Astrosyyttimitokondriot valkoisten aineiden vaurioissa Osa 2

Astrosyyttien monipuoliset fysiologiset toiminnot ja niiden laajat yhteydet astrosyytteihin ja muuntyyppisiin soluihin, kun astrosyytit muuttuvat reaktiivisiksi loukkauksen jälkeen, ja miten niiden vuorovaikutus muiden aivosolujen kanssa muuttuu, kertovat näiden solujen merkityksestä terveydelle ja sairauksille.

Astrosyytit ovat aivojen ei-neuronaalisia soluja, joiden päätoimintoihin kuuluu tuki, hermosolujen terveyden ja toiminnan ylläpitäminen, osallistuminen aineiden vaihtoon ja hermosignaalien säätely. Viimeaikaisissa tutkimuksissa tutkijat ovat havainneet, että astrosyytit liittyvät myös läheisesti muistiin.

Tutkimukset osoittavat, että astrosyytit voivat erittää neurotrofiseksi tekijäksi kutsuttua ainetta, joka voi edistää hermosolujen kasvua ja yhteyttä, mikä parantaa muistia ja oppimiskykyä. Lisäksi astrosyytit voivat myös poistaa aivoista kuona-aineita, mukaan lukien ylimääräiset välittäjäaineet, mikä varmistaa hermosolujen normaalin toiminnan ja parantaa muistia.

Lisäksi astrosyytit osallistuvat myös aivojen immuunivasteen ja hermotulehduksen säätelyyn, suojaavat hermosoluja vaurioilta, ylläpitävät aivojen terveyttä ja elinvoimaa sekä parantavat entisestään muistia ja oppimiskykyjä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että astrosyytit liittyvät läheisesti muistiin. Ne suojaavat aivojen terveyttä ja parantavat ihmisten muistia edistämällä hermosolujen kasvua ja yhteyttä, poistamalla kuona-aineita ja säätelemällä immuunivastetta ja tulehdusta. Siksi meidän tulisi kiinnittää enemmän huomiota astrosyyttien rooliin, ylläpitää terveitä elämäntapoja, ylläpitää positiivista asennetta ja tehdä aivoharjoituksia ripeästi edistääksemme astrosyyttien normaalia toimintaa, parantaaksemme muistia ja mahdollistaaksemme paremman terveen, aktiivisen ja onnellinen elämä. Voidaan nähdä, että meidän on parannettava muistia, ja Cistanche deserticola voi parantaa muistia merkittävästi, koska Cistanche deserticolalla on antioksidanttisia, tulehdusta ja ikääntymistä estäviä vaikutuksia, jotka voivat auttaa vähentämään hapettumista ja tulehdusreaktioita aivoissa ja siten suojelemaan hermoston terveyttä. Lisäksi Cistanche deserticola voi myös edistää hermosolujen kasvua ja korjausta, mikä parantaa hermoverkkojen yhteyttä ja toimintaa. Nämä vaikutukset voivat auttaa parantamaan muistia, oppimiskykyä ja ajattelunopeutta ja voivat myös estää kognitiivisten toimintahäiriöiden ja hermoston rappeutumissairauksien kehittymistä.

Napsauta Know-painiketta parantaaksesi lyhytaikaista muistia

Todellakin, niiden geeniekspressio ja transkription muutokset osoittavat spatiaalisia sijainti-, vauriotyyppi-, sairaus-, sukupuoli- ja ikäspesifisiä muutoksia [73], jotka tunnetaan yhteisesti "astrosyyttireaktiivisuutena" (kuvio 2). Astrosyyttien reaktiivisuus on molekyylien ilmentymisen, toiminnan, hypertrofian ja proliferaation muutosten spektrien summa vasteena keskushermostovaurioon. Reaktiiviset astrosyytit eroavat morfologisesti lepoastrosyyteistä, ja niille on tunnusomaista suuremmat, pidemmät ja haarautuvat oksat [74–77].

Muutokset inastrosyyttien toiminnassa voivat olla toiminnan menetystä tai toiminnan lisääntymistä, mikä voi olla hyödyllistä haitallista aivokudokselle, vaikka nämä muutokset eivät ole kaikki tai ei mitään -reaktio [78, 79]. Lisääntynyt reaktiivisten happilajien määrä ( ROS) ja kemokiinin tuotanto [80–83] yhdessä heikentyneen Ca2+ [84], glutamaatin [85–87] ja synaptisen homeostaasin [88–90] kanssa johtavat erilaisiin kliinisiin seurauksiin hermostoa rappeutuvista sairauksista. epilepsia, aivohalvaus ja kognitiivinen heikkeneminen [91].

Hyödylliset astrosyytit vapauttavat monia tekijöitä, jotka säätelevät synapsien kehitystä, korjaavat ja kytkevät ne uudelleen vamman jälkeen, auttavat mikrogliaa poistamaan solujäännöksiä, säätelevät glykogeenivarastoja muistin muodostumisen ylläpitämiseksi ja auttavat hermosolujen selviytymistä glykemiassa [92–95].

Astrosyyttien kiistanalaisempi rooli nousee esiin niiden roolin inscar-muodostuksessa, jossa ne rajoittavat vamman rajoja ja suojaavat penumbra-aluetta [96–98] suojaavina soluina, kun taas niistä voi tulla haitallisia muodostamalla esteen ja estämällä aksonien uudelleenkasvua vaurioalueella. hyvin [99–102].

Koska astrosyyttien vaste vammoihin säätelee läheisesti aivojen toimintaa, muokkaa vamman laajuutta ja edistää tai estää korjaamista, energia astrosyyttien ylläpitämiseen on ratkaisevan tärkeää niiden suorituskyvylle. Astrosyytit ovat voimakkaasti riippuvaisia ​​glykolyysistä energian saamiseksi; ne kuluttavat kuitenkin ~20 % aivojen hapesta oksidatiivisen fosforylaation aikana tuottaen adenosiinitrifosfaattia (ATP) [103] astrosyyttisissä mitokondrioissa.

Vaikka mitokondrioiden hermosoluja on tutkittu laajasti, astrosyyttien mitokondrioiden inastrogliatoiminnan ja vamman aiheuttaman vasteen erityisiä rooleja ollaan vasta alkamassa tutkia. Osa tästä viiveestä astrosyyttimitokondrioiden roolin arvioinnissa johtuu väärästä käsityksestä, että astrosyyttiprosessit ovat liian pieniä mitokondrioiden säilyttämiseksi.

Astrosyyteillä on lähes yhtä monta mitokondriota kuin hermosoluilla [104], ja viimeaikaiset tutkimukset ovat tuottaneet kerääntyviä todisteita in vivo ja invitro siitä, että mitokondrioita löytyy jopa distaalisista astrosyyttiprosesseista, mikä herättää lisää kiinnostusta astrosyyttien mitokondrioiden toimintaan [105–111]. Toinen syy tähän lisääntyneeseen kiinnostukseen perustuu alustaviin tutkimuksiin, jotka ovat osoittaneet, että astrosyyttien mitokondrioilla on ainutlaatuinen rooli vasteena iskemialle.

Astrosyyttien on jatkuvasti osoitettu olevan kestäviä iskemialle, ja astrosyyttien mitokondrioiden jakautuminen ja erityistehtävät ovat taustalla tämän sopeutumiskyvyn ympäristöön, jossa ei ole happea tai glukoosia. Tässä katsauksessa esitellään ensin astrosyyttien monipuolinen rakenne ja toiminta kuvaamaan eri paikoissa sijaitsevilta astrosyyteiltä vaadittavaa bioenergeettistä monipuolisuutta.

Toiseksi kuvaamme astrosyyttimitokondrioiden solujen välistä domeenia määrittääksemme niiden roolit astrosyytti-neuroni- ja astrosyytti-aivoverisuoniston vuorovaikutusten tukemisessa ja säätelyssä sekä selviytymisessä iskemiaa vastaan.

Lopuksi tarkastelemme kirjallisuutta, joka dokumentoi astrosyyttimitokondrioiden heterogeenisyyttä ja kuinka astrosyyttimitokondrioiden alapopulaatiot mukautuvat vuorovaikutukseen muiden gliasolujen kanssa ja säätelevät aksonien toimintaa valkoisessa aineessa. Kaiken kaikkiaan tässä katsauksessa arvioidaan astrosyyttimitokondrioiden arvoa terapeuttisena kohteena keskushermoston akuuttien ja kroonisten vaurioiden lieventämiseksi.

Astrosyyttien mitokondrioiden dynamiikka

Astrosyyttien erilaisten rakenteellisten ja toiminnallisten näkökohtien laajuuden odotetaan vaikuttavan astrosyyttien mitokondrioiden sijaintiin, kokoon ja lukumäärään. Siksi mitokondriot ovat strategisesti hajallaan astrosyyttien sisällä energiankulutuksen ja Ca2+-signaloinnin havaitsemiseksi.

Esimerkiksi lisääntynyt synaptinen aktiivisuus ohjaa mitokondriot terminaalisille, ohuemmille haara-alueille [112] ja immobilisoi ne muodostamaan Ca2+-aaltoja ja säätelemään Ca2+-vaihteluja [105,113] gliotransmission säätelemiseksi [72, 110]. . Todisteet viittaavat siihen, että astrosyyttiset mitokondriot immobilisoituvat glutamaatin kuljettajien ja synapsien läheisyydessä vasteena glutamaatin otolle [108] ja johtuen pääasiassa lisääntyneestä solunsisäisestä Ca2+:sta Na+/Ca2+-vaihtajan käänteessä [114–116].

Mitokondrioiden telakoinnin glutamaattikuljettajien lähelle ehdotetaan helpottavan glutamaatin aineenvaihduntaa ja ATP:n muodostumista, jotta se vastaa lisääntyneeseen energiaan ja puskuroi samalla glutamaatin sisäänoton välittämiä ionimuutoksia [117].

Odotettavissa on, että mitokondrioiden jakautumisen epäsuhta astrosyyttien sisällä katkaisee hermosolujen ja astrosyyttien synkronoinnin ja aineenvaihdunnan, mikä uhkaa hermosolujen elinvoimaa [118]. Nyt on vakiintunutta, että astrosyyttien määrä pysyy vakaana iskemian jälkeen; siksi epäsuhta astrosyyttimitokondrioiden jakautumisessa ja dynamiikassa astrosyytti-neuroniliitoksessa näyttää aiheuttavan peruuttamattoman vaurion.

Vallitseva ajatus on ollut, että mitokondrioiden kalvopotentiaalin romahtaminen johtaa astrosyyttien kuolemaan [119]; astrosyytit osoittavat kuitenkin kestävyyttä iskemiaa vastaan ​​huolimatta syvästä mitokondrioiden kalvodepolarisaatiosta.

Esimerkiksi astrosyytit säilyttivät mitokondrioiden kalvopotentiaalinsa 2 tuntia fluorositraatin (FC), osittain kilpailevan mitokondriaalisen inhibiittorin, levittämisen jälkeen [120, 121]. Jopa pitkittyneiden FC:n käyttöjen jälkeen, mikä lopulta heikensi mitokondrioiden potentiaalia, astrosyyttivaurioita tai -kuolemia oli vain vähän [120]. Samalla tavalla in vitro -kokeet, joissa käytettiin happiglukoosin deprivaatiota (OGD), depolarisoivat astrosytemokondrioiden kalvopotentiaalin ilman myöhempää solukuolemaa [122].

In vivo -mallit, joissa käytettiin keskimmäistä aivovaltimon tukkeumaa (MCAO), vahvistivat lisäksi, että astrosyyttien energiaaineenvaihdunta on heikentynyt iskemian jälkeen, mutta se ei johtanut astrosyyttikuolemaan tai korreloi infarktin alueen kanssa [123] (Baltanin julkaisematon data, kuva 2).

Toisaalta hermosolut osoittavat massiivista solukuolemaa, kun ne altistetaan OGD:lle (60 min) [124, 125] ja kun hermosoluja viljellään yhdessä FC:llä käsiteltyjen astrosyyttien kanssa, lisääntynyt kaksisuuntainen vaurio laukaisee astrosyyttien mitokondrioiden toimintahäiriön ja sitä seuraavan glutamaatin kääntymisen. kuljettajat ja niistä johtuva eksitotoksisuus [126, 127].

Samanlainen laajalle levinnyt hermosolujen kuolema havaitaan, kun astrosyyttien elektronien kuljetusketjuun kohdistetaan erityisesti [128]. Tämä on ristiriidassa tavanomaisten havaintojen kanssa, että kun astrosyyttejä (käsittelemättömiä, kontrolliolosuhteita) viljellään yhdessä hermosolujen kanssa, hermosolut muuttuvat kimmoisiksi, koska astrosyyttien mitokondriot siirtyvät aerobisesta aineenvaihduntasta glykolyysiin käynnistääkseen astrosyytti-neuroni-laktaattisukkulan ja toimittaakseen laktaattia hermosoluille vaimentaen hermosolujen menetystä [3,9 122, 129].

Tätä tukijärjestelmää rajoittaa astrosyyttien glykogeenivarasto, ja se voi kulua loppuun, jos glukoosia ei toimiteta ajoissa [9, 10, 93, 129]. Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että ensinnäkin kolmiosaisen synapsin metabolinen kytkentä on voimakkaasti riippuvainen astrosyyttimitokondrioiden suorituskyvystä. Toiseksi he ehdottavat, että astrosyyttien sietokyky iskemiaa vastaan ​​tukee osittain mitokondrioiden tuottamaa energiaa.

Huomaa, että joitain in vitro -löydöksiä on vaikea ekstrapoloida in vivo -olosuhteisiin, koska astrosyyteillä ja niiden mitokondrioviljelyllä voi olla erilaisia ​​toimintoja, koska monikerroksinen verkko ilman kolmiosaisia ​​synapseja ja/tai geenimuutoksia ja reseptorin ilmentymistä puuttuu.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että mitokondriot eivät rajoitu astrosyyttisoluihin, vaan niitä esiintyy myös hienoimmissa oksissa ja päätyjaloissa, joita pidettiin perinteisesti liian pieninä kaliipereina näihin organelleihin (kuva 3). Mitokondriot voivat muodostaa monimutkaisen yhteenliitetyn verkon aggregoituneista kokoonpanoista hajaantuakseen yhdeksi yksittäiseksi rakenteeksi [105, 109, 130, 131].

Käyttämällä erilaisia ​​mito-fluoresoivia hiiriä (CFP, GFP) indusoituvan reportterin kanssa, heterogeenisen populaation, jossa on yhteenliittyneitä mitokondrioverkkoja, on osoitettu ottavan merkittävän osan erikoistuneista päätyjalkarakenteista (kuvat 1, 3). Samalla kun tiheä pitkänomaisten mitokondrioiden verkko on tyypillistä solurungoille, ohuemmat ja lyhyemmät mitokondriot, joiden pituus vaihtelee välillä 0,2 - 0,6 μm, kantavat distaaliset oksat ja päätyjalat [106–108, 110, 132 ].

Koska mitokondriot ovat erittäin dynaamisia organelleja, joilla on kyky muuttaa nopeasti dynamiikkaa vasteena aineenvaihdunnan vaatimuksiin, ne menevät sisään ja ulos verkostostaan ​​ja vaihtavat sijaintiaan solurungon ja astrosyyttien sisällä olevien haarojen välillä. Itse asiassa fission ja fuusion suhteelliset nopeudet sanelevat mitokondrioiden muodon, koon ja jakautumisen.

Mitokondrioiden muotoilevat proteiinit, kuten mitofuusio-1, (MFN-1), mitofuusio-2 (MFN-2) ja optinen atrofia-1 (OPA{{5) }}) yhdistävät mitokondrioiden ulko- ja sisäkalvot fuusion aikana, kun taas dynamiinireaktiivinen proteiini-1(Drp-1) ja fissioproteiini-1 (Fis1) välittävät fissiota. Fuusio ja fissio mahdollistavat mitokondrioiden komponenttien, kuten mitokondriaalisen DNA:n (mtDNA), lipidien ja proteiinien vaihdon.

Fissio mahdollistaa arkkitehtonisesti pääsyn rajoitettuihin korkean aktiivisuuden paikkoihin, kuten astrosyyttien distaalisiin hienohaaroihin. Pienemmät mitokondriot, joilla on korkeampi pinta-tilavuussuhde, ovat tehokkaampia ja tuottavat enemmän ATP:tä vasteena lisääntyneelle aktiivisuudelle [133]. Tämän konseptin mukaisesti hermosolujen aktiivisuus säätelee mitokondrioiden fissiota ja tehostaa pienempien mitokondrioiden muodostumista, jotka voidaan ohjata hermosolujen selkoihin ja filopodioihin.

Myöhemmin Drp-1:n ehtyminen vähentää pieniä mitokondrioiden jakautumia insynaptisia päätteitä, mikä korostaa fission ja fuusion välisen tasapainon tärkeyttä mitokondrioiden kannalta oikean rakenteen sijaintiin ja toimintaan.

Luonnollisesti, kun tämä tarkka tasapaino on häiriintynyt, mitokondrioiden puuttuminen tarvekohdissa voi luonnollisesti olla patologisten seurausten taustalla.

Lisäksi lisääntynyt Drp{0}}-aktiivisuus, joka johtaa laajaan fissioon, johtaa mitokondrioiden kalvon depolarisaatioon, sytokromi c:n vapautumiseen ja lisääntyneeseen vapaiden radikaalien tuotantoon, mikä aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä.

Mitokondrioiden salakuljetus on toinen osa mitokondrioiden dynamiikkaa, jota pääasiassa tukevat Miro1/2 ja TRAK:t, jotka kiinnittävät mitokondriot reversiibelisti kinesiiniin ja dyneiiniin edistääkseen vastaavasti anterogradista ja retrogradista liikkuvuutta.

Samoin kuin neuroneissa on raportoitu, noin 15–30 % astrosyyttien mitokondrioista on liikkuvia, kun taas suurin osa on pysähtyneitä. Hermosolujen toiminnan estäminen tetrodotoksiinilla lisää mitokondrioiden aktiivisuutta, kun taas sähkö- tai glutamaattisovellus pysäyttää mitokondrioiden liikkeen inastrosyyttiprosessit, jotka ovat rikastuneet glutamaattikuljettajilla ja haaroilla, jotka ovat osa kolmiosaista synapsia.

Tästä syystä astrosyytit havaitsevat ja reagoivat hermosolujen toimintaan muokkaamalla mitokondriodynamiikkaa. Siksi ei ole yllättävää, että astrosyyttien mitokondriodynamiikassa tapahtuu suuria muutoksia ja niillä on ratkaiseva rooli erilaisissa patologisissa prosesseissa (katso alla).

For more information:1950477648nn@gmail.com