Kasviuutteiden ja antibioottien antibakteeristen vaikutusten tutkimusten edistyminen Ⅱ

3 Kasviuutteiden ja antibioottien synergistinen antibakteerinen mekanismi

Kasviuutteet voivat lisätä bakteerien herkkyyttä antibiooteille estämällä antibioottien hydrolyysi-/modifikaatioentsyymien toimintaa, modifioimalla antibioottikohteita, estämällä ulosvirtauspumpun ulosvirtausta, lisäämällä kalvon läpäisevyyttä ja estämällä/puhdistamalla biofilmejä.

NATURAL THERAPY KASVIUUTE CISTANSSI FORPARANTAA ANTIBIOOTTIA

Wecistanchen tukipalvelu

Sähköposti:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Puhelin:+86 15292862950

3.1 Antibiootin hydrolyysin/modifikaatioentsyymitoiminnan esto

-laktamaasi voi hydrolysoida ja tuhota penisilliini-, kefalosporiini- ja karbapeneemiantibiootteja, ja se on tärkein syy antibioottien inaktivoitumiseen, mikä lisää bakteerien vastustuskykyä -laktaamiantibiooteille[28]. Kasviuutteet palauttavat bakteerien herkkyyden antibiooteille estämällä -laktamaasiaktiivisuutta. Teng et ai. havaitsivat[29], että theaflaviini-3,3'-digallaatti (TFDG) ja -laktaamiantibiootit vaikuttavat synergistisesti MRSA:han, ja tunnistivat TFDG:n estomekanismin -laktamaasia vastaan ​​molekyylidynamiikan simuloinnilla. Havaittiin, että TFDG sitoutuu Gln 242:een ja Ser 369:ään, mikä estää -laktamaasin hydrolyysiaktiivisuutta ja tekee MRSA:sta herkän -laktaamiantibiooteille uudelleen. Karumathil et ai. tutki trans-cinnamaldehydin (TC) ja eugenolin (EG) ja 7 -laktaamiantibioottien vaikutuksia monilääkeresistenttiin Acinetobacter baumanniiin ja havaitsi, että TC ja EG yhdistettynä antibioottien kanssa voivat lisätä Acinetobacter baumanniin herkkyyttä kaikille antibiooteille. Samaan aikaan RT-qPCR-tulosten mukaan TC ja EG vähensivät useimpien -laktaamiantibioottiresistenssiin liittyvien geenien, erityisesti blaP:n ja adeAB:n, ilmentymistä. Osoitettiin, että TC ja EG kontrolloivat monilääkeresistenssin Acinetobacter-infektiota estämällä -laktamaasiaktiivisuutta[30]. Lisäksi tanniinihappo, epigallokatekiinigallaatti[31], myrisetiini[32], pippurin eteerinen öljy[33] jne. voivat estää -laktamaasiaktiivisuutta in vitro ja tehostaa antibioottien antibakteerista vaikutusta.

3.2 Poistopumpun ulosvirtauksen esto

Efflux-pumput (EP) ovat kaikkien bakteerien plasmakalvon tärkeitä komponentteja. Ne tunnistavat ja pumppaavat antibiootit ulos solusta ennen kuin antibiootit saavuttavat aiotun kohteen, mikä vähentää solunsisäistä lääkeainepitoisuutta ja kehittää siten vastustuskykyä antibiooteille. Kasveilla on sekundäärisiä metaboliitteja, joilla on erilaiset kemialliset rakenteet ja erilaiset farmakologiset ominaisuudet. Monet lääkekasviuutteita koskevat tutkimukset ovat osoittaneet, että on olemassa molekyylejä, jotka voivat estää ulosvirtauspumput gramnegatiivisissa ja grampositiivisissa bakteereissa ja palauttaa antibioottien tehon, jolloin antibiootit kerääntyvät tiettyyn pitoisuuteen bakteereihin saavuttaakseen bakteereja tappavan vaikutuksen. vaikutus. Kun genisteiiniä ja genisteiiniä käytettiin yhdessä norfloksasiinin kanssa, NorA:n transkription ekspressiotaso aleni merkittävästi ja norfloksasiinin MIC-arvo laski 4-kertaiseksi, mikä paransi kinoloniantibioottien antibakteerista aktiivisuutta MRSA:ta vastaan[16]. DA et ai. havaittiin, että pippurin eteerinen öljy voi palauttaa tetrasykliinin ja siprofloksasiinin antibakteerisen vaikutuksen monilääkeresistenttiä Staphylococcus aureusta vastaan. Fluoresenssiemissiospektri vahvisti, että antibakteerinen mekanismi oli se, että pippurin eteerinen öljy esti NorA- ja MepA-effluksipumppujen toimintaa[33]. Kun Brasilian itäisen Amazonin kotoperäisistä lajeista uutettuja biflavonoideja käytettiin yhdessä norfloksasiinin kanssa, ne saattoivat estää Staphylococcus aureuksen QacA/B-, Tetk- ja MsrA-efflux-geenejä, ja norfloksasiinin MIC-arvo pieneni 8:lla. kertaa[34]. Dwivedi et ai. osoitti, että vinblastiini voi merkittävästi vähentää tetrasykliinin ja streptomysiinin annosta monilääkeresistenttien kliinisissä isolaateissa (KG-P2) ja voi myös vähentää solujen elinkelpoisuutta. Spekuloidaan, että vinblastiinin resistenssin kääntymismekanismi saattaa johtua ulosvirtauspumppujen estämisestä [35].

3.3 Biofilmien estäminen tai poistaminen

Biofilmi on mikrobiyhteisö, joka on kiinnittynyt biologisiin ja ei-biologisiin pintoihin. Biofilmin muodostuminen on monimutkainen monivaiheinen prosessi, jossa bakteerit muuttuvat vapaasti uivasta planktonmuodosta kiinteään biofilmin muodostumismuotoon. Se sisältää pääasiassa neljä päävaihetta: kiinnittyminen esineiden pintaan, lisääntyminen, mikropesäkkeiden muodostuminen ja kypsyminen rakenteellisiksi ja vastustuskykyisiksi mikrobiyhteisöiksi [36]. Biofilmien muodostuminen edistää antibioottiresistenssin kehittymistä, mikä on tärkein syy siihen, miksi bakteeri-infektioita on vaikea hallita. Kasviuutteet voivat estää erilaisten bakteerien biofilmien muodostumista, ja niillä on tuhoisa vaikutus olemassa oleviin biofilmeihin, mikä edistää antibioottisten lääkkeiden tunkeutumista ja kumoaa siten bakteerien vastustuskyvyn. Kart et ai. havaitsi [13], että siprofloksasiinin, kurkumiinin, baicaleiinin ja fraksinoyylin kanssa yhdistettynä biofilmin pienin estopitoisuus voidaan alentaa 30-60 kertaa verrattuna pelkkään siprofloksasiiniin, mikä osoittaa, että kasviuutteita voidaan käyttää yhdessä antibioottien kanssa estämään tai poistamaan biofilmejä. Bahari et al. [37], kun atsitromysiiniä ja gentamysiiniä käytettiin yhdessä kurkumiinin kanssa, Pseudomonas aeruginosan biofilmin muodostuminen väheni merkittävästi ja estovaikutus oli pitoisuudesta riippuvainen. Lisäksi 1/4 MIC:n (64 µg/ml) atsitromysiinin ja 1/4 MIC:n (32 µg/ml) kurkumiinin yhdistelmä osoitti suurimman estävän vaikutuksen biofilmien kasvuun.

3.4 Lisää kalvon läpäisevyyttä

Jotkut bakteerit heikentävät huokosproteiinien tai muiden selektiivisten proteiinikanavien täyttymistä, mikä heikentää solukalvon läpäisevyyttä antibiooteille ja vähentää lääkkeiden pääsyä bakteerisoluihin, mikä kehittää antibioottiresistenssiä. Kasviuutteet sitoutuvat bakteerisolujen kalvojen lipideihin ja tuhoavat soluseinän rakenteen, mikä johtaa eheyden vaurioitumiseen, lisää solukalvon läpäisevyyttä ja solunsisäistä antibioottipitoisuutta, solusisällön menetystä ja solukuolemaa[38]. Apinundecha et ai. havaitsi inkiväärin ja kloksasilliinin yhteiskäytön vaikutuksia MRSA:han pyyhkäisyelektronimikroskoopilla ja transmissioelektronimikroskoopilla[39]. Kun yhdistetty käyttö tapahtui, MRSA-solujen pinnalle ilmestyi kolhuja, halkeamia, vesikkelirakenteita ja ilmeistä solujen hajoamista. MRSA-soluseinien, solukalvojen ja solusisällön vuoto muuttui ja soluun tulevien antibioottien määrä lisääntyi osoittaen merkittävää synergististä antibakteerista vaikutusta. Lisäksi kasviuutteet voivat myös parantaa gramnegatiivisten bakteerien solukalvon läpäisevyyttä. Qu et ai. havaitsivat, että tetrasykliinin ja kversetiinin yhteiskäytöllä oli myös tuhoisa vaikutus Escherichia coli -solukalvon eheyteen, mikä lisäsi sen läpäisevyyttä, nosti -galaktosidaasin ja alkalisen fosfataasin tasoja, lisäsi solunulkoista ATP-pitoisuutta ja lisäsi tetrasykliinin ottoa Escherichia colin kasvun estäminen ja monilääkeresistenssin Escherichia colin tekeminen uudelleen herkäksi tetrasykliinille [15]. Kun baicaleiinia käytettiin yhdessä doksisykliinin kanssa, propidiumjodidin (PI) ja 1-N-fenyylinaftyyliamiinin (NPN) fluoresenssin intensiteetti sekä -galaktosidaasin ja ATP:n solunulkoinen pitoisuus kasvoi. Tutkimukset ovat vahvistaneet, että näiden kahden lääkkeen yhteiskäyttö voi estää Mg2+:n sitoutumisen lipidi A:han gramnegatiivisten bakteerien solukalvon tuhoamiseksi, mikä estää synergistisesti gramnegatiivisten bakteerien kasvua ja vähentää niiden lääkettä. vastus [40].

3.5 Antibioottikohteen modifiointi

Monien antibioottien selektiivinen toksisuus bakteereille johtuu niiden korkeasta affiniteetista ja spesifisyydestä bakteerikohteita kohtaan. Kohteeseen sitoutumisen jälkeen vastaava solun toiminta estyy, mikä vaikuttaa bakteerien kasvuun tai jopa kuolemaan. Yksi keskeisistä bakteerien antibioottiresistenssin määräävistä tekijöistä on antibioottikohteen rakennemuutos tai modifikaatio. Penisilliiniä sitova proteiini 2a (PBP2a) on entsyymi, joka katalysoi kahden vierekkäisen peptidivarren välistä silloittumisreaktiota peptidoglykaanin biosynteesin aikana, mikä voi vähentää -laktaamiantibioottien antibakteerista aktiivisuutta ja siten aiheuttaa antibioottiresistenssin. Kasviuutteet voivat lisätä bakteerien affiniteettia -laktaamiantibiootteihin estämällä PBP2a:ta, jolloin ne ovat jälleen herkkiä antibiooteille. Chang et ai. havaitsi, että trematsonin ja pienen annoksen oksasilliinin yhdistelmä vähensi mecA:n ilmentymistä ja vaikutti antibakteerisesti säätelemällä negatiivisesti MRSA:n PBP2a:ta, mikä vähentää sen vastustuskykyä. Wang et ai. havaitsivat, että [42], kun trans-kanelimaldehydi yhdistettiin kahdeksan antibiootin kanssa, antibioottien annosta voitiin pienentää 2-16 kertaa. Kun trans-kanelimaldehydin vaikutuksia mecA-transkriptiogeeniin ja MRSA:n PBP2a:han analysoitiin RT-PCR:llä ja Western blotilla, havaittiin, että sekä geenin transkriptio että proteiinitasot vaikuttivat merkittävästi, mikä viittaa siihen, että sen päämekanismi oli vähentää PBP2a:n tuotanto. Vankwani et ai. vahvisti Moringa-varren kuoren ja ampisilliinin estävän vaikutuksen -laktamaasia jodin värinpoistossa, ja vahvisti estävän vaikutuksen PBP2a:n ilmentymiseen Western blot -tuloksilla ja palautti MRSA:n herkkyyden -laktaamiantibiooteille [43].

4 Yhteenveto ja Outlook

Antibioottien järjettömän käytön tai jopa väärinkäytön seurauksena bakteeriresistenssi on muuttumassa yhä vakavammaksi, mikä uhkaa vakavasti ihmisten ja karjan terveyttä. Kasviuutteet, kuten terpeenit, alkaloidit, flavonoidit jne., joilla on tällä hetkellä raportoitu olevan antibakteerinen vaikutus, on hyvä antibakteerinen aktiivisuus, vähentää bakteerien vastustuskykyä, viivästyttää tai jopa kääntää bakteeriresistenssiä, mutta yksinään käytettynä antibakteerinen vaikutusaika on pitkä , annos on suuri, ja se on vielä tutkimuksen alkuvaiheessa. Bakteeriinfektioiden ehkäisemiseksi ja hallitsemiseksi sekä tehokkuuden parantamiseksi tulee vahvistaa antibioottien yhdistettyä sovellustutkimusta, vähentää kasviuutteiden ja antibioottien annostusta sekä vähentää lääkkeiden laajamittaisen käytön aiheuttamia myrkyllisiä sivuvaikutuksia. vähentää bakteerien herkkyyttä antibiooteille ja hidastaa vastustuskykyisten kantojen muodostumista vähentämällä bakteerien antibioottiresistenssiä.

Kasviuutteet lisäävät bakteerien herkkyyttä antibiooteille estämällä antibioottien hydrolyysi/modifikaatioentsyymien toimintaa, modifioimalla antibioottikohteita, estämällä ulosvirtauspumpun ulosvirtausta, lisäämällä kalvon läpäisevyyttä ja estämällä/puhdistamalla biofilmejä, mikä tarjoaa toteuttamiskelpoisen strategian bakteerien vastustuskyvyn vähentämiseen. Vaikka kasviuutteiden ja antibioottien yhdistelmä on osoittanut erinomaisia ​​synergistisiä antibakteerisia vaikutuksia monissa nykyisissä tutkimuksissa, se ei ole onnistunut saavuttamaan haluttua antibakteerista vaikutusta myöhemmissä tutkimuksissa, mikä liittyy usein liialliseen in vitro kokeellisiin tutkimuksiin ja eläinkoemalleihin. Siksi kasviuutteiden in vivo antibakteerisen mekanismin syvällinen tutkiminen yhdistettynä useisiin kliinisiin kantatesteihin on jatkossakin tulevan tutkimuksen painopisteenä, jotta voidaan seuloa ja kehittää uusia ja tehokkaita yhdistelmälääkehoitoja yhdistetyn käytön nykyisten puutteiden voittamiseksi. kasviuutteita ja antibiootteja.

Viitteet

[1] ZHUO H, ZHANG X, LI M, ZHANG Q ym. Uuden antimikrobisen peptidin antibakteeriset ja anti-inflammatoriset ominaisuudet, jotka on johdettu

LL-37[J]. Antibiootit (Basel), 2022, 11(6):754.

[2] HUANG Z, YUAN T, CHEN J ym. Ginkgo-uutteiden eri napaisuuden osien neurosuojaava ja antioksidanttivaikutus

biloba-lehti ja Zingiber officinale -juurakko Yongzhousta[J]. Frontiers in Chemistry, 2022 Sep 7;10:984495.

[3] SUN L, TANG Z, WANG M, et al. Psoralea corylifolia L. -siementen antimikrobisten ainesosien ja siihen liittyvän mekanismin tutkiminen

metisilliiniresistentti Staphylococcus aureus. [J]Molecules, 2022, 27(20): 6952.

[4] ISLAM MA, AKHTAR Z, HASSAN MZ, et ai. Antibioottien annostelumalli apteekeissa WHO:n mukaan pääsy, katsella, varata

(AWaRe) luokitus Bangladeshissa[J]. Antibiootit (Basel), 2022, 11(2):247.

[5] CHOI SR, BRITIGAN BE, NARAYANASAMY P. Raudan/heemin aineenvaihduntaan kohdistetut gallium(III)-nanohiukkaset ovat aktiivisia solunulkoisia

ja solunsisäinen Pseudomonas aeruginosa ja Acinetobacter baumannii [J]. Antimikrobiset aineet ja kemoterapia, 2019, 63(4):e02643-18.

[6] MCINNES RS, MCCALLUM GE, LAMBERTE LE, et al. Antibioottiresistenssigeenien horisontaalinen siirto ihmisen suolistossa

mikrobiomi [J]. Current Opinion in Microbiology, 2020, 53:35-43.

[7] SUBRAMANIAM G, GIRISH M. Antibioottiresistenssi – infektioiden uusiutumissyy [J]. Intialainen lehti

Pediatrics, 2020, 87(11):937-944.

[8] ROCHA DC, DA SILVA ROCHA C, TAVARES DS, et al. Eläinlääkintäantibiootit ja kasvien fysiologia: Yleiskatsaus[J]. The Science of the

Koko ympäristö, 2021 767: 144902.

[9] LI Z, LI M, ZHANG Z et ai. Antibiootit Kiinan vesiympäristöissä: Katsaus ja meta-analyysi[J]. Ekotoksikologia ja ympäristö

Turvallisuus,2020,199:110668.

[10] LIU XH, LU SY, GUO W et al. Antibiootit vesiympäristössä: katsaus järviin, Kiina[J]. Totalin tiede

Ympäristö, 627, 1195-1208.

[11] SUN Y, ZHANG M, OU Z, et al. Juniorissa sisämikrobiomi, mikrobi- ja kasviaineenvaihduntatuotteet, kemialliset yhdisteet ja astmaoireet

lukiolaiset: monikeskusyhdistys opiskelee Malesiassa[J]. European Respiratory Journal, 2022, 60(5): 2200260.

[12] TAN Z, DENG J, YE Q, et ai. Luonnosta peräisin olevien flavonoidien antibakteerinen vaikutus [J]. Lääketieteen ajankohtaiset aiheet

Chemistry, 2022, 22(12):1009-1019.

[13] KART D, REÇBER T, NEMUTLU E, et al. Yksin siprofloksasiinin ja kasviperäisten yhdisteiden kanssa estävät pitoisuudet

yhdisteet P. aeruginosan biofilmejä vastaan ​​ja niiden vaikutukset P. aeruginosan biofilmien metabolomiseen profiiliin[J]. Antibiootit

(Basel).2021,10(4):414