C5-estäjien käyttö glomerulaarisissa sairauksissa vuonna 2021

Abstrakti

Komplementtireitti on olennainen mekanismi synnynnäisessä immuniteetissa, mutta se on myös osallisena useissa patologioissa. Munuaissairauksien osalta vahva näyttö epätyypillisen hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän (aHUS) vaihtoehtoisen reitin häiriöistä johti ekulitsumabin käyttöön, joka on ensimmäinen kliinisessä käytännössä saatavilla oleva anti-C5-estäjä. Intensiivinen perustutkimus johti myöhempien uusien lääkkeiden, kuten pitkävaikutteisten C5-estäjien, oraalisten lääkkeiden tai C5a-reseptorin C5aR:n antagonistien kehittämiseen. Uusia tietoja C5--estämisestä glomerulaarisissa sairauksissa on edelleen vähän ja ne keskittyvät pääasiassa 1) ekulitsumabin, pitkävaikutteisen C5-estäjän tehoon aHUS:ssa ja 2) avakopaanin, C5aR-antagonistin, käyttöön. , antineutrofiilien sytoplasmavasta-ainevaskuliitissa. Useat uudet tutkimukset, jotka ovat käynnissä tai suunnitteilla lähivuosiksi, arvioivat C5:n eston tehokkuutta sekundaarisessa tromboottisessa mikroangiopatiassa, C3-glomerulopatiassa, kalvonefropatiassa tai immunoglobuliini A -nefropatiassa.

Avainsanat

ANCA:han liittyvä vaskuliitti, komplementin estäjät, C5-estäjät, hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, munuaissairaudet, tromboottiset mikroangiopatiat

Johdanto

Antikomplementtihoidot kehitettiin ensin hoitamaan kohtauksellista yöllistä hemoglobinuriaa (PNH), klonaalista hematopoieettista kantasolusairautta, joka johtaa CD59:n, komplementtijärjestelmän säätelijän, puuttumiseen sairastuneiden punasolujen pinnoilla. PNH-potilaat kokevat komplementista riippuvaisen intravaskulaarisen hemolyysin, joka useimmiten paranee antamalla ekulitsumabia, humanisoitua anti-C5-vasta-ainetta [1]. Tämä oli ensimmäinen läpimurtoaihe tälle lääkkeelle.

Toinen läpimurto tapahtui, kun ekulitsumabi otettiin käyttöön nefrologian alalla. Sen jälkeen kun osoitettiin, että epätyypillisessä hemolyyttisesti ureemisessa oireyhtymässä (aHUS) on vaihtoehtoisen reitin säätelyhäiriö, taudin hoitoon käytettiin ekulitsumabia. Se osoitti vaikuttavia tuloksia: loppuvaiheen munuaissairauden vähentyminen 50 prosentista yhden vuoden kohdalla historiallisissa kohortteissa 6 prosenttiin –15 prosenttiin hoidon jälkeen [2–5].

Estämällä komplementtijärjestelmän terminaalisen osan synnynnäinen immuniteetti inaktivoituu osittain, erityisesti kapseloituja bakteereja vastaan. Vaikka nämä hoidot ovat silloin invasiivisten meningokokki-infektioiden riskitekijä, infektio voidaan estää tehokkaasti rokotteilla ja profylaktisella antibioterapialla.

Tässä katsauksessa keskitytään uusimpiin havaintoihin, jotka koskevat anti-C5-lääkkeiden käyttöä glomerulaarisissa sairauksissa. Useita muita komplementin estäjiä (lektiinireitin estäjät, tekijä B jne.) on kehitetty, ja niitä arvioidaan parhaillaan – tai niitä arvioidaan tulevaisuudessa – glomerulussairauksien varalta. Niitä ei kuitenkaan käsitellä tässä katsauksessa.

Napsauta tätä saadaksesi tietää, mikä Cistanche on

Täydennysjärjestelmä: perusteet

Komplementtijärjestelmä voidaan aktivoida kolmen reitin kautta: klassinen reitti, mannoosia sitova lektiinireitti ja vaihtoehtoinen reitti (kuvio 1). Näistä klassinen reitti aktivoituu sen jälkeen, kun C1q on tunnistanut immuunikompleksit, ja lektiinireitti aktivoituu pääasiassa mikrobien pintojen vaikutuksesta, kun taas vaihtoehtoinen reitti aktivoituu spontaanisti "tick-over"-ilmiön vaikutuksesta. Vaihtoehtoinen reitti vahvistaa kahden ensimmäisen reitin vastetta tai se voidaan aktivoida oikealla.

Kuva 1. Täydennysjärjestelmä: yhteenveto. Komplementtijärjestelmä voidaan aktivoida kolmen reitin kautta: klassinen reitti, mannoosia sitova lektiinireitti ja vaihtoehtoinen reitti. Klassinen reitti aktivoituu immuunikompleksien tunnistamisen jälkeen, ja lektiinireitti aktivoituu pääasiassa mikrobien pintojen vaikutuksesta, kun taas vaihtoehtoinen reitti aktivoituu spontaanisti "tick-over"-ilmiön vaikutuksesta. Vaihtoehtoinen reitti vahvistaa kahden ensimmäisen reitin vastetta. Nämä reitit johtavat C3-konvertaasin muodostumiseen, joka pilkkoo C3:n C3a:ksi ja C3b:ksi. Sitten C3b sisällytetään muodostamaan C5-konvertaasi, joka pilkkoo C5:n C5a:ksi ja C5b:ksi. C3a ja C5a ovat tulehdusta edistäviä molekyylejä. C5b yhdessä C6:n, C7:n, C8:n ja C9:n kanssa johtaa kalvohyökkäyskompleksin (MAC) muodostumiseen, mikä johtaa solujen hajoamiseen.

Nämä reitit johtavat C3-konvertaasin muodostumiseen (C4bC2a klassiselle ja lektiinireitille tai C3bBb vaihtoehtoiselle reitille), joka katkaisee C3:n C3a:ksi ja C3b:ksi. C3b liitetään sitten C5-konvertaasin muodostamiseksi (C4bC2aC3b klassista ja lektiinireittiä varten tai C3bBbC3b vaihtoehtoista reittiä varten), joka katkaisee C5:n C5a:ksi ja C5b:ksi. C3a ja C5a, joita kutsutaan anafylatoksiineiksi, ovat proinflammatorisia molekyylejä, jotka tulehdussolureseptoreihinsa ligaation jälkeen laukaisevat tulehdusta edistävien sytokiinien ja vasoaktiivisten aineiden vapautumisen. Samaan aikaan C3b itse edistää opsonisaatiota. Yhdessä C6:n, C7:n, C8:n ja C9:n kanssa C5b johtaa kalvohyökkäyskompleksin muodostumiseen, mikä johtaa solujen hajoamiseen (endoteelisolut, bakteerit jne.) [6].

Komplementtijärjestelmä, erityisesti spontaani tick-over, vaatii tiukkaa kontrollia, jonka olettavat estäjät, kuten tekijä H, tekijä I, monosyyttien kemotaktinen proteiini (MCP) ja CD55. Nämä proteiinit ovat mukana useissa tarkistuspisteissä reaktion hillitsemiseksi [6].

Kalvohyökkäyskompleksin glomerulaarista kerrostumista on raportoitu suurella osalla potilaista, joilla on erilaisia ​​munuaissairauksia, mutta se sijaitsee vaihtelevasti sairaudesta riippuen, kuten kapillaarin seinämää pitkin kalvon nefropatiassa ja lupuksessa; mesangiumissa immunoglobuliini A (IgA) -nefropatiassa ja lupuksessa; tai koko glomeruluksessa C3-glomerulopatiassa (C3G), aHUS:ssa ja neutrofiilien sytoplasmiseen vasta-aineeseen (ANCA) liittyvässä vaskuliitissa. On houkuttelevaa testata anti-C5-hoitojen tehokkuutta näissä olosuhteissa, mutta komplementtijärjestelmän syy-rooli jää epäselväksi suurimmassa osassa näistä sairauksista (taulukko 1) [7].

Suurin osa C5:een tähän mennessä kehitetyistä hoidoista estää C5:n pilkkoutumisen C5a:ksi ja C5b:ksi, mutta muilla lääkkeillä on erilainen vaikutusmekanismi – esimerkiksi avakopaani estää C5a-reseptorin ja cemdisiraani estää C5:n tuotantoa hepatosyyteissä. Näiden C5-inhibiittorilääkkeiden ominaisuudet on esitetty kuvassa 2.

Kuva 2. Anti-C5-hoidot. (A) Yhteenveto terminaalisen reitin eri estomekanismeista. Cemdisiraani, RNA-estäjä, estää C5:n tuotannon hepatosyyteissä. Ekulitsumabi, ekulitsumabi, krovalimabi ja nomakopaani estävät C5:n pilkkoutumista C5a:ksi ja C5b:ksi. Avacopan on tulehdusreitteihin osallistuvan C5a-reseptorin antagonisti. (B) Yhteenveto munuaissairauksien anti-C5-hoitojen erilaisista ominaisuuksista.

aHUS, epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä; ANCA, antineutrofiilinen sytoplasminen vasta-aine; IgAN, immunoglobuliini A -nefropatia; IV, suonensisäinen; MAb, monoklonaalinen vasta-aine; MAC, kalvohyökkäyskompleksi; RNAi, ribonukleiinihapon estäjä; SC, ihonalainen; TMA, tromboottinen mikroangiopatia.

Cistanche-uute

Epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä

Lähes 10 vuoden ajan aHUS:n anti-C5-hoito on tuottanut vaikuttavia tuloksia: kroonista dialyysihoitoa saavien potilaiden määrä on vähentynyt merkittävästi aHUS:n jälkeen, samanaikaisesti lisääntynyt niiden potilaiden määrä, joiden munuaistoiminta on säilynyt, ja vastaavasti lisääntynyt potilaiden määrä, joilla on toimivia siirteitä aHUS-siirteen jälkeen [8]. Vuonna 2021 saatiin uutta tietoa uuden anti-C5-estäjän, ekulitsumabin, turvallisuusprofiilista, lopettamisen seurauksista ja hyödyistä.

Mitä tulee ekulitsumabin turvallisuuteen, {{0}} vuoden turvallisuusanalyysi 865 potilaasta (535 aikuista ja 330 lasta), joita hoidettiin Suurempi tai yhtä suuri kuin 1 ekulitsumabiannosta aHUS:n indikaatioon on raportoitu [9]. Tätä ryhmää verrattiin 456 aHUS-potilaaseen, joita ei ollut koskaan hoidettu (307 aikuista ja 149 lasta). Meningokokki-infektio esiintyi yhdellä lapsella ja kahdella aikuisella, mikä edustaa 0,11 ja 0,17 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden. Kolmesta potilaasta, joilla oli invasiivisia meningokokkisairauksia, kaksi ei ollut saanut antibioottiprofylaksia. Muilla potilailla oli myös vakavan infektion riski (esim. aspergillus-infektiot tai kapseloitujen bakteerien, kuten Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae ja Haemophilus influenzae) aiheuttamat infektiot. Tapahtumien määrä oli 7,48 tapausta 100 potilasvuotta kohden aikuisilla ja 5,15 tapahtumaa kohti. 100 potilasvuotta lapsilla. Vertailun vuoksi vertailuryhmässä oli 6,17 ja 1,12 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden. Kuolema tapahtui 4,7 prosentilla hoidetuista aikuisista ja 1,8 prosentilla hoidetuista lapsista. Infektio pysyi pääasiallisena kuolinsyynä ja oli vastuussa 33 prosentista tapauksista. Hoidetussa kohortissa kuolemia oli harvemmin hoitamattomien aikuisten ryhmässä (9,9 prosenttia), mutta useammin kuin hoitamattomilla lapsilla (0 prosenttia). Tämä ero voidaan selittää hoitamattomien aikuispotilaiden hypoteettisella heikkoudella ja vähemmän vakavalla lasten sairaudella [9].

Merkittävät tiedot invasiivisista meningokokki-infektioista on vahvistettu rekisteritutkimuksessa, johon kuuluivat PNH- ja aHUS-potilaat [10] ja neuromyelitis optica -potilaat [11]. Se ilmoitettiin vastaavasti 0,25 ja 0,54 tapahtumaa 100 potilasvuotta kohden. Meningokokkien eri serotyyppejä, ACYW- ja B-serotyyppejä vastaan ​​tehdyn systemaattisen rokotuksen sekä penisilliinien ehkäisyn käytön ansiosta tartuntojen määrä on rutiininomaisesti laskenut vuodesta 2010 ja kuolleisuus on pysynyt erittäin alhaisena.

Ottaen huomioon infektioriskin ja hoidon kustannukset, ekulitsumabihoidon lopettamisesta on keskusteltava ja sitä on punnittava suhteessa aHUS:n uusiutumisen riskiin. Äskettäisessä prospektiivitutkimuksessa [12], johon osallistui 55 potilasta (sekä lapsi- että aikuispotilasta), joilla on ollut aHUS-sairaus ja joita hoidettiin ekulitsumabilla, tutkittiin lopputulos lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Näistä potilaista 51 prosentilla oli aHUS:iin liittyvä komplementtigeenivariantti. Potilaista, joilla ei ollut geneettisiä muunnelmia, vain yksi koki uusiutumisen. Tämä ainutlaatuinen tapaus luokiteltiin uudelleen tutkimuksen jälkeen synnynnäiseksi tromboottiseksi trombosytopeeniseksi purppuraksi (ADAMTS13-aktiivisuus 5 prosenttia ja patogeeninen variantti ADAMTS13-geenissä). Potilailla, joilla on muunnelma komplementtigeeneissä, pahenemisvaiheet olivat yleisempiä (12 potilaasta 28:sta, 42,9 prosenttia). Nämä uusiutumiset ilmenivät pääasiassa infektion aikana tai sen jälkeen. Potilaita on siksi seurattava huolellisesti, erityisesti infektiojaksojen yhteydessä. Relapsien määrä voitiin yliarvioida, koska 16 prosentilla potilaista oli jo ollut suurempi tai yhtä suuri relapsi ennen sisällyttämistä [13]. Monimuuttuja-analyysi osoitti lisääntyneen uusiutumisen riskin potilailla, joita hoidettiin ekulitsumabilla ja joiden plasmaliukoinen C5b9 oli suurempi tai yhtä suuri kuin 300 ng/ml tutkimuksen alussa. Näitä pahenemisvaiheita hoidettiin ekulitsumabilla, ja 11 potilaalla 13:sta palasi lähtötasonsa kreatiniinitasoon. Koko tutkimuksen aikana ekulitsumabia ei annettu mediaaniin 24 kuukauteen, ja kustannussäästöjen arvioitiin olevan 32 €,000,000 [12].

Ravulitsumabi, toinen humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka kohdistuu samaan epitooppiin C5-proteiinissa kuin ekulitsumabi, on osoittanut lupaavia tuloksia aHUS:ssa [14]. Tämä lääke kehitettiin ekulitsumabista siten, että sillä on pidempi puoliintumisaika, mikä johti 8 viikon välein ekulitsumabin infuusionopeuden 2 viikon välein. Tämä vaiheen III tutkimus (ALXN1210-aHUS-311) osoitti, että ekulitsumabi voi saada aikaan täydellisen tromboottisen mikroangiopatian (TMA) vasteen 53,6 prosentilla potilaista 26 viikon kuluessa. Munuaisten toiminnan parantumista havaittiin 68 prosentilla potilaista, ja dialyysivieroitus oli mahdollista 58 prosentilla dialyysipotilaista lähtötilanteessa. Tämä tutkimus oli yhden käden tutkimus, eikä sen tarkoituksena ollut vertailla natalitsumabia ja ekulitsumabia. C10-004-tutkimuksessa, jossa arvioitiin ekulitsumabin vaikutusta aHUS:iin, saatiin seuraavat tulokset [2]: täydellinen TMA-vaste saavutettiin 56 prosentilla potilaista, mikä tahansa munuaistoiminnan paraneminen 54 prosentilla potilaista ja 83 prosenttia lähtötilanteessa dialysoitujen joukosta voitiin vieroittaa tästä tekniikasta. Kuitenkin ero dialyysihoidon vieroitusasteessa natalitsumabin ja ekulitsumabin välillä (58 prosenttia vs. 83 prosenttia) herätti huolta [15]. Tämä voidaan selittää molempiin tutkimuksiin sisältyvillä erilaisilla määritelmillä ja populaatioilla. Populaatiot erosivat, kun mukaan otettiin 1) Aasian keskukset, joiden munuaisvaste oli huomattavasti heikompi, ja 2) vähemmän potilaita, joilla oli patogeeninen variantti komplementtiin liittyvissä geeneissä (57 prosenttia ekulitsumabiryhmässä vs. 31 prosenttia ekulitsumabiryhmässä) [16 ]. Täydellisen TMA-vasteen saavuttamisen mediaaniaika piteni myös ekulitsumabilla hoidetuilla potilailla (86 päivää vs. 57 päivää). ALXN1210- aHUS-311-tutkimuksen [16] jatkojakson aikana neljä muuta potilasta saavutti täydelliset TMA-vasteet, mikä nosti hoitovasteryhmän 61 prosenttiin potilaiden kokonaismäärästä ja munuaisten. vastaus oli pitkäkestoinen. Ranibitsumabin turvallisuusprofiili on samanlainen kuin ekulitsumabin alkuperäisissä ja laajennetuissa tutkimuksissa, mutta vaatii silti vahvistuksen suuremmissa kohorteissa. Ravulitsumabia on tutkittu myös lapsilla ja nuorilla, ja se vaikuttaa turvalliselta ja tehokkaalta prospektiivisessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa, johon osallistui 18 potilasta, jotka eivät ole aiemmin saaneet komplementin estäjiä [17].

Yksimolekyylinen krovalimabi tutkitaan faasin III tutkimuksessa (COMMUTE-a ja -p) aHUS-indikaatioiden varalta aikuisilla tai lapsipotilailla. Crovalimab on pitkävaikutteinen C5-estäjä, joka voidaan antaa ihon alle.

Johtopäätös on seuraava.

• Anti-C5-hoidot sisältävät tartuntakomplikaatioiden riskin tosielämässä, mutta invasiivisen meningokokki-infektion riskiä voidaan muuttaa asianmukaisilla rokotteilla ja antibioottiprofylaksilla.

• Ekulitsumabihoito voidaan keskeyttää aHUS-potilailla, mikä voi aiheuttaa uusiutumisen<5% in aHUS patients without a pathogenic variant in complement genes and with a relapse rate of approximately 50% in aHUS patients with a pathogenic variant. When discontinuation is proposed, careful follow-up should occur, especially during or after an infectious event.

• Ravulitsumabi, toinen anti-C5-lääke, jolla on pidempi puoliintumisaika, on tehokas aHUS:ssa, mutta sen huonolaatuisuutta ekulitsumabiin verrattuna ei ole toistaiseksi osoitettu vertailututkimuksissa.

Cistanche jauhe

Muut tromboottiset mikroangiopatiat

Vaikka vaihtoehtoisen reitin syy-rooli on kuvattu hyvin aHUS:ssa, se on vähemmän selvä muissa TMA-muodoissa, esim. Shiga-toksiiniin liittyvässä hemolyyttisessä ureemisessa oireyhtymässä (STEC-HUS) tai sekundaarisessa TMA:ssa [18]. Jos vaihtoehtoinen reitti ei ole munuaisvaurioiden ensisijainen liike, anti-C5-hoidot eivät olisi tehokkaita.

Vuoden 2011 STEC-HUS-epidemian aikana Pohjois-Euroopassa (pääasiassa Saksassa) ekulitsumabia arvioitiin kahdessa suuressa retrospektiivisessä tutkimuksessa, eikä se osoittanut tehoa munuaissairauksiin tai kuolleisuuteen [19,20]. Useat tapausraportit ja tapaussarjat ovat osoittaneet ekulitsumabin mahdollisen hyödyn sekundaarisissa TMA:issa, mutta kaikki raportit ovat retrospektiivisia, niistä puuttuu kontrolliryhmät, ja suhteellinen tehokkuus riippuu julkaisuharhasta [21,22].

Samanlaisia ​​potilasprofiileja ei näytetä aHUS:n tai muiden TMA-muotojen geneettisissä tutkimuksissa. Harvinainen variantti (alleelifrekvenssi < 0,1 prosenttia) komplementtigeeneissä tai anti-faktori H-vasta-aineissa löytyy noin 50–60 prosentista aHUS-potilaista, mutta sitä esiintyy vain noin 5 prosentissa STEC-potilaista. -HUS- ja toissijaiset HUS-tapaukset [23,24]. Sitä vastoin primaarinen aHUS voidaan kohdata munuaisensiirron jälkeen alkuperäisen sairauden uusiutumisena, raskauden aikana tai sen jälkeen sekä pahanlaatuisen verenpainetaudin aikana; näissä tapauksissa harvinaisia ​​muunnelmia löytyy vastaavasti 29 prosentilta, 56 prosentilta ja 51 prosentilta potilaista [25–27]. On tärkeää muistaa, että TMA:iden geneettiset analyysit ovat monimutkaisia ​​tulkittavia ja vaativat erikoislaboratorion asiantuntemusta. Lisäksi, koska tuloksia ei ole nopeasti saatavilla, terapeuttista hoitoa ei voida viivyttää ennen kuin geneettinen analyysi on suoritettu.

Tämän ongelman kiertämiseksi eri tutkimusryhmät ovat kehittäneet toiminnallisen testin, kuten ex vivo -analyysin [28]. Se koostuu potilaan seerumin inkuboinnista in vitro viljeltyjen endoteelisolujen päällä (pääasiassa immortalisoiduissa ihmisen ihon mikrovaskulaarisissa endoteelisoluissa [HMEC-1]) ja C5b9-kertymien kvantifioimisesta konfokaalimikroskopialla. Lupaavia tuloksia on julkaistu aHUS:n suhteen, ja aHUS:n akuutissa vaiheessa on havaittu korkea C5b9-kertymä, joka vähenee remission jälkeen. Mielenkiintoista on, että kun HMEC-1-solut aktivoituvat adenosiinidifosfaatilla, remissiossa olevilla potilailla tai jopa niillä, jotka ovat oireettomia patogeenisten varianttien kantajia komplementtigeeneissä, havaittiin lisääntynyttä C5b9:n kerrostumista [28]. Tämä testi on arvioitu pahanlaatuista verenpainepotilailla ja se osoitti, että 26 potilaasta 18:lla oli massiivinen C5b9-kertymä; Lisäksi tähän alaryhmään kuuluivat kaikki potilaat, joilla oli patogeeninen variantti komplementtigeeneissä (9/18, 50 prosenttia) [29]. Tätä testiä on arvioitu myös muissa sekundaarisissa TMA:issa, ja ex vivo -komplementin aktivaatio havaittiin potilaiden osuudella 59 prosentista 100 prosenttiin [30–32], ja joitain epäsuoria todisteita ekulitsumabin tehokkuudesta. On korostettava, että tätä toiminnallista testiä on vaikea suorittaa ja toistaa erikoistumattomissa laboratorioissa, joten vankka testi, joka mahdollistaa komplementtivälitteisen aHUS:n nopean tunnistamisen, on vielä kehittämättä. Lisäksi vahvaa kliinistä näyttöä anti-C5-lääkkeiden tehokkuudesta sekundaarisessa HUS:ssa ei ole.

Tänä vuonna Alexion Pharmaceuticals (Boston, MA, USA) käynnisti satunnaistetun, lumekontrolloidun kliinisen tutkimuksen arvioidakseen ekulitsumabin tehoa joissakin sekundaarisissa TMA:issa (NCT04743804), mutta sulkematta pois esimerkiksi raskaana olevat tai syöpäpotilaat. AKARI Therapeutics (New York, NY, USA) arvioi nomakopaania myös lasten hematopoieettisessa kantasolusiirrossa tapahtuvassa TMA:ssa vaiheen III avoimessa, kontrolloimattomassa tutkimuksessa (NCT04784455). Nämä tutkimukset lisäävät tietämysämme C5:n estämisestä sekundaarisissa TMA:issa.

Cistanche-lisä

C3-glomerulopatia

C3G, mukaan lukien tiheä kerrostumissairaus (DDD) ja C3 glomerulonefriitti (C3GN), on toinen sairaus, joka liittyy vaihtoehtoisen reitin säätelyhäiriöihin. Joillakin potilailla on harvinainen variantti komplementtiin liittyvissä geeneissä, ja toisilla on autovasta-aineita, jotka mahdollistavat C3- ja/tai C5-konvertaasin, kuten C3- ja C5-nefriittitekijät [33]. Tämä sairaus voisi teoriassa hyötyä C5-estämisestä.

Tämän harvinaisen sairauden esiintyvyyttä on vaikea arvioida, ja se voi vaihdella 1 ja 3 tapauksen välillä 1, 000, 000 henkilöä kohden [33] ja koska luokitusta C3G:hen ei ole vielä tarkasti määritelty. , on ongelmallista suorittaa satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia. Tähän mennessä kahdessa retrospektiivisessä tutkimuksessa [34,35] ja kahdessa prospektiivisessa kontrolloimattomassa tutkimuksessa on yritetty arvioida ekulitsumabin tehoa tässä käyttöaiheessa [36,37]. Ensimmäinen tutkimus vuonna 2012 oli konseptin todistustutkimus, jossa arvioitiin ekulitsumabin tehokkuutta kuudessa potilaassa (kolmella DDD ja kolmella C3GN:llä), joilla oli protokollabiopsia vuoden hoidon jälkeen. Kirjoittajat ehdottivat kohonnutta liukoisen C5b9:n tasoa seerumissa hoitovasteen ennakoivana merkkinä ekulitsumabihoidon alussa. Tämä kohonnut sC5b9 koski vain kolmea potilasta kuudesta; joista kahdella oli hyvä kliininen vaste [36]. Seuraavat kaksi tutkimusta olivat retrospektiivisia sarjoja, joista ensimmäisessä raportoitiin seitsemän potilasta (viisi C3GN:ää ja kaksi DDD:tä) [35] ja toisessa arvioitiin kaikki 26 potilasta, joilla oli C3G-hoitoa ekulitsumabilla ranskalaisesta rekisteristä [34]. Welte et ai. [35] raportoivat myönteisistä tuloksista (munuaisten toiminnan paraneminen tai vakiintuminen) viidellä seitsemästä potilaasta. Ranskalainen rekisteritutkimus raportoi yleisen kliinisen vasteen 23 prosentilla ja osittaisen kliinisen vasteen toisella 23 prosentilla potilaista. Yleiseen kliiniseen vasteeseen liittyviä tekijöitä olivat suurempi osa nopeasti etenevää glomerulonefriittiä, alhainen arvioitu munuaiskerästen suodatusnopeus ekulitsumabihoidon alussa ja solukuunsirppien läsnäolo biopsioissa. Liukoisen C5b9:n seerumipitoisuudessa ei havaittu tilastollista eroa tässä tutkimuksessa [36].

A prospective off-on-off-on clinical trial without a control group included six patients with immune complex-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (IC-MPGN) and four patients with C3G. All included patients had serum sC5b9 levels of >1,000 ng/mL and 24-hour proteinuria levels of >3,5 g. Vain kolme kymmenestä potilaasta saavutti hoitovasteen (kaksi osittaista ja yksi täydellinen remissio), joka määritettiin proteinurian vähenemisenä 50 prosentilla ja<3.5 g/24 hr for partial and <0.3 g/24 hr for complete remission, respectively. This study is also interesting in that it shows that eculizumab was effective in dramatically reducing the level of sC5b9 in all patients, with only a few clinical responses [37].

On vielä määritettävä, onko komplementtikaskadin proksimaalisella osalla, esim. C3, C3a ja C3b, itse asiassa merkittävää osaa tässä sairaudessa. Vastatakseen tähän kysymykseen aiotaan tutkia kolmea molekyyliä C3G:ssä: iptakopaani, tekijä B:n estäjä; danikopaani, tekijä D:n estäjä; ja narsoplimabi, lektiinireitin estäjä.

Yhteenvetona voidaan todeta, että ekulitsumabista voi olla hyötyä joillekin potilaille, kuten niille, joilla on C3G:n puolikuun muotoinen muoto. Nämä havainnot perustuvat kuitenkin vähäiseen potilaiden määrään, eikä niitä pidä pitää suositustena.

Antineutrofiilien sytoplasminen vasta-ainevaskuliitti

ANCA:han liittyvän vaskuliitin patogeneesin tiedetään sisältävän komplementtijärjestelmän. Neutrofiileillä on keskeinen rooli tässä taudissa, ja sytokiinien esikäsittelyn jälkeen ne ovat vastuussa endoteelin vaurioista. Samaan aikaan neutrofiilit indusoivat prodidiinin ja tekijä B:n vapautumista, jotka ovat ratkaisevia vaihtoehtoisen reitin aktivaatiolle. Vaihtoehtoinen reitti johtaa C5a:n muodostumiseen, joka vahvistaa tulehdusvastetta värväämällä ja käynnistämällä muita neutrofiilejä [38, 39].

Adeno-assosioituneiden virusten kokeellisessa mallissa hiirillä havaittiin, että C5a ja C5aR olivat avaintoimijoita verisuonivaurioissa [40]. Tämän jälkeen avakopaani, oraalinen C5a-reseptorien antagonisti, arvioitiin kahdessa vaiheen II tutkimuksessa (CLEAR ja CLASSIC). CLEAR-tutkimus osoitti, että avacopan ei ole huonompi kliinisen vasteen ja turvallisuusprofiilin kannalta tässä patologiassa [41]. Vaikka tutkimus oli nimetty noninferiority-tutkimukseksi, avakopaanin tehokkuudesta oli merkkejä Birmingham Vasculitis Activity Scorea (BVAS) arvioitaessa. Tutkimukseen osallistui 67 potilasta, jotka jaettiin kolmeen tutkimusryhmään: suuriannoksinen prednisoni (60 mg päivässä), pienempi annos prednisonia (20 mg päivässä) plus 30 mg avakopaania kahdesti vuorokaudessa ja 30 mg avakopaania kahdesti vuorokaudessa yksinään. CLASSIC-tutkimuksessa arvioitiin kaksi erilaista avakopaaniannosta (10 tai 30 mg kahdesti vuorokaudessa) yhdistettynä normaalihoitoon (SOC) verrattuna pelkkään SOC:hen [42]. Se osoitti myös hyvää turvallisuusprofiilia, ja suurempi avakopaaniannos näytti lyhentävän aikaa remissioon.

Äskettäin on raportoitu vaiheen III tutkimuksesta (ADVOCATE) [43], jonka tarkoituksena on verrata kortikosteroideja ja avakopaania sekä syklofosfamidia tai rituksimabia. Kortikosteroidiryhmä sai kapenevan annoksen prednisonia päivään 140 asti, joka oli sovitettu kunkin potilaan painoon ja ikään. Tämä vastasi aloitusannosta 60 mg prednisonia aikuiselle, joka painaa vähintään 55 kg. Avacopan-ryhmä sai 30 mg kahdesti päivässä tutkimusjakson 52 viikon aikana. Molemmat ryhmät saivat myös lumelääkettä ja rituksimabia 4 viikon ajan tai syklofosfamidia 12 viikon ajan, minkä jälkeen atsatiopriinia viikolla 15. Glukokortikoidien käyttö sallittiin seulontajakson aikana, ja 75 prosenttia potilaista sai prednisonia vastaavan annoksen 46,7 ± ±. 53,2 mg/vrk avacopan-ryhmässä.

Kahden ryhmän välillä ei havaittu eroja koskien remissiota viikolla 26 (72,3 prosenttia vs. 70,1 prosenttia avacopanilla ja kortikosteroideilla), mutta avacopan oli parempi kestävän remission saavuttamisessa viikolla 52 (vastaavasti 65,7 prosenttia vs. 54,9 prosenttia). . Tämä on tärkeä läpimurto antikomplementtihoidoissa, koska se voi vähentää tähän sairauteen liittyvää tartuntatautia (kaikki infektiot 68,1 prosentilla vs. 75,6 prosenttia ja vakava opportunistinen infektio 3,6 prosenttia vs. 6,7 prosenttia, vastaavasti; avakopaani ja prednisoni).

Prednisoniryhmän kapeneva hoito on kuitenkin kyseenalainen, koska glukokortikoidien käyttö keskeytettiin viikolla 20. Keskeytys oli nopeampi kuin muissa ANCA-vaskuliitin tutkimuksissa, kuten PEXIVAS-tutkimus, joka säilytti glukokortikoidit ainakin viikkoon 52 asti, jopa pienennetyn annoksen hoito [44]. Meta-analyysi osoitti myös, että pidempiin glukokortikoidihoitoihin liittyi vähemmän pahenemisvaiheita [45]. Tämä nopea glukokortikoidien käytöstä poistaminen saattoi lisätä uusiutumisten määrää viikolla 52, kun samaan aikaan jatkuva hoito oli saatavilla avakopaaniryhmässä. Toisaalta se voisi aliarvioida pidemmän glukokortikoidihoidon tartuntariskin.

Yhteenvetona voidaan todeta, että avakopaani voisi osittain korvata glukokortikoidit ANCA-vaskuliitissa kortisonin tunnettujen sivuvaikutusten vähentämiseksi aiemmin kuvatuin rajoituksin - nimittäin glukokortikoidien infuusiona avakopaanipotilailla ja nopealla glukokortikoidien vieroittamisella toisessa ryhmässä.

Cistanche-kapselit

Immunoglobuliini A -nefropatia ja lupus-nefriitti

IgA-nefropatia (IgAN) on hyvin yleinen glomerulonefriitin aiheuttaja maailmanlaajuisesti ja sen seurauksena krooninen munuaissairaus. Komplementtijärjestelmä näyttää liittyvän sairauteen, ja genominlaajuiset merkitsevyystutkimukset identifioivat CFHR-geeniperheen herkkyyslokukseksi, ja yksittäisillä CFHR-geeneillä havaittiin vastakkaisia ​​vaikutuksia; esimerkiksi homotsygoottinen CFHR1/CFHR3-puutos on suojaava, kun taas kohonneet plasman FHR5-tasot ovat itsenäinen riskitekijä [46]. IgA:n C3:n ja C5b9:n kanssa havaitaan toistuvia mesangiaalikertymiä, ja C5b9-kertymän intensiteetin ja taudin vakavuuden välillä on jopa mahdollinen korrelaatio [7].

Kokeelliset tutkimukset IgAN-hiirimallilla osoittivat myös, että C3aR:n tai C5aR:n knockout-kannoilla oli pienempi IgA-kertymä mesangiumissa. C3aR- ja C5aR-antagonistien käyttö vähensi in vitro IgA:n indusoimaa solujen lisääntymistä ja interleukiinin-6 ja MCP-1:n tuotantoa, jotka ovat osallisena tulehdusreiteissä [47]. Harvat tapausraportit raportoivat C5-estämisen mahdollisesta positiivisesta vaikutuksesta [48,49], mutta satunnaistettuja kontrollitutkimuksia ei ole vielä julkaistu.

Vaiheen II tutkimus käynnistettiin vuonna 2015 C5aR-antagonistin avakopaanin arvioimiseksi IgANissa (NCT02384317), mutta tuloksia ei ole vielä saatavilla. Tätä käyttöaihetta varten suunnitellaan tutkimusta cemdisiraanista (NCT03841448). Cemdisiraani on RNA:n estäjä, joka kohdistuu erityisesti maksaan ja estää C5:n tuotantoa maksassa. Ekulitsumabin (NCT04564339) tehoa ja turvallisuutta arvioidaan faasin II kliinisissä tutkimuksissa potilailla, joilla on proliferatiivinen lupusnefriitti tai IgAN.

Lupus nefriitti on systeemisen lupus erythematosuksen yleinen kliininen ilmentymä. Tämä sairaus liittyy immuunikompleksin kerääntymiseen klassisen reitin komplementtikomponentin kanssa ("täyden talon malli") munuaisiin. Jotkut hiirimallit ovat osoittaneet, että voisi olla hyödyllistä kohdistaa C3aR tai C5aR munuaistulehduksen vähentämiseksi [50].

Yhteenvetona voidaan todeta, että muut glomerulaariset sairaudet, kuten IgAN tai lupus nefriitti, voisivat hyötyä komplementin vastaisista hoidoista, mutta todellista näyttöä tehosta ei ole toistaiseksi saatavilla.

Johtopäätös

Viime vuosina C5-estämisestä on saatu merkittäviä tuloksia primaarisessa aHUS:ssa, mukaan lukien raskauden tai munuaisensiirron jälkeiset laukaisemat tulokset, ja C5aR-antagonistista on saatu mielenkiintoisia tuloksia ANCA-vaskuliitissa. Näiden lääkkeiden tehoa on tutkittava suuremmissa kliinisissä tutkimuksissa ja arvioitava sekundaarisen TMA:n yhteydessä. Useita kokeita on tällä hetkellä meneillään. Uudet pitkävaikutteiset C5-estäjät, kuten ranibitsumabi tai krovalimabi, voivat keventää kroonisten hoitojen taakkaa. Komplementin estäjien ihonalaiset ja oraaliset muodot voivat myös parantaa hoidon sietokykyä ja hoitomyöntyvyyttä. Tärkeää on, että C5-salpaus vaatii huolellista seurantaa sekä meningokokkirokotusta ja profylaktista antibioterapiaa näille lääkkeille ominaisen tartuntariskin vähentämiseksi.

Viitteet

1. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et ai. Komplementin estäjä ekulitsumabi paroksismaalisessa yössä hemoglobinuriassa. N Engl J Med 2006;355:1233–1243.

2. Fakhouri F, Hourmant M, Campistol JM, et ai. Terminaalikomplementin estäjä ekulitsumabi aikuispotilailla, joilla on epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä: yksihaarainen, avoin tutkimus. Am J Kidney Dis 2016; 68:84–93.

3. Fakhouri F, Zuber J, Frémeaux-Bacchi V, Loirat C. Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä. Lancet 2017; 390:681–696.

4. Legendre CM, Licht C, Muus P, et ai. Terminaalikomplementin estäjä ekulitsumabi epätyypillisessä hemolyyttis-ureemisessa oireyhtymässä. N Engl J Med 2013;368:2169–2181.

5. Licht C, Greenbaum LA, Muus P, et ai. Ekulitsumabin teho ja turvallisuus epätyypillisen hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän hoidossa 2-vuotisen 2. vaiheen tutkimusten jatkamisen perusteella. Kidney Int 2015;87:1061–1073.

6. Walport MJ. Täydentää. Ensimmäinen kahdesta osasta. N Engl J Med 2001;344:1058–1066.

7. Koopman J, van Essen MF, Rennke HG, de Vries A, van Kooten C. Membraanihyökkäyskompleksin kerrostuminen terveissä ja sairaissa ihmisen munuaisissa. Front Immunol 2021;11:599974.

8. Zuber J, Frimat M, Caillard S, et ai. Erittäin yksilöllisen komplementin salpauksen käyttö on mullistanut kliiniset tulokset munuaisensiirron jälkeen ja epätyypillisen hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän munuaisten epidemiologia. J Am Soc Nephrol 2019; 30:2449–2463.

9. Rondeau E, Cataland SR, Al-Dakkak I, Miller B, Webb N, Landau D. Ekulitsumabin turvallisuus: viiden vuoden kokemus maailmanlaajuisesta epätyypillisen hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän rekisteristä. Kidney Int Rep 2019;4:1568–1576.

10. Socié G, Caby-Tosi kansanedustaja, Marantz JL, et ai. Ekulitsumabi paroksismaalisessa öisessä hemoglobinuriassa ja epätyypillisessä hemolyyttisessä ureemisessa oireyhtymässä: 10-vuoden lääketurvaanalyysi. Br J Haematol 2019;185:297–310.

11. Wingerchuk DM, Fujihara K, Palace J, et ai. Ekulitsumabin pitkän aikavälin turvallisuus ja teho akvaporiini-4 IgG-positiivisessa NMOSD:ssä. Ann Neurol 2021;89:1088–1098.

12. Fakhouri F, Fila M, Hummel A, et ai. Ekulitsumabin lopettaminen lapsilla ja aikuisilla, joilla on epätyypillinen hemolyyttis-ureeminen oireyhtymä: tuleva monikeskustutkimus. Blood 2021; 137:2438–2449.

13. Brodsky RA. Ekulitsumabi ja aHUS: lopettaa tai ei. Blood 2021; 137:2419–2420.

14. Rondeau E, Scully M, Ariceta G, et ai. Pitkävaikutteinen C5-estäjä, ekulitsumabi, on tehokas ja turvallinen aikuispotilailla, joilla on epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä ja jotka eivät ole aiemmin täydentäneet estäjähoitoa. Kidney Int 2020;97:1287–1296.

15. Menne J. Onko ravulitsumabi uusi suosituin hoito epätyypilliseen hemolyyttiseen ureemiseen oireyhtymään (aHUS)? Kidney Int 2020;97:1106–1108.

16. Barbour T, Scully M, Ariceta G, et ai. Pitkävaikutteisen komplementin C5-estäjän ekulitsumabin pitkäaikainen tehokkuus ja turvallisuus aikuisten epätyypillisen hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän hoidossa. Kidney Int Rep 2021;6:1603–1613.

17. Ariceta G, Dixon BP, Kim SH, et ai. Pitkävaikutteinen C5-estäjä, ekulitsumabi, on tehokas ja turvallinen lapsipotilailla, joilla on epätyypillinen hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä, jotka eivät ole aiemmin täydentäneet estäjähoitoa. Kidney Int 2021; 100:225–237.

18. Palma L, Sridharan M, Sethi S. Komplementti sekundaarisessa tromboottisessa mikroangiopatiassa. Kidney Int Rep 2021; 6:11–23.

19. Kielstein JT, Beutel G, Fleig S, et ai. Paras tukihoito ja terapeuttinen plasmanvaihto ekulitsumabin kanssa tai ilman Shiga-toksiinia tuottavassa E. coli O104:H4:n aiheuttamassa hemolyyttis-uraemisessa oireyhtymässä: Saksalaisen STEC-HUS-rekisterin analyysi. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3807–3815.

20. Menne J, Nitschke M, Stingele R, et ai. Enterohemorragisen Escherichia coli O104:H4:n aiheuttaman hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän hoitostrategioiden validointi: tapauskontrollitutkimus. BMJ 2012;345:e4565.

21. Caravaca-Fontan F, Praga M. Komplementti-inhibiittorit ovat käyttökelpoisia sekundaarisissa hemolyyttis-ureemisissa oireyhtymissä. Kidney Int 2019; 96:826–829.

22. Duineveld C, Wetzels J. Komplementti-inhibiittorit eivät ole käyttökelpoisia sekundaarisissa hemolyyttis-ureemisissa oireyhtymissä. Kidney Int 2019; 96:829–833.

23. Frémeaux-Bacchi V, Sellier-Leclerc AL, Vieira-Martins P, et ai. Komplementtigeenivariantit ja Shiga-toksiinia tuottava Escherichia coli -bakteeriin liittyvä hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä: retrospektiivinen geneettinen ja kliininen tutkimus. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:364–377.

24. Le Clech A, Simon-Tillaux N, Provôt F, et ai. Epätyypillisillä ja sekundaarisilla hemolyyttisesti ureemisilla oireyhtymillä on selkeät esitykset, eikä niillä ole yhteisiä geneettisiä riskitekijöitä. Kidney Int 2019;95:1443–1452.

25. Bruel A, Kavanagh D, Noris M, et ai. Hemolyyttinen ureeminen oireyhtymä raskauden ja synnytyksen jälkeen. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:1237–1247.

26. El Karoui K, Boudhabhay I, Petitprez F, et ai. Hypertensiivisten hätätilanteiden ja harvinaisten komplementtivarianttien vaikutus epätyypillisen hemolyyttisen ureemisen oireyhtymän esiintymiseen ja lopputulokseen. Haematologica 2019; 104:2501–2511.

27. Le Quintrec M, Lionet A, Kamar N, et ai. Täydennä mutaatioihin liittyvää de novo tromboottista mikroangiopatiaa munuaisensiirron jälkeen. Am J Transplant 2008;8:1694–1701.

28. Noris M, Galbusera M, Gastoldi S, et ai. Komplementin aktivoitumisen dynamiikka aHUS:ssa ja ekulitsumabihoidon seuranta. Blood 2014; 124:1715–1726.

29. Timmermans S, Wérion A, Damoiseaux J, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostiset ja riskitekijät komplementtivirheille hypertensiivisessä hätätilanteessa ja tromboottisessa mikroangiopatiassa. Hypertensio 2020; 75:422–430.

30. Galbusera M, Noris M, Gastoldi S, et ai. Ex vivo -testi komplementin aktivoinnista endoteelissä yksilölliseen ekulitsumabihoitoon hemolyyttisessä ureemisessa oireyhtymässä. Am J Kidney Dis 2019; 74:56–72.

31. Palomo M, Blasco M, Molina P, et ai. Komplementtiaktivaatio ja tromboottiset mikroangiopatiat. Clin J Am Soc Nephrol 2019; 14:1719–1732.

32. Timmermans S, Damoiseaux J, Werion A, Reutelingsperger CP, Morelle J, van Paassen P. Komplementtihäiriön toiminnallinen ja geneettinen maisema tromboottisen mikroangiopatian spektrillä ja sen mahdolliset vaikutukset kliinisiin tuloksiin. Kidney Int Rep 2021;6:1099–1109.

33. Smith R., Appel GB, Blom AM, et ai. C3-glomerulopatia: harvinaisen komplementtiohjautuvan munuaissairauden ymmärtäminen. Nat Rev Nephrol 2019;15:129–143.

34. Le Quintrec M, Lapeyraque AL, Lionet A, et ai. Ekulitsumabin kliinisen vasteen mallit potilailla, joilla on C3-glomerulopatia. Am J Kidney Dis 2018; 72:84–92.

35. Welte T, Arnold F, Kappes J, et ai. C3-glomerulopatian hoito ekulitsumabilla. BMC Nephrol 2018; 19:7.

36. Bomback AS, Smith RJ, Barile GR, et ai. Ekulitsumabi tiheän kerrostuman sairauteen ja C3-glomerulonefriittiin. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7:748–756.

37. Ruggenenti P, Daina E, Gennarini A, et ai. C5-konvertaasin esto membranoproliferatiivisessa glomerulonefriitissä: yksihaarainen kliininen tutkimus. Am J Kidney Dis 2019; 74:224–238.

38. Nakazawa D, Masuda S, Tomaru U, Ishizu A. Patogeneesi ja terapeuttiset toimenpiteet ANCA-assosioituneen vaskuliitin varalta. Nat Rev Rheumatol 2019; 15:91–101.

39. van Timmeren MM, Heeringa P. ANCA:han liittyvän vaskuliitin patogeneesi: viimeaikaiset näkemykset eläinmalleista. Curr Opin Rheumatol 2012;24:8–14.

40. Xiao H, Dairaghi DJ, Powers JP, et ai. C5a-reseptorin (CD88) esto suojaa MPO-ANCA GN:ltä. J Am Soc Nephrol 2014; 25:225–231.

41. Jayne D, Bruchfeld AN, Harper L, et ai. Satunnaistettu tutkimus C5a-reseptorin estäjä avakopaanista ANCA:han liittyvässä vaskuliitissa. J Am Soc Nephrol 2017;28:2756–2767.

42. Merkel PA, Niles J, Jimenez R, et ai. Lisähoito avacopanilla, suun kautta otettavalla c5a-reseptorin estäjällä, potilailla, joilla on antineutrofiilien sytoplasmisiin vasta-aineisiin liittyvä vaskuliitti. ACR Open Rheumatol 2020; 2:662–671.

43. Jayne D, Merkel PA, Schall TJ, Bekker P; ADVOCATE -tutkimusryhmä. Avacopan ANCA:han liittyvän vaskuliitin hoitoon. N Engl J Med 2021;384:599–609.

44. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et ai. Plasmanvaihto ja glukokortikoidit vaikeassa ANCA:han liittyvässä vaskuliitissa. N Engl J Med 2020;382:622–631.

45. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Glukokortikoidihoidon keston vaikutukset uusiutumistasoon antineutrofiilien sytoplasmisiin vasta-aineisiin liittyvässä vaskuliitissa: meta-analyysi. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1166–1173.

46. ​​Zipfel PF, Wiech T, Rudnick R, Afonso S, Person F, Skerka C. Komplementin estäjät kliinisissä glomerulussairauksien kokeissa. Front Immunol 2019;10:2166.

47. Zhang Y, Yan X, Zhao T, et ai. C3a/C5a-reseptoreihin kohdistaminen estää ihmisen mesangiaalisolujen lisääntymistä ja lievittää immunoglobuliini A -nefropatiaa hiirillä. Clin Exp Immunol 2017;189:60–70.

48. Ring T, Pedersen BB, Salkus G, Goodship TH. Ekulitsumabin käyttö puolikuu IgA-nefropatiassa: todiste periaatteesta ja ongelma? Clin Kidney J 2015;8:489–491.

49. Rosenblad T, Rebetz J, Johansson M, Békássy Z, Sartz L, Karpman D. Ekulitsumabihoito munuaisten toiminnan pelastamiseksi IgA-nefropatiassa. Pediatr Nephrol 2014; 29:2225–2228.

50. Trouw LA, Pickering MC, Blom AM. Komplementtijärjestelmä on mahdollinen terapeuttinen kohde reumaattisissa sairauksissa. Nat Rev Rheumatol 2017;13:538–547.

Alexis Werion, Eric Rondeau

Tehohoidon ja akuutin nefrologian osasto, SINRA, Hospital Tenon, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, Ranska