kautta, mikä johtaa kaspaasin-1 dimerisoitumiseen ja aktivoitumiseen. Myöhemmin kaspaasivälitteinen pro-interleukiinin (IL)-1, pro-IL-18 ja huokosia muodostavan proteiinin gasdermin D (GSDMD) prosessointi johtaa myös näiden sytokiinien kypsymiseen ja vapautumiseen. solujen paahtamisena (kuva 2) [97]. On tehty monia tutkimuksia patogeenien häiriöistä isännän signalointireitteihin hengitystieinfektioissa, kuten TLR2-MYD88-NLRP3-signalointiakselin aktivoituminen, joka välittää IL-1-arvon nousua yhteistoiminnan aikana. -influenssa A-virus ja Streptococcus pneumoniae [98], ja suolistossa on samanlainen mekanismi. Suoliston patogeenisen bakteeri-infektion aikana hiirten synnynnäiset immuunisolut aktivoituvat ja tuottavat IL-23 ja IL-22 antimikrobisten peptidien tuotannon ja bakteerien poistumisen edistämiseksi. IL-36R-signalointi edistää IL-23/IL-22/antimikrobiaalista peptidiä ja IL-6/IL-22/antimikrobisen peptidin välittämää suoliston patogeenisen bakteeri-infektion estoa integroimalla synnynnäiset ja adaptiiviset immuunivasteet (kuva 2) [99]. TLR3 on läsnä IEC:issä, ja se tunnistaa virusinfektion ja indusoi NF-κB-signalointia ja IL{48}} -tuotantoa [67]. RV:n genominen dsRNA ja sen synteettinen analogi polyinosiinipolysytidyylihappo (poly (I:C)) aiheuttavat vakavia limakalvovaurioita ohutsuolessa. Sitoutuessaan TLR3:een dsRNA laukaisee IEC:iden IL-15-erityksen, mikä häiritsee limakalvon homeostaasia vaikuttamalla CD8 + IEL:iin [100]. Suoliston epiteelin TLR3-ilmentyminen korreloi RV-herkkyyden kanssa. Viruksen leviäminen lisääntyi merkittävästi TLR3- tai Trif-puutteellisilla hiirillä verrattuna kontrolleihin RV-infektiokokeissa, ja proinflammatoristen ja antiviraalisten geenien ilmentyminen väheni (kuvio 2) [101]. TLR3-signalaatiolla on kaksinkertainen vaikutus suoliston infektioon, mikä myötävaikuttaa paitsi isäntäpuolustukseen myös viruksen patogeneesiin. TLR4 ekspressoituu eri fagosyyttisolujen pinnalla, mukaan lukien makrofagit, perifeerisen veren monosyytit, neutrofiilit ja DC:t [24], joko tyypin I "hius" FimH [58] tai gramnegatiivisten bakteerien tuottama LPS voivat stimuloida TLR4:ää ja välittää alavirran NF-KB- ja MAPK-signalointireitit (kuvio 2) [102]. TLR5 tunnistaa solunulkoisen flagelliinin ja käyttää MyD88:aa MAPK-signaloinnin ja NF-KB-aktivaation käynnistämiseen sytokiinien erittymisen stimuloimiseksi ja tulehdusvasteen laukaisemiseksi patogeenien eliminoimiseksi [103]. F4 ETEC:n flagelliini indusoi TLR5-välitteisen IL-17C:n ilmentymistä IEC:issä ja lisää antimikrobisten peptidien ja tiiviiden liitosproteiinien ilmentymistä autokriinisellä/parakriinisellä tavalla, mikä edistää limakalvon isännän puolustusta bakteeri-infektiota vastaan ​​[24 104 ]. Lisäksi flagelliini aktivoi IL-22- ja IL-18-aktivaation TLR5/NLRC4:n kautta (kuva 2) [62], mikä edistää IL-18--indusoitua virusinfektion apoptoosia sekä IL{{84} }indusoitu proliferaatio [61], mikä estää virusinfektiota. Havaittiin, että epiteelin NAIP/NLRC4-tulehdusrakkulat aiheuttavat IEC:n heterogeenista solukuolemaa (mukaan lukien kaspaasi-1-välitteinen paahtokuolema ja kaspaasi-8/-3-välitteinen apoptoosi) STm:n kudoskuormituksen vähentämiseksi. , edistää suoliston epiteelisolujen karkotusta voi vähentää STm-kuormitusta ajamalla suoliston epiteelisolujen paahtekuolemaa tai apoptoosia ja edistämällä suoliston epiteelisolujen karkotusta, mikä lievittää TNF-indusoitua suoliston epiteelisuojan hajoamista (kuva 2). NAIP/NLRC4-puutos johtaa kohonneisiin TNF-tasoihin, suoliston epiteelin esteen katkeamiseen ja kudosten regeneraation heikkenemiseen hiirillä [105]. Tulehdukselliset NLRP6-vesikkelit osallistuvat limanerityksen säätelyyn, antimikrobisten peptidien tuotantoon, NF-KB-, MAPK- ja IFN-signalointireitteihin ja niillä on tärkeä rooli isännän puolustuksessa [106]. NLRP6 toimii eri soluissa. IEC:issä NLRP6 tunnistaa mikrobiin liittyviä metaboliitteja, muodostaa ASC-riippuvaisia ​​tulehduksellisia rakkuloita ja edistää alavirran IL{101}}:n vapautumista ja antimikrobisten peptidien eritystä (kuva 2) [96]. Suolistossa NLRP6 säätelee IL{105}}-tuotantoa, kuppautuneiden solujen toimintaa ja kasviston homeostaasia ja toimii yhteistyössä NLRP9:n kanssa suojautuessaan viruksia vastaan ​​[106]. Kuppioosyyteissä NLRP6:n osoitettiin säätelevän liman eritystä tulehduksellisella rakkulalla ja autofagiasta riippuvaisella tavalla estääkseen suolistobakteerien tunkeutumisen [106,107]. Samoin NLRP6:n havaittiin ehkäisevän enterovirusinfektiota, mikä lisää viruskuormitusta knockout-hiirillä, jotka olivat systeemisesti infektoituneet aivolihastulehdusviruksella tai MNV:llä Nlrp6-poisto- ja kontrollihiirissä. NLRP6:n osoitettiin estävän enterovirusinfektiota interferonireitin kautta sitoutumalla viruksen RNA:han RNA:ta poistavan entsyymin DHX15 kautta [108]. Ligandit, kuten monien virusten tuottama kaksijuosteinen RNA (dsRNA), voivat olla vuorovaikutuksessa NLRP6:n kanssa aiheuttaen neste-nestefaasierotuksen (LLPS). Mutaatiot NLRP6:n positiivisesti varautuneella alueella ovat välttämättömiä LLP:ille, jotka estävät dsRNA:n aiheuttamaa NLRP6-pisteiden muodostumista, GSDMD:n pilkkoutumista ja solukuolemaa ja heikentävät antimikrobista puolustusta hiirillä [107]. Nisäkkään IEC:t voivat havaita viruksen MDA{126}}:n ja NLRP6:n kautta aktivoidakseen tyypin III IFN-signaloinnin tai TLR3:n kautta aktivoidakseen NF-κB-signaloinnin [67]. RV:t infektoivat erityisesti isäntäpieniä IEC:itä ja ovat kehittäneet strategioita IFN- ja NF-KB-signalointireittien antagonisoimiseksi [109]. NLRP9 ilmentyy erityisesti IEC:issä ja rajoittaa RV-infektiota [110]. NLRP9b tunnistaa lyhyitä kaksijuosteisia RNA-fragmentteja RNA:ta poistavan entsyymin Dhx9 kautta ja on vuorovaikutuksessa silmukointiproteiinien ASC ja kaspaasi-1 kanssa muodostaen tulehduksellisia vesikkelikomplekseja, jotka edistävät IL-18 ja gastriini D:n aiheuttamaa apoptoosia [109] .

Cistanche deserticola -keitto

3.3. Suoliston autoimmuniteetti: kuinka suolen hermoverkko liittyy patogeenisiin infektioihin

ENS säätelee erilaisia ​​suoliston fysiologisia toimintoja, kuten suolen motiliteettia, jotka voivat häiriintyä infektion aiheuttaman neuropatian tai hermosolujen kuoleman vuoksi [22,23]. Suolistoperäiset hermosolut liittyvät läheisesti immuunisoluihin, ja ne seuraavat ja säätelevät jatkuvasti suoliston homeostaattisia toimintoja, mukaan lukien motiliteetti ja ravinteiden havaitseminen [111]. Bakteeriperäiset suoliston infektiot voivat johtaa pysyviin tulehduksellisiin muutoksiin suolistossa, johon liittyy NLRP6-- ja kaspaasi-11--välitteisen apoptoosin aiheuttamien myenteeristen hermosolujen määrän väheneminen. Sitä vastoin suoliston myenteeriset makrofagit voivat reagoida nopeasti suoliston infektioon rajoittaakseen infektion aiheuttamaa enteraalisten hermosolujen kuolemaa 2-adrenergisen arginaasin 1-polyamiiniakselin signalointireitin kautta [111]. Suolikanavan eri patogeenien, mukaan lukien bakteerit ja loiset, aiheuttamat infektiot indusoivat suojaavan fenotyypin suoliston myenteerisen kerroksen makrofageissa, ja sillä on siten rooli suolistohermosolujen ja suoliston fysiologisten toimintojen suojaamisessa myöhempien infektioiden aikana [112]. Kudosten homeostaasin ylläpitäminen ja vaurioiden korjaaminen suolistossa edellyttää useiden solutyyppien yhteisvaikutusta, mukaan lukien epiteelisolut, immuunisolut, stroomasolut ja gliasolut [23]. Glia ja perisyytit suolessa ovat läheisessä kosketuksessa verisuonten endoteelisolujen kanssa ja muodostavat yhdessä suolisto-verisuoniesteen (GVB) [113]. Spadoni et ai. paljasti, että GVB koordinoi antigeenien ja bakteerien pääsyä verenkiertoon; suolen gliasolut voivat lähettää ja vastaanottaa signaaleja suolistohermosoluista ja IEC:stä ylläpitääkseen GVB:tä, jonka diffundoituva molekyyli on kahdeksan kertaa suurempi kuin veri-aivoeste; hiiren lavantauti Salmonella-infektio tehostaa -kateniinin signalointireittiä suoliston epidermaalisissa soluissa, mutta estää -kateniinireittiä verisuonten endoteelisoluissa, mikä johtaa bakteerien kulkeutumiseen GVB:n läpi (kuva 2) [114]. ENS on suurin aivojen ulkopuolella oleva hermoelin, ja se voi toimia suurelta osin itsenäisesti vasteena paikallisiin haasteisiin ja sopeutumaan niihin [115]. Ruoansulatuskanavan kudosten hermotusjärjestelmä on tärkeä ruoansulatuskanavan normaalin toiminnan ylläpitämiselle [23]. Ruoansulatuskanavaa hermottavat vieraat hermosolut selkäjuuren ganglionista ja vagaalisesta gangliosta, ja sitä säätelevät myös lihaskudoksen ja submukoosin sisäänrakennetut neuronit [22]. Niiden joukossa suoliston vaurioreseptorit (Nociceptor Neurons) ovat ruoansulatuskanavan pääreseptoreita, kun näitä viskeraalisen kivun ja ripulin häiriöitä esiintyy, mikä laukaisee tulehduksellisia ja kipua suojaavia hermorefleksejä [116,117]. Vahinkoreseptorit pystyvät olemaan vuorovaikutuksessa suoliston mikrobien ja suolistosolujen kanssa ja osallistuvat suoliston limakalvon suojan säätelyyn. Selkäjuuren ganglionvaurioreseptorien havaittiin vastustavan STm:n kolonisaatiota, invaasiota ja leviämistä suolistossa. Vaurioreseptori säätelee sykkyräsuolen Peyerin laastarin (PP) follikkeliin liittyvän epiteelin (FAE) M-solujen ja segmentoitujen rihmabakteerien (SFB) määrää vapauttamalla kalsitoniinigeeniin liittyvää peptidiä (CGRP), mikä rajoittaa STm-invaasiota [116]. SFB on suoliston mikro-organismi, joka kolonisoi sykkyräsuolen villiä ja PP FAE:tä, ja SFB indusoi histonimodifikaatioita IEC:issä retinoiinihapporeseptoririkkaissa motiivipaikoissa edistääkseen RA:han liittyvää puolustusta patogeenisiä bakteeri-infektioita vastaan ​​organismissa [118]. CGRP on neuropeptidi, joka säätelee neutrofiilien ja dendriittisolujen vasteita organismissa [119], säätelee M-solu- ja SFB-tasoja suolistossa salmonellatartunnan estämiseksi ja sillä on keskeinen säätelyrooli ILC2-homeostaasissa ja vasteessa (Kuva 2) [120] ]. Nämä löydökset paljastavat vahingollisten reseptorineuronien tärkeän roolin havainnointiin ja puolustamiseen suoliston patogeenejä vastaan.

Suolen limakalvon immuniteetilla on keskeinen rooli kommensaaliflooran ja suoliston bakteeri-infektioiden vastustuskyvyn ylläpitämisessä [23]. Aiemmin tämän roolin uskottiin välittyvän pääasiassa suoliston immuunijärjestelmän ja suoliston epiteelin kautta, mutta viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että myös ENS:llä voi olla tärkeä rooli [22]. IL-18 on noussut keskeiseksi pleiotrooppiseksi sytokiiniksi homeostaasin ja isäntäpuolustuksen kannalta suolistossa. Immuunisoluissa IL-18 on tulehdusta edistävä sytokiini, jota tarvitaan torjumaan invasiivisia bakteeri-infektioita, kuten STm. Epiteeli- ja immuunisoluperäisellä IL-18:lla ei kuitenkaan ole suojaavaa vaikutusta suoliston STm-infektiota vastaan ​​[121]. Suolistohermo tuottaa suoraan sytokiinia IL-18, mikä puolestaan ​​lisää AMP:n ilmentymistä kuparisoluissa vahvistaakseen suoliston estettä bakteerien tunkeutumista vastaan ​​[122]. Toisin kuin immuunisolut ja epiteelilähteet, IL-18-proteiinia ilmentävät neuronit ohjaavat ei-redundanttisesti kuppisoluja ohjelmoimaan AMP-tuotantoa, vahvistavat steriiliä limakalvon sisäistä estettä homeostaasin aikana ja auttavat tappamaan suoliston patogeenejä infektion aikana (kuva 2). ENS on synnynnäisen immuunivasteen avainhaara, ei vain limakalvoesteen homeostaasin koordinoinnissa, vaan myös invasiivisia bakteeri-infektioita vastaan ​​[22].

3.4. Ravitsemuksellinen immuniteetti: taistelu mikroravinteista isäntä-patogeenirajapinnassa

Metalli-ionit ovat yksi tärkeimmistä ravintoaineista taudinaiheuttajissa ja isännissä. Patogeenien infektion rajoittamiseksi isännän luontainen immuunijärjestelmä on kehittänyt joukon mekanismeja rajoittaakseen patogeenisten bakteerien metalli-ionien käyttöä. Tämä prosessi tunnetaan nimellä "ravitsemusimmuniteetti" [123]. Tämän seurauksena patogeeniset bakteerit ovat myös kehittäneet mekanismeja torjuakseen tehokkaasti isännän ravitsemusimmuniteettia, yleensä käyttämällä erilaisia ​​kuljetusjärjestelmiä metalli-ionien kuljettamiseen bakteerisoluihin bakteerien kasvun vaatimusten täyttämiseksi [124]. Patogeenisten bakteerien kyky kilpailla kommensaalibakteerien kanssa ravintoaineista on kriittinen niiden selviytymiselle suolistossa [125]. Aikaisemmin huomiota kiinnitettiin siihen, kuinka metallirajoitus estää bakteerien kasvua, mutta on yhä enemmän todisteita siitä, että isännät käyttävät metallien myrkyllisyyttä myrkyttääkseen suoraan solunsisäisiä bakteereja [126]. Bakteerien lisäksi monilla hivenaineilla on keskeinen rooli virusinfektioissa. Esimerkiksi sinkki estää viruksen proteaasin ja polymeraasin entsymaattisia katkaisuprosesseja sekä viruksen kiinnittymistä, infektiota ja katkaisua samalla kun sillä on säätelevä rooli T-soluvälitteisessä antiviraalisessa immuniteetissa [127]. Ravitsemusimmuniteetti on tärkeä prosessi, joka häiriintyy viruksen ja bakteerin yhteisinfektion aikana. Respiratory syncytial virus (RSV) -infektio edistää Pseudomonas aeruginosan (P. aeruginosa) biofilmin kasvua häiritsemällä trofisen immuniteetin säätelyä ja mahdollistaa edelleen transferriinin apikaalisen vapautumisen, mikä lisää raudan biologista hyötyosuutta P. aeruginosan biofilmin kasvulle in vivo ja in vitro [128]. Hengitysteiden virusinfektiot häiritsevät isännän raudan homeostaasia ja edistävät haitallisia sekundaarisia bakteeri-infektioita. Tämä lisää ymmärrystämme viruksen ja bakteerin yhteisinfektion mekanismeista. Solunulkoiset rakkulat osallistuvat myös rajat ylittävään trofian siirtoon bakteeri-virus-yhteisinfektion aikana [129]. Infektioiden ekologisten markkinarakojen valtaaminen kilpailemalla metalli-ioneista on yleinen tapa yhteisinfektiossa, mutta tutkimukset suoliston patogeenien ravitsemusimmuniteetista ovat lapsenkengissään. Voimme edelleen kaivaa niistä tietoa saadaksemme enemmän käsitystä eri patogeenien vuorovaikutuksista rinnakkaisinfektio. Rauta osallistuu DNA:n replikaatioon ja solujen lisääntymiseen, tappaen viruksia sitomalla laktoferriiniä ja transferriinia sekä vuorovaikuttamalla neutrofiilien kanssa. Liialliset rautatasot voivat lisätä virusaktiivisuutta ja virusten mutaationopeutta [126]. Sen lisäksi, että se säätelee yksittäisten solujen rautatasoja raudan tuottaman sytotoksisuuden hallitsemiseksi, raudan jakautumisen säätely on myös luontainen immuunimekanismi, joka vastustaa patogeenien tunkeutumista organismeihin. STm:n efektori, pSLT:n koodaama SpvB, säätelee hepsidiini–ferroportiini-akselia IL-6/JAK/STAT3-reitin kautta, mikä johtaa ferritiiniä kuljettavien solujen raudankuljettajien määrän vähenemiseen ja pahentaa systeemisen rauta-aineenvaihdunnan häiriötä (kuva 2). ). Samaan aikaan SpvB edistää tulehduksellisten solujen infiltraatioon liittyvien tulehdusta edistävien molekyylien tuotantoa säätelemällä voimakkaasti TREM{20}}-signalointireittiä [130,131]. Samanlainen mekanismi on läsnä enterovirusinfektioissa. Balb/c-hiirten Coxsackievirus B3 (CVB3) -infektio indusoi metallotioneiinin (MT1), kaksiarvoisen metallin kuljettaja 1:n (DMT1) ja hepsidiinin geeniekspression differentiaalista lisääntymistä suolistossa ja maksassa, mikä lisää kuparin/sinkin (Cu) määrää. /Zn) suhde seerumissa [132]. Vapaan raudan tasojen vähentäminen lisäämällä eksogeenistä lipokaliini 2:ta, isäntärautaa kelatoivaa proteiinia, vähentää bakteeritaakkaa viruksen ja bakteerin yhteisinfektion aikana [129]. Isännän ja patogeenin rajapinnalla kalmoduliinilla on antimikrobisia vaikutuksia kilpailemalla tai kelatoimalla patogeenisesta sinkistä ja mangaanista, inaktivoimalla taudinaiheuttajia ja heikentäen niiden puolustusta isännän immuunivasteita vastaan ​​[133]. Joissakin tapauksissa patogeenit ovat kehittäneet kyvyn kilpailla kalmoduliinivälitteisen suoliston metallin nälän kanssa. STm voittaa kalprotektiinivälitteisen sinkkikelaation ekspressoimalla korkean affiniteetin sinkkikuljettajaproteiinia (ZnuACB), mikä mahdollistaa STm:n lisääntymisen normaalisti suoliston tulehduksen yhteydessä ja kilpailla kommensaalibakteerien kanssa [134]. Useimmat bakteerit, kuten E. coli, Salmonella ja Brucella, imevät sinkkiä ja torjuvat sinkin puutetta ZnuACB:n ottojärjestelmän kautta [135]. Sillä välin STm käyttää samaa strategiaa välttääkseen mangaanin eristämisen kalmoduliinilla. Taudinaiheuttajan kyky hankkia mangaania puolestaan ​​edistää SodA:n ja KatN:n toimintaa, entsyymejä, jotka käyttävät metalleja kofaktoreina reaktiivisten happilajien detoksikaatiossa. Tämä mangaanista riippuvainen SodA-aktiivisuus sallii bakteerien välttää kalprotektiinin ja reaktiivisten happilajien välittämän neutrofiilien tappamisen (kuva 2). Siten mangaanin hankinta antaa STm:lle mahdollisuuden voittaa isännän antimikrobinen puolustus ja tukee sen kilpailukykyistä kasvua suolistossa [133]. Isännän ravitsemusimmuniteetin passiivisen vastustuskyvyn lisäksi viruksella on myös aktiivinen rooli infektion edistämisessä moduloimalla tiettyjä ioneja. Solulinjoissa ja ihmisen suolen kaltaisissa elimissä RV infektoi osan IEC:istä, ja infektoituneet solut vapauttavat adenosiini50 -difosfaattia (ADP), joka aktivoi P2Y1-purinergiset reseptorit ympäröivissä soluissa, mikä lisää solunsisäisiä kalsiumionipitoisuuksia, mikä edistää viruksen oma replikaatio. Osoitettiin, että RV pystyi käyttämään solujen parakriinista purinergistä signalointireittiä luomaan solujen välisiä kalsiumaaltoja, jotka vahvistavat IEC:iden säätelyhäiriöitä ja muuttavat infektoituneiden yksilöiden maha-suolikanavan fysiologiaa, mikä laukaisee ripulin (kuva 2) [136].

cistanche-lisäaine hyödyttää - lisää vastustuskykyä

Napsauta tästä nähdäksesi Cistanche Enhance Immunity -tuotteet

【Kysy lisää】 Sähköposti:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.5. Suolen mikrobiota ja rinnakkaisinfektiot: monimutkainen vuorovaikutus

Nisäkkään suolistossa asuu biljoonia mikro-organismeja, joista suurin osa on bakteereja, jotka ovat kehittyneet yhdessä isäntiensä kanssa symbioottisessa suhteessa. Mikrobiootan päätehtävä on suojata suolistoa eksogeenisiltä taudinaiheuttajilta ja mahdollisesti haitallisilta endogeenisiltä mikro-organismeilta useiden mekanismien avulla, mukaan lukien suora kilpailu rajoitetuista ravintoaineista ja isännän immuunivasteen modulointi [137]. Mikrobiootan tärkeimmät panokset isännälle ovat hiilihydraattien pilkkominen ja jakelu, vitamiinien tuotanto, suolistoon liittyvien imukudosten kehittyminen, suolispesifisen immuunivasteen polarisaatio ja patogeenien kolonisaation estäminen. Kommensaaliflooran indusoima suoliston immuunivaste puolestaan ​​säätelee mikrobiotan koostumusta. Vastavuoroinen suhde isännän ja mikrobiotan välillä kuitenkin katkeaa, kun patogeenit tunkeutuvat. Suoliston mikrobiomin rakenne ja runsaus muuttuvat, mikä voi aiheuttaa taudinaiheuttajaa estäviä tai helpottavia vaikutuksia [137]. Bakteerien ja virusten yhteisinfektion vuorovaikutusten ymmärtäminen suoliston mikrobiomissa voi auttaa kehittämään strategioita mikrobiomin manipuloimiseksi tartuntatautien torjumiseksi [125]. Suoliston patogeenien yhteisinfektio vaikuttaa yksittäisiin infektioihin liittyviin mikrobien runsauden muutoksiin. Shilu Mathew et ai. arvioi suoliston mikrobiotan koostumuksen kahdella suurella viruksella, RV ja NoV, sekä kahdella patogeenisellä bakteerilla, EAEC:llä ja EPEC:llä, infektoituneilla lapsilla yksinään tai rinnakkaisissa infektioissa. Tulokset osoittivat, että Bifidobacterium-perheen runsaus probiootteina lisääntyi virus-bakteeri-yhdistelmäinfektioiden vakavuuden myötä. Bifidobakteerien suhteellinen määrä väheni merkittävästi RV- ja NoV-infektioissa ja enemmän samanaikaisessa patogeenisessa E. colissa. Vaikka EAEC-sekainfektiot johtivat merkittäviin mikrobiotan eroihin verrattuna virusinfektioihin yksin tai seka-EPEC-infektioihin, molempien patogeenisten E. coli -bakteerien yhteisinfektiot pahensivat kliinisiä oireita lapsilla [13].

Suoliston mikrobiota vaikuttaa viruksen replikaatioon maha-suolikanavassa ja systeemiseen leviämiseen. Sharon K. Kuss et ai. puhdisti suolistoflooran hiiristä antibiooteilla ja infektoi ne myöhemmin PV:llä. Havaittiin, että kuolleisuus oli korkeampi hoitamattomilla hiirillä kuin antibiooteilla hoidetuilla hiirillä ja että ulostebakteerien palauttaminen antibiooteilla hoidettuun hiiriryhmään lisäsi PV-tautia. Nämä tulokset viittaavat siihen, että mikrobiota sisältävät hiiret tukevat PV:n replikaatiota tehokkaammin kuin hiiret, joilta puuttuu mikrobiota (kuva 2) [55]. PV:n sitoutuminen spesifisiin mikrobiin liittyviin pintapolysakkarideihin parantaa viruksen lämpöstabiilisuutta ja kiinnittymistä isäntäsoluihin. Virus on saattanut kehittyä käyttämään suoliston mikrobeja sopivimmissa leviämispaikoissa replikaation laukaisimina [52,56]. Samaan tapaan antibiootit estivät jatkuvan MNoV-infektion, jonka vaikutus kumosi bakteerimikrobiston täydentyessä. Antibiootit eivät estäneet kudosinfektiota tai vaikuttaneet viruksen systeemiseen replikaatioon, mutta ne olivat erityisen tehokkaita suolistossa. Antiviraaliset sytokiinit interferoni-λ-reseptori Ifnlr1 ja transkriptiotekijät Stat1 ja Irf3 ovat välttämättömiä antibiooteille viruksen pysyvyyden estämiseksi. Siten bakteerimikrobisto edistää enteroviruksen pysyvyyttä tavalla, jota synnynnäisen immuunijärjestelmän tietyt komponentit vastustavat [49]. Enterovirusryhmällä on myös tärkeä rooli suoliston homeostaasin ylläpitämisessä. Täydentäminen spesifisillä viruksilla voi auttaa immuunipuutoshiiriä parantamaan kykyään saada enterovirusinfektio, ja tämä vastustuskyky infektiolle voidaan siirtää isäntien välillä kommensaaliflooran lateraalisen siirtymisen kautta. Tulokset korostavat enterovirusten roolia suoliston infektioiden vastustuskyvyssä ja auttavat tutkimaan enterovirusryhmän ja isännän välisten vuorovaikutusten mekanismeja [41]. Nov-infektio suojaa suolistoa vaurioilta aiheuttamalla IFN-I-vasteen hiiren paksusuolessa, jossa IFN-I vaikuttaa IEC:iin ja lisää CCR{14}}riippuvaisten makrofagien ja IL{15}}tuottavien luonnollisten lymfosyyttien osuutta, edistäen siten pSTAT3-signalointia IEC:issä. MNV-infektiolla on suojaava rooli DSS:n aiheuttamassa suolistovauriossa ja Citrobacter rhamnosuksen aiheuttamassa suolistoinfektiossa (kuva 2) [42 138].

4. Johtopäätökset

Osoitettiin, että bakteeri- ja virusperäisiä infektioita voi esiintyä useissa paikoissa, mukaan lukien hengitysteissä ja suolistossa. Suolikanava on monimutkainen ja monimutkainen ympäristö, jota patogeeniset ärsykkeet vaikeuttavat entisestään ja joka sisältää useita eri näkökohtia. Uudet tekniikat, kuten korkean suorituskyvyn sekvensointi (metagenomiikka, metabolomiikka, metallomiikka jne.), antavat meille mahdollisuuden ymmärtää suoliston patogeenien infektioita kattavasta näkökulmasta; organoidimallit simuloivat suolistoympäristöä realistisemmin kuin solut yksin infektiomäärityksissä, ja yhden solun sekvensointi tarjoaa perusteellisen käsityksen solunsisäisestä kehityksestä solun näkökulmasta. Yhteenvetona voidaan todeta, että suoliston patogeenien yhteisinfektion tutkimus on siirtymässä uuteen ja kattavampaan vaiheeseen, mutta bakteeri-virus-suolistovuorovaikutusten mekanismien selvittämiseksi on vielä tehtävää. Keskittymällä taudinaiheuttaja-patogeeni- ja patogeeni-isäntävuorovaikutuksiin pelkän taudinaiheuttajan sijasta on mahdollista hyödyntää näitä reittejä uusien terapeuttisten kohteiden tunnistamiseksi.

Viitteet

1. Chen, C.; Wang, LP; Yu, JX; Chen, X.; Wang, RN; Yang, XZ; Zheng, SF; Yu, F.; Zhang, ZK; Liu, SJ; et ai. Enteropatogeenien esiintyvyys akuuttia ripulia sairastavilla avohoidolla kaupungeissa ja maaseudulla, Kaakkois-Kiinassa, 2010–2014. Olen. J. Trop. Med. Hyg. 2019, 101, 310–318. [CrossRef] [PubMed]

2. Li, LL; Liu, N.; Humphries, EM; Yu, JM; Li, S.; Lindsay, BR; Stine, OC; Duan, ZJ Ripulitaudin etiologia ja virus-bakteeri-infektion arviointi alle 5-vuotiailla lapsilla Kiinassa: Vastaava tapaus-kontrollitutkimus. Clin. Microbiol. Tartuttaa. 2016, 22, 381.e9–381.e16. [CrossRef]

3. Zhang, SX; Zhou, YM; Xu, W.; Tian, ​​LG; Chen, JX; Chen, SH; Dang, ZS; Gu, WP; Yin, JW; Serrano, E.; et ai. Enteropatogeenien aiheuttamien rinnakkaisinfektioiden vaikutus lapsiin, jotka kärsivät akuutista ripulista Lounais-Kiinassa. Tartuttaa. Dis. Köyhyys 2016, 5, 64. [CrossRef] [PubMed]

4. Shrivastava, AK; Kumar, S.; Mohakud, NK; Suar, M.; Sahu, PS Useita tarttuvan ripulin ja samanaikaisten infektioiden etiologioita lasten avohoitopohjaisessa seulontatutkimuksessa Odishassa, Intiassa. Suoliston sairaus. 2017, 9, 16. [CrossRef] [PubMed]

5. Arango Duque, G.; Acevedo Ospina, HA TGEV-ETEC-yhteisinfektion ymmärtäminen proteomiikan linssin kautta: Tarina sian ripulista. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700143. [CrossRef]

6. Zhao, ZP; Yang, Z.; Lin, WD; Wang, WY; Yang, J.; Jin, WJ; Qin, AJ Porsaiden ripulivirusten rinnakkaisinfektioaste Kiinassa ja sian epidemian ripuliviruksen ja sian kobuviruksen geneettinen karakterisointi. Acta Virol. 2016, 60, 55–61. [CrossRef]

7. Xia, L.; Dai, L.; Zhu, L.; Hu, W.; Yang, Q. IPEC-J2-solujen proteominen analyysi vasteena sian tarttuvan gastroenteriittiviruksen ja enterotoksigeenisen Escherichia coli K88:n aiheuttamaan yhteisinfektioon. Proteom. Clin. Appl. 2017, 11, 1600137. [CrossRef]

8. Watanabe, TTN; Dubovi, EJ; Evans, DE; Langohr, IM; Ferracone, J.; Ezelle, LB; Del Piero, F. Koiran parvovirus 2b ja Clostridium difficile -infektion puhkeaminen Aasian pienikynsisissä saukoissa. J. Vet. Diagn. Tutki. 2020, 32, 226–229. [CrossRef]

9. Bhattarai, V.; Sharma, S.; Rijal, KR; Banjara, MR Kampylobakteerin ja rotaviruksen samanaikainen infektio alle 5-vuotiailla lapsilla, joilla on akuutti gastroenteriitti Nepalissa aikana 2017-2018. BMC Pediatr. 2020, 20, 68. [CrossRef]

10. Moore, MD; Jaykus, LA Virus-bakteeri-vuorovaikutus: vaikutukset ja mahdollisuudet sovellettaviin ja maataloustieteisiin. Virukset 2018, 10, 61. [CrossRef]

11. Azevedo, M.; Mullis, L.; Agnihothram, S. Viruksen ja bakteerien yhteisinfektio ja sen vaikutukset. SciFed Virol. Res. J. 2017, 1. [CrossRef]

12. Wang, J.; Xu, Z.; Niu, P.; Zhang, C.; Zhang, J.; Guan, L.; Kan, B.; Duan, Z.; Ma, X. Kahden putken multipleksinen käänteistranskriptio-PCR-määritys tarttuvan ripulin virus- ja bakteeripatogeenien samanaikaiseen havaitsemiseen. Biomed. Res. Int. 2014, 2014, 648520. [CrossRef] [PubMed]

13. Mathew, S.; Smatti, MK; Al Ansari, K.; Nasrallah, GK; Al Thani, AA; Yassine, HM: Sekalaiset virus-bakteeri-infektiot ja niiden vaikutukset suoliston mikrobiotaan ja kliinisiin sairauksiin lapsilla. Sci. Tasavalta 2019, 9, 865. [CrossRef]

14. Li, HY; Li, BX; Liang, QQ; Jin, XH; Tang, L.; Ding, QW; Wang, ZX; Wei, ZY Sian delta-koronavirusinfektio muuttaa bakteeriyhteisöjä vastasyntyneiden porsaiden paksusuolessa ja ulosteessa. Microbiology Open 2020, 9, e1036. [CrossRef] [PubMed]

15. Sabey, KA; Song, SJ; Jolles, A.; Knight, R.; Ezenwa, VO Yhteisinfektio ja infektion kesto muokkaavat patogeenien vaikutusta afrikkalaisen puhvelin suolen mikrobiotaan. ISME J. 2021, 15, 1359–1371. [CrossRef]

16. Moyo, SJ; Kommedal, O.; Blomberg, B.; Hanevik, K.; Tellevik, MG; Maselle, SY; Langeland, N. Kattava analyysi esiintyvyydestä, epidemiologisista ominaisuuksista ja kliinisistä ominaisuuksista monoinfektiosta ja rinnakkaisinfektiosta ripulisairauksissa lapsille Tansaniassa. Olen. J. Epidemiol. 2017, 186, 1074–1083. [CrossRef]

17. Bain, CC; Mowat, AM Makrofagit suoliston homeostaasissa ja tulehduksessa. Immunol. Rev. 2014, 260, 102–117. [CrossRef] [PubMed]

18. Thoo, L.; Noti, M.; Krebs, P. Pysy rauhallisena: Suolistoeste rauhan ja sodan rajapinnassa. Cell Death Dis. 2019, 10, 849. [CrossRef]

19. Allaire, JM; Crowley, SM; laki, HT; Chang, SY; Ko, HJ; Vallance, BA Suolen epiteeli: Limakalvojen immuniteetin keskuskoordinaattori. Trends Immunol. 2018, 39, 677–696. [CrossRef] [PubMed]

20. Peng, J.; Tang, Y.; Huang, Y. Suoliston terveys: Sikojen mikrobien ja limakalvojen immuunivuorovaikutusten tulokset. Anim. Nutr. 2021, 7, 282–294. [CrossRef] [PubMed]

21. Metzger, RN; Krug, AB; Eisenacher, K. Enteric Virome Sensing - Sen Role intestinal Homeostasis and Immunity. Virukset 2018, 10, 146. [CrossRef] [PubMed]

22. Brinkman, DJ; Ten Hove, AS; Vervoordeldonk, MJ; Luyer, MD; de Jonge, WJ Neuroimmuunivuorovaikutukset suolistossa ja niiden merkitys suoliston immuniteetille. Cells 2019, 8, 670. [CrossRef] [PubMed]

23. Yoo, BB; Mazmanian, SK Enteric Network: Suoliston immuunijärjestelmän ja hermoston väliset vuorovaikutukset. Immunity 2017, 46, 910–926. [CrossRef] [PubMed]

24. Xia, P.; Wu, Y.; Lian, S.; Yan, L.; Meng, X.; Duan, Q.; Zhu, G. Tutkimuksen edistyminen Toll-like reseptorin signaalitransduktiossa ja sen roolissa antimikrobisissa immuunivasteissa. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2021, 105, 5341–5355. [CrossRef]

25. Soderholm, AT; Pedicord, VA Suoliston epiteelisolut: Mikrobiootan ja limakalvon immuniteetin rajapinnassa. Immunology 2019, 158, 267–280. [CrossRef]

26. Clay, PA; Duffy, MA; Rudolf, VHW Isännän sisällä olevat prioriteettivaikutukset ja epidemian ajoitus määräävät epidemian vakavuuden rinnakkain tartunnan saaneissa populaatioissa. Proc. Biol. Sci. 2020, 287, 20200046. [CrossRef]

27. McCullers, JA Sekundaaristen bakteeri-infektioiden ehkäisy ja hoito antiviraalisilla aineilla. Antivir. Siellä. 2011, 16, 123–135. [CrossRef]

28. Hunter, P. Samanaikainen infektio: Kun kokonaisuus voi olla suurempi kuin summa: Monimutkainen reaktio eri patogeenien yhteisinfektioon voi aiheuttaa vaihtelevia oireita. EMBO Rep. 2018, 19, e46601. [CrossRef]

29. Shi, Z.; Gewirtz, AT Together Forever: Bakteeri-virusvuorovaikutukset infektioissa ja immuniteetissa. Virukset 2018, 10, 122. [CrossRef]

30. Almand, EA; Moore, MD; Jaykus, LA Viruksen ja bakteerin vuorovaikutus: nouseva aihe ihmisinfektioissa. Virukset 2017, 9, 58. [CrossRef]

31. Xia, L.; Dai, L.; Yu, Q.; Yang, Q. Pysyvä tarttuva gastroenteriittivirusinfektio parantaa enterotoksigeenista Escherichia coli K88 -adheesiota edistämällä epiteeli-mesenkymaalista siirtymää suoliston epiteelisoluissa. J. Virol. 2017, 91, 1–12. [CrossRef] [PubMed]

32. AM, DIB; Petrone, G.; Conte, kansanedustaja; Seganti, L.; Ammendolia, MG; Tinari, A.; Iosi, F.; Marchetti, M.; Superti, F. Ihmisen enterosyyttimäisten solujen infektio rotaviruksella lisää Yersinia enter ocolitican ja Y. pseudotuberculosisin invasiivisuutta. J. Med. Microbiol. 2000, 49, 897–904. [CrossRef]

33. Dong, J.; Zhang, D.; Li, J.; Liu, Y.; Zhou, S.; Yang, Y.; Xu, N.; Yang, Q.; Ai, X. Genistein estää Aeromonas hydro Philan patogeneesiä häiritsemällä Quorum Sensing -välitteistä biofilmin muodostumista ja aerolysiinin tuotantoa. Edessä. Pharmacol. 2021, 12, 753581. [CrossRef] [PubMed]

34. Bertuccio, M.; Picerno, I.; Scoglio, ME Aeromonas hydrophila -kantojen tarttuminen ihmisen enterosyyttimäisiin soluihin, jotka on esiinfektoitu rotaviruksella. J. Ed. Med. 2012, 53, 165–168.

35. Krawczyk-Balska, A.; Ladziak, M.; Burmistrz, M.; Scibek, K.; Kallipolitis, BH RNA-välitteinen kontrolli Listeria monocytogenesissä: näkemyksiä säätelymekanismeista ja rooleista aineenvaihdunnassa ja virulenssissa. Edessä. Microbiol. 2021, 12, 622829. [CrossRef] [PubMed]

36. Superti, F.; Petrone, G.; Pisani, S.; Morelli, R.; Ammendolia, M.; Seganti, L. Polioviruksella tai rotaviruksella infektoitujen viljeltyjen ihmisen enterosyyttimäisten solujen superinfektio Listeria monocytogenesilla. J. Med. Microbiol. 1996, 185, 131-137. [CrossRef]

37. Pathinayake, PS; Hsu, AC; Wark, PA Enterovirus 71:n synnynnäinen immuniteetti ja immuunivasteen kierto. Virukset 2015, 7, 6613–6630. [CrossRef] [PubMed]

38. Nasri, D.; Bouslama, L.; Pillet, S.; Bourlet, T.; Aouni, M.; Pozzetto, B. Perusperustelut, nykyiset menetelmät ja tulevaisuuden suunnat ihmisen enteroviruksen molekyylityypitykseen. Asiantuntija Rev. Mol. Diagn. 2007, 7, 419–434. [CrossRef]

39. Barton, ES; Valkoinen, DW; Cathelyn, JS; Brett-McClellan, KA; Engle, M.; Diamond, MS; Miller, VL; Virgin, HWt Herpesviruksen latenssi antaa symbioottisen suojan bakteeri-infektiota vastaan. Nature 2007, 447, 326–329. [CrossRef]

40. MacDuff, DA; Reese, TA; Kimmey, JM; Weiss, LA; Song, C.; Zhang, X.; Kambal, A.; Duan, E.; Carrero, JA; Boisson, B.; et ai. Geneettisen immuunipuutoksen fenotyyppinen komplementaatio kroonisella herpesvirusinfektiolla. Elife 2015, 4, e04494. [CrossRef]

41. Ingle, H.; Lee, S.; Ai, T.; Orvedahl, A.; Rodgers, R.; Zhao, G.; Sullender, M.; Peterson, ST; Locke, M.; Liu, TC; et ai. Immuunivajavuuden viruskomplementaatio antaa suojan enteropatogeenejä vastaan ​​interferoni-lambdan kautta. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1120–1128. [CrossRef] [PubMed]

42. Neil, JA; Matsuzawa-Ishimoto, Y.; Kernbauer-Holzl, E.; Schuster, SL; Sota, S.; Venzon, M.; Dallari, S.; Galvao Neto, A.; Hine, A.; Hudesman, D.; et ai. IFN-I ja IL-22 välittävät suoliston virusinfektion suojaavia vaikutuksia. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1737–1749. [CrossRef]

43. Bok, K.; Prikhodko, VG; Vihreä, KY; Sosnovtsev, SV Apoptoosi hiiren noroviruksen infektoimissa RAW264.7-soluissa liittyy surviviinin vähenemiseen. J. Virol. 2009, 83, 3647–3656. [CrossRef] [PubMed]

44. Andino, A.; Hanning, I. Salmonella enterica: Selviytymis-, kolonisaatio- ja virulenssierot serovarsien välillä. Sci. World J. 2015, 2015, 520179. [CrossRef]

45. Agnihothram, SS; Basco, MD; Mullis, L.; Foley, SL; Hart, ME; Sung, K.; Azevedo, MP Salmonellan aiheuttama hiiren makrofagien infektio Heidelbergin serovarissa estää hiiren noroviruksen tarttuvuuden ja viruksen aiheuttaman apoptoosin. PLoS ONE 2015, 10, e0144911. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Erickson, AK; Jesudhasan, PR; Mayer, MJ; Narbad, A.; Talvi, SE; Pfeiffer, JK Bakteerit helpottavat nisäkässolujen enteroviruksen yhteisinfektiota ja edistävät geneettistä rekombinaatiota. Cell Host Microbe 2018, 23, 77–88.e75. [CrossRef]

47. Wachsman, MB; Castilla, V.; Holgado, APdR; Torres, RAd; Sesma, F.; Coto, CE Enterocin CRL35 estää HSV-1- ja HSV-2-replikaation myöhäisiä vaiheita in vitro. Antivir. Res. 2003, 58, 17–24. [CrossRef]

48. Paquette, SJ; Reuter, T. Escherichia coli: Fysiologiset vihjeet, jotka käynnistävät antimikrobisten molekyylien synteesin. Vet. Sci. 2020, 7, 184. [CrossRef]

49. Baldridge, M.; Hienoa, T.; McCune, B.; Yokoyama, C.; Kambal, A.; Wheadon, M.; Diamond, M.; Ivanova, Y.; Artjomov, M.; Virgin, H. Commensal-mikrobit ja interferoni-λ määrittävät suolistoperäisen hiiren norovirusinfektion pysyvyyden. Tiede 2015, 347, 266–269. [CrossRef]

50. Rowe, HM; Meliopoulos, VA; Iverson, A.; Bomme, P.; Schultz-Cherry, S.; Rosch, JW Suorat vuorovaikutukset influenssan kanssa edistävät bakteerien tarttumista hengitystieinfektioiden aikana. Nat. Microbiol. 2019, 4, 1328–1336. [CrossRef]

51. Domingo, E.; Holland, J. RNA-virusmutaatiot ja selviytymiskyky. Annu. Rev. Microbiol. 1997, 51, 151-178. [CrossRef] [PubMed]

52. Jones, MK; Watanabe, M.; Zhu, S.; Graves, CL; Keyes, LR; Grau, KR; Gonzalez-Hernandez, MB; Iovine, NM; Wobus, CE; Vinje, J.; et ai. Enterobakteerit edistävät ihmisen ja hiiren B-solujen norovirusinfektiota. Tiede 2014, 346, 755–759. [CrossRef]

53. Miura, T.; Sano, D.; Suenaga, A.; Yoshimura, T.; Fuzawa, M.; Nakagomi, T.; Nakagomi, O.; Okabe, S. Histo-veriryhmän antigeenin kaltaiset aineet ihmisen enterobakteerien spesifisinä adsorbentteina ihmisen noroviruksille. J. Virol. 2013, 87, 9441–9451. [CrossRef]

54. Berger, AK; Yi, H.; Kearns, DB; Mainou, BA Bakteerit ja bakteerikuoren komponentit lisäävät nisäkkäiden reoviruksen lämpöstabiilisuutta. PLoS Patog. 2017, 13, e1006768. [CrossRef]

55. Kuss, S.; Paras, G.; Etheredge, C.; Pruijssers, A.; Frierson, J.; Hooper, L.; Dermody, T.; Pfeiffer, J. Intestinal mikrobiota edistää enteroviruksen replikaatiota ja systeemistä patogeneesiä. Tiede 2011, 334, 249–252. [CrossRef]

56. Robinson, CM; Jesudhasan, PR; Pfeiffer, JK Bakteerien lipopolysakkaridien sitoutuminen parantaa virionin stabiilisuutta ja edistää enteerisen viruksen ympäristöystävällisyyttä. Cell Host Microbe 2014, 15, 36–46. [CrossRef]

57. Rocha-Pereira, J.; Jacobs, S.; Noppen, S.; Verbeken, E.; Michels, T.; Neyts, J. Interferoni lambda (IFN-lambda) estää tehokkaasti noroviruksen leviämisen hiirimallissa. Antivir. Res. 2018, 149, 7–15. [CrossRef] [PubMed]

58. Ashkar, AA; Mossman, KL; Coombes, BK; Gyles, CL; Mackenzie, R. Tyypin 1 fimbrioiden FimH-adhesiini on voimakas synnynnäisten antimikrobisten vasteiden indusoija, joka vaatii TLR4- ja tyypin 1 interferonisignalointia. PLoS Patog. 2008, 4, e1000233. [CrossRef]

59. Nedeljkovic, M.; Sastre, DE; Sundberg, EJ Bakteeriflagellar filamentti: Supramolekulaarinen monitoiminen nanorakenne. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 7521. [CrossRef] [PubMed]

60. Seo, H.; Duan, Q.; Zhang, W. Rokotteet gastroenteriittiä vastaan, nykyinen edistys ja haasteet. Suolistomikrobit 2020, 11, 1486–1517. [CrossRef] [PubMed]

61. Zhang, B.; Chassaing, B.; Shi, Z.; Uchiyama, R.; Zhang, Z.; Denning, TL; Crawford, SE; Pruijssers, AJ; Iskarpatyoti, JA; Estes, MK; et ai. Virusinfektio. Rotavirusinfektion ehkäisy ja parantaminen TLR5/NLRC4-välitteisen IL-22- ja IL-18-tuotannon kautta. Science 2014, 346, 861–865. [CrossRef] [PubMed]

62. Carvalho, FA; Nalbantoglu, I.; Aitken, JD; Uchiyama, R.; Su, Y.; Doho, GH; Vijay-Kumar, M.; Gewirtz, AT Sytosolinen flflagelliinireseptori NLRC4 suojaa hiiriä limakalvo- ja systeemisiltä haasteilta. Mucosal Immunol. 2012, 5, 288–298. [CrossRef]

63. Peng, JY; Shin, DL; Li, G.; Wu, NH; Herrler, G. Aika-riippuvainen virushäiriö influenssaviruksen ja koronaviruksen välillä erilaistuneiden sian hengitysteiden epiteelisolujen infektiossa. Virulenssi 2021, 12, 1111–1121. [CrossRef] [PubMed]

64. Xia, P.; Lian, S.; Wu, Y.; Yan, L.; Quan, G.; Zhu, G. Sinkki on tärkeä valtakuntien välinen signaali isännän ja mikrobin välillä. Vet. Res. 2021, 52, 39. [CrossRef] [PubMed]

65. Zhang, C.; Liu, Y.; Chen, S.; Qiao, Y.; Zheng, Y.; Xu, M.; Wang, Z.; Hou, J.; Wang, J.; Fan, H. Intranasaalisen pseudorabies-viruksen AH02LA-infektion vaikutukset porsaiden sykkyräsuolen ja paksusuolen mikrobiyhteisöön ja immuunijärjestelmään. Virukset 2019, 11, 518. [CrossRef]

66. Martens, EC; Neumann, M.; Desai, MS Kommensaalisten ja patogeenisten mikro-organismien vuorovaikutukset suolen limakalvoesteen kanssa. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 457–470. [CrossRef]

67. Segrist, E.; Cherry, S. Erilaisten mallijärjestelmien käyttäminen suoliston epiteelin suojan määrittämiseen enterovirusinfektioita vastaan. Cell Host Microbe 2020, 27, 329–344. [CrossRef]

68. Ranhotra, HS; Flannigan, KL; Brave, M.; Mukherjee, S.; Lukin, DJ; Hirota, SA; Mani, S. Xenobiotic Receptor-Mediated Regulation of Intestinal Barrier Function and Natural Immunity. Nucl. Resepti. Res. 2016, 3, 101199. [CrossRef]

69. O'Toole, RF; Shukla, SD; Walters, EH Tarjoaako lisääntynyt isäntäsolureseptorin ilmentyminen yhteyden bakteerien tarttumisen ja kroonisen hengityselinsairauksien välillä? J. Transl. Med. 2016, 14, 304. [CrossRef] [PubMed]

70. Eisenreich, W.; Rudel, T.; Heesemann, J.; Goebel, W. Kuinka virus- ja solunsisäiset bakteeripatogeenit ohjelmoivat uudelleen isäntäsolujen aineenvaihdunnan salliakseen niiden solunsisäisen replikaation. Edessä. Cell. Tartuttaa. Microbiol. 2019, 9, 42. [CrossRef]

71. Maynard, ND; Gutschow, MV; Koivu, EW; Covert, MW Virus on aineenvaihdunnan insinööri. Biotechnol. J. 2010, 5, 686–694. [CrossRef] [PubMed]

72. Elmentaite, R.; Kumasaka, N.; Roberts, K.; Fleming, A.; Dann, E.; King, HW; Kleshchevnikov, V.; Dabrowska, M.; Pritchard, S.; Bolt, L.; et ai. Ihmisen suoliston solut kartoitetaan avaruudessa ja ajassa. Luonto 2021, 597, 250–255. [CrossRef] [PubMed]

73. Wilen, C.; Lee, S.; Hsieh, L.; Orchard, R.; Desai, C.; Hykes, B.; McAllaster, M.; Balce, D.; Feehley, T.; Brestoff, J.; et ai. Tuft-solujen tropismi määrittää noroviruksen patogeneesin immuunijärjestelmän. Tiede 2018, 360, 204–208. [CrossRef] [PubMed]

74. Mabbott, NA; Donaldson, DS; Ohno, H.; Williams, IR; Mahajan, A. Microfold (M) solut: Tärkeitä immuunivalvontavirkoja suoliston epiteelissä. Mucosal Immunol. 2013, 6, 666–677. [CrossRef]

75. Shima, H.; Watanabe, T.; Fukuda, S.; Fukuoka, S.; Ohara, O.; Ohno, H. Uusi limakalvorokote, joka kohdistuu Peyerin patch M -soluihin, indusoi suojaavia antigeenispesifisiä IgA-vasteita. Int. Immunol. 2014, 26, 619–625. [CrossRef]

76. Nakamura, Y.; Mimuro, H.; Kunisawa, J.; Furusawa, Y.; Takahashi, D.; Fujimura, Y.; Kaisho, T.; Kiyono, H.; Hase, K. Microfold-soluista riippuvainen antigeenikuljetus lievittää tarttuvaa paksusuolentulehdusta indusoimalla antigeenispesifistä soluimmuniteettia. Mucosal Immunol. 2020, 13, 679–690. [CrossRef]

77. Bel, S.; Pendse, M.; Wang, Y.; Li, Y.; Ruhn, K.; Hassell, B.; Leal, T.; Winter, S.; Xavier, R.; Hooper, L. Paneth solut erittävät lysotsyymiä erittävän autofagian kautta suoliston bakteeri-infektion aikana. Tiede 2017, 357, 1047–1052. [CrossRef]