ASK1-inhibiittori NQDI-1 vähentää oksidatiivista stressiä ja neuroapoptoosia ASK1/p38- ja JNK-signaalireitin kautta rottien subaraknoidaalisen verenvuodon jälkeisessä varhaisessa aivovauriossa, osa 2

Keskustelu

Cistanchen glykosidi voi myös lisätä SOD:n aktiivisuutta sydämen ja maksan kudoksissa ja vähentää merkittävästi lipofussiinin ja MDA:n pitoisuutta kussakin kudoksessa, poistaen tehokkaasti erilaisia ​​reaktiivisia happiradikaaleja (OH-, H₂O₂ jne.) ja suojaamalla DNA-vaurioilta. OH-radikaalien toimesta. Cistanche-fenyylietanoidiglykosideilla on vahva vapaita radikaaleja poistava kyky, suurempi pelkistyskyky kuin C-vitamiini, ne parantavat SOD:n aktiivisuutta siittiösuspensiossa, vähentävät MDA-pitoisuutta ja niillä on tietty suojaava vaikutus siittiöiden kalvon toimintaan. Cistanche-polysakkaridit voivat lisätä SOD:n ja GSH-Px:n aktiivisuutta D-galaktoosin aiheuttamien kokeellisesti vanhenevien hiirten punasoluissa ja keuhkokudoksissa sekä vähentää MDA- ja kollageenipitoisuutta keuhkoissa ja plasmassa sekä lisätä elastiinipitoisuutta. hyvä huuhteluvaikutus DPPH:lle, pidentää hypoksian aikaa vanhenevilla hiirillä, parantaa SOD:n aktiivisuutta seerumissa ja viivyttää keuhkojen fysiologista rappeutumista kokeellisesti vanhenevilla hiirillä Solumorfologisen rappeutumisen yhteydessä kokeet ovat osoittaneet, että Cistanchella on hyvä antioksidanttikyky ja sillä on potentiaalia olla lääke ihon ikääntymisen sairauksien ehkäisyyn ja hoitoon. Samaan aikaan Cistanchen ekinakosidilla on merkittävä kyky poistaa DPPH-vapaita radikaaleja ja se voi poistaa reaktiivisia happilajeja, estää vapaiden radikaalien aiheuttaman kollageenin hajoamisen ja sillä on myös hyvä korjaava vaikutus tymiinin vapaiden radikaalien anionivaurioihin.

Napsauta Cistanchea urdun kielellä ANTI AGEING -tietoa

【Lisätietoja: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Tässä tutkimuksessa ASK1:n ja p-ASK1:n proteiinin ilmentymistasot olivat kohonneet SAH:n jälkeen. ASK1-estäjä NQDI-1 paransi lyhyen ja pitkän aikavälin neurologista toimintaa SAH:n jälkeen ja vähensi oksidatiivista stressiä ja hermosolujen apoptoosia estämällä ASK1-fosforylaatiota ja ASK1/p38- ja JNK-signalointireittiä EBI:ssä SAH:n jälkeen.

ASK1 on MAP3K-perheen jäsen, ja sen aktivoituminen vasteena useille solustressille välittää erilaisia ​​soluvaurioita (31). Tietyissä sairauksissa, joihin liittyy oksidatiivista stressiä ja apoptoosia, ASK1:n vähentyneellä proteiiniekspressiolla tai sen fosforylaation estymisellä voi olla hyödyllinen rooli vähentämällä oksidatiivista stressiä ja apoptoosia (32). Tietojemme mukaan ASK1:n ja sen inhibiittorin NQDI-1:n roolia ja taustalla olevaa vaikutusmekanismia ei kuitenkaan ole aiemmin raportoitu SAH:ssa. Tämä tutkimus osoitti, että ASK1:n ja p-ASK1:n proteiinin ilmentymistasot kasvoivat merkittävästi SAH-mallinnuksen jälkeen, mikä viittasi siihen, että ASK1:llä voi olla roolia EBI:ssä SAH:n jälkeen. Lisäksi ASK1 ekspressoitui yhdessä hermosoluissa, mikroglioissa ja astrosyyteissä, mikä viittasi ASK1:n laajaan rooliin useissa SAH:n jälkeisissä hermosoluissa.

NQDI-1 on spesifinen ASK1:n estäjä, ja sen toiminnallinen rooli on aiemmin osoitettu in vitro -kinaasimäärityksillä (11, 33). Akuutin haimatulehduksen hiirimallissa NQDI-1 vähentää haiman follikulaaristen solujen nekroosia vähentämällä ROS-tuotannon ja reseptoriin vuorovaikutteisen seriini/treoniinikinaasi 3:n ja p-sekalinjaisen kinaasidomeenin kaltaisen pseudokinaasiproteiinin ilmentymistasoja (34). . Iskeemisessä aivovauriossa ASK1:n NQDI-1:n esto vähentää matriksin metalloproteinaasi 9:n aktiivisuutta ja sitä seuraavaa hermosolujen apoptoosia aivojen endoteelisoluissa (35). Tässä tutkimuksessa erilaisia ​​NQDI-1-pitoisuuksia injektoitiin aivokammioon, mikä paransi merkittävästi modifioitua Garcia- ja tasapainosäteen testitulosta, mikä viittaa siihen, että NQDI-1 johti parannuksiin lyhytaikaisessa neurologisessa toiminnassa SAH:n jälkeen.

Pitkäaikaisten neurologisten toimintojen osalta käytettiin kahta menetelmää toiminnan arvioimiseen eri ajanjaksoina (36). Rotarod-testillä arvioitiin liikkumisen koordinoitua tasapainoa päivinä 7, 14 ja 21. Alkunopeuksilla 5 tai 10 kierrosta minuutissa rottien putoamisviive SAH plus vehikkeliryhmässä oli merkittävästi lyhyempi kuin huijareilla. ryhmässä, ja hoito NQDI-1:llä johti merkittävään kasvuun. Morris-vesilabyrinttitestiä käytettiin rottien avaruudellisen muistin ja oppimiskyvyn arvioimiseen neljännen viikon aikana. Päivien 1-5 harjoitusvaiheessa SAH-ryhmän rotat uivat merkittävästi pidempiä aikoja ja pidemmät etäisyydet valeryhmään ja NQDI-1-hoitoon verrattuna vähensivät tätä ilmiötä. Testausvaiheessa ei havaittu merkittäviä eroja uintinopeudessa rottaryhmien välillä. Alustan poistamisen jälkeen kohdekvadrantin tutkimiseen käytetty aika tarkkailtiin ja laskettiin kunkin rottaryhmän osalta. SAH:n jälkeen rotat etsivät kohdekvadranttia lyhyemmän ajan, mikä osoitti, että SAH-mallinnus johti epäselvämpään paikkaan ja muistiin rotilla ja heikensi pitkän aikavälin muistikapasiteettia, kun taas NQDI-1-hoito osoitti parannuksia näihin tuloksiin. Rotarod-koe ja Morris-vesilabyrinttitestin tulokset viittasivat siihen, että NQDI-1 paransi pitkäaikaista neurologista toimintaa SAH:n jälkeen.

Oksidatiivinen stressi ja neuroapoptoosi ovat keskeisiä EBI:n patologisia muutoksia SAH:n jälkeen (37). Vakaan tilan soluissa ROS ovat pääasiassa mitokondrioiden elektronihengitysketjun tuottaman hengityksen sivutuotteita, ja kohtalainen ROS korjaa vaurioitunutta DNA:ta ja palvelee fysiologista roolia solujen eloonjäämisen edistämisessä (38). SAH:n seurauksena veren itsehapettuminen subarachnoidisessa tilassa, hemin aiheuttama ROS-katalyysi ja solunsisäinen mitokondrioiden toimintahäiriö, elektronit karkaavat sytoplasmaan ja antioksidanttijärjestelmä ei riitä kompensoimaan, mikä johtaa suurien ROS-määrien kerääntymiseen hermosoluihin. soluja (39), mikä johtaa oksidatiiviseen stressivaurioon. Siksi terapeuttisia strategioita, jotka kohdistuvat oksidatiiviseen stressiin ja apoptoosiin, voidaan pitää tehokkaina terapeuttisina ohjeina SAH:n jälkeen. Tässä tutkimuksessa aivokudosten ROS- ja oksidatiivista stressiä arvioitiin käyttämällä DHE:tä, joka hapettuu etidiumiksi ja tuottaa punaista fluoresoivaa signaalia (40). DHE-positiivisten solujen prosenttiosuus nousi merkittävästi SAH- ja vehikkeliryhmässä, kun taas DHE-positiivisten solujen prosenttiosuus osoitettiin SAH- ja NQDI-1-ryhmässä, mikä viittasi siihen, että NQDI-1 vähensi oksidatiivista stressiä. Apoptoosi arvioitiin käyttämällä TUNELia, ja TUNEL-positiivisten hermosolujen prosenttiosuus SAH-mallinnuksen jälkeen kasvoi merkittävästi, kun taas NQDI-1 vähensi merkittävästi TUNEL-positiivisten hermosolujen prosenttiosuutta. Voidaan olettaa, että hoito NQDI-1 vähensi oksidatiivista stressiä ja apoptoosia EBI:ssä SAH:n jälkeen.

NQDI-1:n vaikutus ASK1:een ja mahdollinen taustalla oleva molekyylimekanismi arvioitiin. Ensin arvioitiin NQDI-1:n vaikutukset ASK1:n ja p-ASK1:n proteiinin ilmentymistasoihin. p-ASK1/ASK1-suhde ei muuttunut SAH:n jälkeen, mikä viittasi siihen, että muutokset ASK1:n fosforylaatiossa olivat samanlaisia ​​kuin ASK1-proteiinin ilmentymistasoissa. Hoito NQDI-1:llä osoitti p-ASK1-proteiinin ilmentymistasojen merkittävää laskua, mutta ei osoittanut vaikutusta ASK1:een verrattuna SAH plus vehikkeliryhmään, mikä viittasi siihen, että NQDI-1 käytti hermoja suojaavia vaikutuksiaan ensisijaisesti ASK1-fosforylaation estämisen kautta. Myöhemmin sekä p-ASK1:n että ASK1:n proteiinin ilmentymistasot pudotettiin käyttämällä ASK1 siRNA:ta, minkä jälkeen p-p38:n ja p-JNK:n proteiinin ilmentymistasot laskivat merkittävästi, mikä viittaa siihen, että ASK1 aktivoitui ensisijaisesti fosforylaation kautta.

p38-, MAPK- ja JNK-signalointireitit ilmentyvät laajasti aivokudoksessa (41). Aktivoitu p38, MAPK ja JNK tehostavat tuumorinekroositekijän aiheuttamaa apoptoosia, osallistuvat Fas/FasL-järjestelmään, fosforyloivat P53:a ja indusoivat BAX:n mitokondriaalista translokaatiota ja muita apoptoosin edistämisreittejä (42). P38 MAPK:n ja JNK:n fosforylaatioaktivaation estäminen vähentää oksidatiivista stressiä ja hermosolujen apoptoosia, lievittää EBI:tä ja parantaa SAH-rottamallin ennustetta (43). P38-estäjän BMS-582949 injektion jälkeen WB-tulokset osoittivat, että se esti merkittävästi p38:n fosforylaatiota ja vähensi merkittävästi oksidatiivisen stressin ja apoptoosiin liittyvien proteiinien ilmentymistasoja. BMS-582949 ei kuitenkaan aiheuttanut merkittävää eroa p-ASK1:n, ASK1:n tai p-JNK:n proteiinin ilmentymistasoissa. Samoin JNK-inhibiittori SP600125 esti merkittävästi JNK:n fosforylaatiota, mutta se ei osoittanut merkittävää vaikutusta p-ASK1-, ASK1- tai p-p38-proteiinin ilmentymistasoihin. Nämä tulokset viittasivat siihen, että p38 ja JNK olivat alavirtaan p-ASK1:stä ja että ASK1 aiheutti oksidatiivista stressiä ja apoptoosia SAH:n jälkeen fosforylaatioaktivoidun p38:n ja JNK:n kautta.

Tähän tutkimukseen liittyi tiettyjä rajoituksia. Ensinnäkin NQDI-1 annettiin vain kerran intraserebroventrikulaarisena injektiona 1 tunti SAH:n jälkeen; siksi nykyinen tutkimus ei soveltunut määrittämään optimaalista terapeuttista ikkunaa NQDI-1-hoidolle, ja tämän ongelman ratkaisemiseksi tarvitaan tulevia tutkimuksia. Toiseksi tämä tutkimus oli pilottitutkimus, jossa arvioitiin ASK1:n eston vaikutusta neurologiseen toimintaan ja selvitettiin, oliko NQDI-1:llä terapeuttista vaikutusta SAH:n jälkeen. ASK1:n rooli astrosyyteissä tai mikroglioissa ja NQDI-1:n farmakokinetiikka vaativat lisäselvitystä tulevissa tutkimuksissa. Morris-vesilabyrinttitesti suoritettiin vasta SAH:n jälkeisen neljännen viikon aikana; siksi mahdollisia muutoksia paikkamuistin ja oppimiskyvyn varhaisessa kyvyssä ei ehkä ole arvioitu. Lopuksi IF:ää käytettiin arvioimaan ASK1-yhteislokalisaatiota; kuitenkin vain 2 eläintä/koeryhmä arvioitiin. Pieni otoskoko on tämän tutkimuksen rajoitus, joka voi johtaa epäasianmukaisiin johtopäätöksiin, ja sitä tulisi käyttää vain kvalitatiiviseen, ei kvantitatiiviseen arviointiin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että ASK1-estäjä NQDI-1 vähensi oksidatiivista stressiä ja apoptoosia ja paransi lyhyen ja pitkän aikavälin neurologista toimintaa SAH:n jälkeen estämällä ASK1-fosforylaatiota ja p38- ja JNK-signalointireittejä. NQDI-1 voi olla mahdollinen terapeuttinen aine SAH:n hoidossa.

Kiitokset

Ei sovellettavissa.

Rahoitus

Tätä tutkimusta tuki Kiinan kansallinen luonnontieteellinen säätiö (apuraha nro 81870944), Beijing Science and Technology Plan Aihe: Beijing-Tianjin-Hebei Collaborative Innovation Promotion Project (apuraha nro Z181100009618035), National Natural Science Foundation of the National Natural Science Foundation. Kiina (apuraha nro 81771233), Pekingin kaupungin sairaaloiden noususuunnitelma (apuraha nro DFL20190501) ja tutkimus- ja edistämisohjelma, joka koskee sopivia tekniikoita kiinalaisten aivohalvausriskin saaneiden ihmisten interventioon (apuraha nro GN-2020R0007).

Tietojen ja materiaalien saatavuus

Tämän tutkimuksen aikana käytetyt ja/tai analysoidut aineistot ovat saatavilla vastaavalta tekijältä kohtuullisesta pyynnöstä.

Tekijöiden panokset

JD, WY, JJ, FL ja AL osallistuivat kokeelliseen suunnitteluun. JD, JJ, JW ja XY suorittivat kokeet ja keräsivät ja analysoivat tiedot. XY, FL ja AL tulkitsivat tiedot. JD ja WY laativat käsikirjoituksen. XY, FL ja AL tarkistivat käsikirjoituksen ja oikolukivat kielen. Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet ja hyväksyneet lopullisen käsikirjoituksen. JD, JW ja FL vahvistavat kaikkien raakatietojen aitouden.

Eettinen hyväksyntä ja suostumus osallistumiseen

Central South Universityn Institutional Animal Care and Use Committee on hyväksynyt kaikki koemenettelyt (hyväksyntänumero 2019sydw0104).

Potilaan suostumus julkaisuun

Ei sovellettavissa.

Kilpailevat kiinnostuksen kohteet

Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia etuja.

Viitteet

1. Lawton MT ja Vates GE: Subarachnoid Hemorrhage. N Engl J Med 377: 257-266, 2017.

2. GBD 2019 Stroke Colaborators: Globaali, alueellinen ja kansallinen aivohalvauksen taakka ja sen riskitekijät, 1990–2019: Systemaattinen analyysi maailmanlaajuista sairaudentaakkaa koskevaa tutkimusta varten 2019. Lancet Neurol 20: 795–820, 2021.

3. Osgood ML: Aneurysmaalinen subarachnoidaalinen verenvuoto: Katsaus patofysiologiaan ja hoitostrategioihin. Curr Neurol Neurosci Rep 21: 50, 2021.

4. Topkoru B, Egemen E, Solaroglu I ja Zhang JH: Varhainen aivovamma vai vasospasmi? Yleiskatsaus yleisistä mekanismeista. Curr Drug Targets 18: 1424-1429, 2017.

5. Merlini E, Coleman MP ja Loreto A: Mitokondrioiden toimintahäiriö ohjelmoidun aksonikuoleman laukaisijana. Trends Neurosci 45: 53-63, 2022.

6. Kowalczyk P, Sulejczak D, Kleczkowska P, Bukowska-Ośko I, Kucia M, Popiel M, Wietrak E, Kramkowski K, Wrzosek K ja Kaczyńska K: Mitokondrioiden oksidatiivinen stressi – aiheuttava tekijä ja terapeuttinen kohde monissa sairauksissa. Int J Mol Sci 22: 13384, 2021.

7. Matsushita M, Nakamura T, Moriizumi H, Miki H ja Takekawa M: Stressiin reagoiva MTK1 SAPKKK toimii redox-anturina, joka välittää SAPK:iden viivästyneen ja jatkuvan aktivoitumisen oksidatiivisen stressin vaikutuksesta. Sci Adv 6: eaay9778, 2020.

8. Gao Y, Yan Y, Fang Q, Zhang N, Kumar G, Zhang J, Song LJ, Yu J, Zhao L, Zhang HT ja Ma CG: Rho-kinaasi-inhibiittori fasudiili heikentää 1-42-indusoitua apoptoosia ASK1/JNK-signaalireitti hippokampuksen hermosolujen primääriviljelmissä. Metab Brain Dis 34: 1787-1801, 2019.

9. Volynets GP, Chekanov MO, Synyugin AR, Golub AG, Kukharenko OP, Bdzhola VG ja Yarmoluk SM: 3H-nafto[1,2,3-de]kinoliini-2,7-dionien tunnistaminen apoptoosisignaalin estäjiksi - säätelevä kinaasi 1 (ASK1). J Med Chem 54:

10. Zhang 2680-2686, 2011. QS, Kurpad DS, Mahoney MG, Steinbeck MJ ja Freeman TA: Apoptoosisignaalia säätelevän kinaasi 1:n esto muuttaa haavan orvaskettä ja tehostaa korvaruston uusiutumista. PLoS One 12: e0185803, 2017.

11. Hao H, Li S, Tang H, Liu B, Cai Y, Shi C ja Xiao X: NQDI-1, ASK1:n estäjä, heikentää akuuttia perinataalista hypoksi-iskeemistä aivovauriota moduloimalla solukuolemaa. Mol Med Rep 13:4585-4592, 2016.

12. Chen S, Zuo Y, Huang L, Sherchan P, Zhang J, Yu Z, Peng J, Zhang J, Zhao L, Doycheva D ym.: MC-reseptoriagonisti RO27-3225 estää NLRP1-riippuvaista hermosolujen pyroptoosia ASK1/JNK/p38 MAPK-reitti aivojen sisäisen verenvuodon hiirimallissa. Br J Pharmacol 176: 1341-1356, 2019.

13. Du X, Liu H, Liu X, Chen X, Yuan L, Ma Y, Huang H, Wang Y, Wang R, Zhang S et ai: Microcystin-LR indusoi munasarjavaurioita ja apoptoosia hiirissä aktivoimalla apoptoosisignaalia. säätelee kinaasi 1 -välitteistä P38/JNK-reittiä. Ecotoxicol Environ Saf 213: 112066, 2021.

14. Chang CY, Li JR, Wu CC, Wang JD, Liao SL, Chen WY, Wang WY ja Chen CJ: Endoplasminen verkkokalvon stressi edistää indometasiinin aiheuttamaa gliooman apoptoosia. Int J Mol Sci 21: 557, 2020.

15. Win S, ThanTA, Zhang J, OoC, MinRWM ja Kaplowitz N: Uusia näkemyksiä c-Jun-N-terminaalisen kinaasisignaalin roolista ja mekanismista maksasairauksien patobiologiassa. Hepatology 67: 2013–2024, 2018.

16. Percie du Sert N, Ahluwalia A, Alam S, Avey MT, Baker M, Browne WJ, Clark A, Cuthill IC, Dirnagl U, Emerson M jne.: Eläintutkimuksen raportointi: ARRIVE-ohjeiden selitys ja tarkentaminen 2. 0. PLoS Biol 18: e3000411, 2020.

17. McPherson C: Eläinten hoidon ja tutkimuksen sääntely? NIH:n mielipide. J Anim Sci 51: 492-496, 1980.

18. Boivin GP, ​​H ick m an n DL, Creamer-Hente MA, Pritchett-Corning KR ja Bratcher NA: Katsaus CO2:sta eutanasia-aineena laboratoriorotille ja hiirille. J Am Assoc Lab Anim Sci 56: 491-499, 2017.

19. Luo K, Wang Z, Zhuang K, Yuan S, Liu F ja Liu A: Suberoyylianilidihydroksaamihappo estää aksonivaurioita ja neurologisia toimintahäiriöitä subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen HDAC1/HSP70/TDP-43-akselin kautta. Exp Mol Med 54: 1423-1433, 2022.

20. Xie Z, Enkhjargal B, Nathanael M, Wu L, Zhu Q, Zhang T, Tang J ja Zhang JH: viaExendin-4 säilyttää veri-aivoesteen eheyden glukagonin kaltaisen peptidi 1 -reseptorin/aktivoidun proteiinikinaasiriippuvaisen ydintekijän -Kappa B/Matrix Metalloproteinase-9:n esto subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen rotalla. Front Mol Neurosci 14: 750726, 2021.

21. Craft TK ja DeVries AC: IL-1:n rooli aivohalvauksen jälkeisessä masennusta muistuttavassa käyttäytymisessä hiirillä. Biol Psychiatry 60: 812-818, 2006.

22. Xie Z, Enkhjargal B, Wu L, Zhou K, Sun C, Hu X, Gospodarev V, Tang J, You C ja Zhang JH: Eksendiini-4 vaimentaa hermosolujen kuolemaa GLP-1R/PI3K/Akt-reitin kautta varhain aivovamma subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen rotilla. Neuropharmacology 128: 142-151, 2018.

23. Liu C, Lin J, Wrobleski ST, Lin S, Hynes J, Wu H, Dyckman AJ, Li T, Wityak J, Gillooly KM, ym.: 4-(5-(syklopropyylikarbamoyyli)-2- metyylifenyyliamino)-5-metyyli-N-propyylipyrrolo[1,2-f][1,2,4]triatsiini-6-karboksamidi (BMS-582949), kliininen p38 MAP-kinaasin estäjä tulehdussairauksien hoitoon. J Med Chem 53: 6629-6639, 2010.

24. Bennett BL, Sasaki DT, Murray BW, O'Leary EC, Sakata ST, Xu W, Leisten JC, Motiwala A, Pierce S, Satoh Y et ai.: SP600125, Jun N-terminaalisen kinaasin antrapyratsoloni-inhibiittori. Proc Natl Acad Sci USA 98: 13681-13686, 2001.

25. Dai J, Xu S, Okada T, Liu Y, Zuo G, Tang J, Zhang JH ja Shi H: T0901317, maksan X-reseptorien agonisti, heikentää hermosolujen apoptoosia varhaisessa aivovauriossa rottien subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen maksan kautta X-reseptorit / interferonin säätelytekijä / P53:n säätelemä apoptoosin / dynamiini-1:n kaltaisen proteiinireitin modulaattori. Oxid Med Cell Longev 2021: 8849131, 2021.

26. Xiao ZP, Lv T, Hou PP, Manaenko A, Liu Y, Jin Y, Gao L, Jia F, Tian Y, Li P, et ai: Sirtuiinin 5-välitteinen lysiinin desukkinylaatio suojaa mitokondrioiden aineenvaihduntaa subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen hiirillä. Stroke 52: 4043-4053, 2021.

27. Xu W, Yan J, Ocak U, Lenahan C, Shao A, Tang J, Zhang J ja Zhang JH: melanokortiini 1 -reseptorin kautta heikentää subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeistä varhaista aivovauriota säätelemällä mitokondrioiden aineenvaihduntaa AMPK/SIRT1/PGC-1-reittiä rotissa. Theranostics 11: 522-539, 2021.

28. Mo J, Enkhjargal B, Travis ZD, Zhou K, Wu P, Zhang G, Zhu Q, Zhang T, Peng J, Xu W, et ai: AVE 0991 heikentää oksidatiivista stressiä ja hermosolujen apoptoosia Mas/PKA/CREB/:n kautta UCP-2-reitti subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen rotilla. Redox Biol 20: 75-86, 2019.

29. He Y, Zheng Z, Liu C, Li W, Zhao L, Nie G ja Li H: DNA-metylaatiota estävällä tavalla lievittää sisplatiinin aiheuttamaa kuulonmenetystä vähentämällä oksidatiivisen stressin aiheuttamaa mitokondrioista riippuvaa apoptoosia LRP1-PI3K/ AKT-polku. Acta Pharm Sin B 12:1305-1321, 2022.

30. van Lieshout JH, Marbacher S, Muhammad S, Boogaarts HD, Bartels RHMA, Dibué M, Steiger HJ, Hänggi D ja Kamp MA: Ehdotettu määritelmä kokeelliselle sekundaariselle iskemialle hiiren subarachnoidaalisen verenvuodon yhteydessä. Transl Stroke Res 11: 1165-1170, 2020.

31. Ogier JM, Nayagam BA ja Lockhart PJ: ASK1:n esto: terapeuttinen strategia, jolla on monia etuja. J Mol Med (Berl) 98: 335-348, 2020.

32. Zhang XS, Lu Y, Li W, Tao T, Peng L, Wang WH, Gao S, Liu C, Zhuang Z, Xia DY ym.: Astaksantiini parantaa oksidatiivista stressiä ja hermosolujen apoptoosia SIRT1/NRF2/Prx2/ASK1:n kautta /p38 traumaattisen aivovaurion jälkeen hiirillä. Br J Pharmacol 178: 1114-1132, 2021.

33. Chen S, Yu Q, Song Y, Cui Z, Li M, Mei C, Cui H, Cao S ja Zhu C: Makrofagien migraatiota estävän tekijän (MIF) esto suppressoi apoptoosin signaalia säätelevää kinaasi 1:tä suojaamaan maksalta iskemia/reperfuusiovaurio. Front Pharmacol 13: 951906, 2022.

34. Xie X, Yuan C, Yin L, Zhu Q, Ma N, Chen W, Ding Y, Xiao W, Gong W, Lu G ym.: NQDI-1 suojaa akinaarisolunekroosilta kolmessa kokeellisessa akuutin hiirimallissa haimatulehdus. Biochem Biophys Res Commun 520: 211-217, 2019.

35. Cheon SY, Cho KJ, Kim SY, Kam EH, Lee JE ja Koo BN: Apoptoosisignaalia säätelevän kinaasi 1:n esto heikentää matriksin metalloproteinaasin 9 aktiivisuutta aivojen endoteelisoluissa ja sitä seuraavaa apoptoosia hermosoluissa iskeemisen vaurion jälkeen. Front Cell Neurosci 10: 213, 2016.

36. Zhu Q, Enkhjargal B, Huang L, Zhang T, Sun C, Xie Z, Wu P, Mo J, Tang J, Xie Z ja Zhang JH: Aggf1 vaimentaa hermotulehdusta ja BBB-häiriöitä PI3K/Akt/NF-κB:n kautta polku subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen rotilla. J Neuroinflammation 15: 178, 2018.

37. Wu Y, Liu Y, Zhou C, Wu Y, Sun J, Gao X ja Huang Y: Kaspaasien biologiset vaikutukset ja mekanismit varhaisessa aivovauriossa subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen. Oxid Med Cell Longev 2022: 3345637, 2022.

38. Checa J ja Aran JM: Reaktiiviset happilajit: Fysiologisten ja patologisten prosessien tekijät. J Inflamm Res 13: 1057-1073, 2020.

39. Zhang Z, Zhang A, Liu Y, Hu X, Fang Y, Wang X, Luo Y, Lenahan C ja Chen S: Subaraknoidisen verenvuodon uudet mekanismit ja kohteet: Painopiste mitokondrioissa. Curr Neuropharmacol 20: 1278-1296, 2022.

40. Liu B, Tian Y, Li Y, Wu P, Zhang Y, Zheng J ja Shi H: ACEA vaimentaa oksidatiivista stressiä edistämällä mitofagiaa CB1R/Nrf1/PINK1-reitin kautta subarachnoidaalisen verenvuodon jälkeen rotilla. Oxid Med Cell Longev 2022: 1024279, 2022.

41. Iroegbu JD, Ijomone OK, Femi-Akinlosotu OM ja Ijomone OM: ERK/MAPK-signalointi kehittyvissä aivoissa: häiriöt ja seuraukset. Neurosci Biobehav Rev 131: 792-805, 2021.

42. Anjum J, Mitra S, Das R, Alam R, Mojumder A, Emran TB, Islam F, Rauf A, Hossain MJ, Aljohani ASM ym.: Uudistettu käsite MAPK-signalointireitistä syövissä: polyfenolit valintana terapiasta. Pharmacol Res 184: 106398, 2022.

43. Wei YX, Zhang DD, Gao YY, Hang CH ja Shi JX: Myeloidisen erilaistumisen primaarisen vasteproteiinin 88 estäminen vähentää hermosolujen vauriota subarachnoidaalisen verenvuodon alkuvaiheessa in vitro -kokeellisessa mallissa. J Physiol Pharmacol 73, 2022.

【Lisätietoja: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】