Anti-neutrofiilien sytoplasmisiin vasta-aineisiin liittyvä glomerulonefriitti, joka vaikeuttaa hoitoa hydralatsiinilla

Lisätietoja:emily.li@wecistanche.com

Dominick Santoriello, Andrew S. Bomback, Satoru Kudos, Ibrahim Batal, M. Barry Stokes1, Pietro A. Canetta, Jai Radhakrishnan, Gerald B. Appel, Vivette D. D'Agati1 ja Glen S. Markowitz

1 Patologian laitos, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA;

2 Nefrologian osasto, lääketieteen laitos, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York, USA

Abstrakti

Hydralatsiini, laajalti käytetty hoito kohonneen verenpaineen ja sydämen vajaatoiminnan hoitoon, voi aiheuttaa autoimmuunisairauden, mukaan lukien neutrofiilien vastaiseen sytoplasmiseen vasta-aineeseen liittyvän glomerulonefriidin (ANCA-GN). Havaitsimme 80 ANCA-GN-tapausta, jotka vaikeuttivat hydralatsiinihoitoa, mikä vastaa 4,3 prosenttia (80/1858 biopsiaa) vuosina 2006–2019 diagnosoiduista ANCA-GN:istä. Yli kolme neljäsosaa potilaista sai hydralatsiinia vähintään yksi vuosi, keskimääräinen päiväannos noin 250 mg/vrk.ANCA-testaus paljasti p-ANCA/myeloperoksidaasi-ANCA-seropositiivisuuden 98 prosentilla, mukaan lukien 39 prosentilla kaksois-p-ANCA-myeloperoksidaasi-ANCA ja cANCA/anti-proteinaasi {{21 }}ANCA-positiivisuus, johon usein liittyy anti-nukleaarinen vasta-aine (89 prosenttia), anti-histonivasta-aine (98 prosenttia) ja hypokomplementemia (58 prosenttia). Munuaisbiopsia paljasti nekrotisoivan ja puolikuun muotoisen munuaiskerästulehduksen, joka oli samanlainen kuin primaarinen ANCA-GN, mutta huomattavasti harvemmin heikko-immuuninen (77 vs. 100 prosenttia) ja liittyi yleisemmin mesangiaaliseen hypersellulaarisuuteen (30 vs. 5 prosenttia), elektronitiheisiin kerrostumisiin (62). vs. 20 prosenttia) ja endoteelin tubuloreticular sulkeumat (11 ys, 0 prosenttia); kaikki merkittävät erot. Seurannassa 42 potilasta 51:stä sai induktion

immunosuppressio:19 saavutti yhdistetyt päätepisteetmunuainenepäonnistuminentai kuolema ja 32:lla keskimääräinen kreatiniiniarvo oli 1,49 mg/dl viimeisessä seurannassa. Siten hydralatsiiniin liittyvällä ANCA-GN:llä on usein päällekkäisiä kliinisiä ja patologisia piirteitä lievästä immuunikompleksiglomerulonefriitistä, joka muistuttaa lupusnefriittiä. Hydralatsiinihoidon ja immunosuppression lopettamisen jälkeen tulokset ovat samanlaiset kuin primaarisella ANCA-GN:llä.

Cistanch voi parantaa munuaisten toimintaa

Hoito tietyillä lääkkeillä tai altistuminen niille voi saada aikaan autovasta-aineiden muodostumista ja kliinisiä autoimmuunisairauksia, jotka vaikuttavatmunuaiset, mukaan lukien immuunikompleksivälitteinen tai autoimmuuniglomerulonefriitti (GN) ja membraaninen glomerulopatia.1 Kliininen tietoisuus lääkkeiden aiheuttamasta autoimmuunisairaudesta on tärkeää, kun otetaan huomioon tarve lopettaa häiritsevän aineen käyttö näiden sairauksien hoidossa. Neutrofiilien sytoplasmisiin vasta-aineisiin (ANCA) liittyvään vaskuliittiin (AAV) liittyviä lääkkeitä ovat propyylitiourasiili, levamisolilla väärennetty kokaiini, tuumorinekroositekijä-x:n estäjät ja hydralatsiini.

Hydralatsiinia, valtimoiden verisuonia laajentavaa ainetta, käytetään laajalti verenpainetta alentavana aineena ja sydämen vajaatoiminnan hoidossa. Lääkkeiden aiheuttama autoimmuniteetti, mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama AAV ja lääkkeiden aiheuttama lupus, on pitkään tunnettu mahdollinen hydralatsiinin käytön komplikaatio. Lääkkeiden aiheuttamaa lupusta esiintyy 59–10 prosentilla hydralatsiinia saavista potilaista, ja sille on ominaista anti-nukleaaristen autovasta-aineiden (ANA) ja anti-histonivasta-aineiden kehittyminen ja oireet, kuten lihaskivut, kuume ja serosiitti. Munuaisten esiintyminen on harvinaista. AAV näyttää olevan harvinainen komplikaatio<100 cases="" reported="" to="" date.="" however,="" the="" true="" incidence="" of="" aav="" is="" unknown.="" in="" one="" series,10="" of="" 30="" patients="" with="" aav="" and="" the="" highest="" titers="" of="" anti-myeloperoxidase="" (mpo)="" antibodies="" had="" been="" exposed="" to="" hydralazine."hydralazine-induced="" lupus="" and="" aav="" may="" show="" considerable="">

Hydralatsiiniin liittyvän AAV:n kliinistä kulkua hallitsee nopeasti etenevä GN. Munuaisten ulkopuolinen sairaus, mukaan lukien keuhkovauriot, on harvinainen. Korkeatiitterisen MPO-ANCA:n lisäksi serologinen arviointi paljastaa tyypillisesti positiivisia ANA- ja antihistoniautovasta-aineita ja hypokomplementemian. Biopsialla todistetun hydralatsiiniin liittyvän ANCA-GN:n kuvaukset rajoittuvat suurelta osin tapausraportteihin ja pieniin tapaussarjoihin. jotka paljastavat pauci-immuuni nekrotisoivan ja puolikuun GN:n. Kuitenkin, järjestelmälliset ja yksityiskohtaiset kuvaukset histologisista, immunofluoresenssi- (IF) ja ultrarakenteellisista löydöksistä, samoin kuin vertailut primaariseen ANCA-GN:ään ja raportit pitkäaikaisesta seurannasta puuttuvat. Tässä raportissa raportoimme 80 potilaasta, joilla on diagnosoitu ANCA-GN hydralatsiinihoidon aikana, joka on suurinmunuainenbiopsiasarja, joka sisältää yksityiskohtaiset kuvaukset kliinis-patologisista löydöksistä ja pitkäaikaisesta seurannasta. Vertaamme myös keskeisiä kliinisiä ja patologisia piirteitä primaarisen ANCA-GN:n kontrolliryhmään.

MENETELMÄT

Kaikki syntyperäisiämunuainenColumbia Universityn munuaispatologian laboratoriossa vuosina 2006–2019 saadut biopsiat, joissa diagnosoitiin ANCA:han liittyvä GN, tarkasteltiin munuaisbiopsiaa edeltävän hydralatsiinihoidon historian osalta. Sisällytämiskriteereihin kuuluivat: (i) vallitsevat valomikroskooppiset löydökset nekrotisoivasta ja puolikuuisesta GN:stä; (ii) ANCA-seropositiivisuus; ja (i) aiemmin hydralatsiinihoitoa. Poissulkemiskriteerit sisälsivät AAV:n, systeemisen lupus erythematosuksen tai muun autoimmuunisairauden/sidekudossairauden tunnettuuden ennen hydralatsiinihoitoa, hydralatsiinihoidon aloittaminen vasta akuutin taudin esiintyessä.munuainenvahinkoaja tunnettu altistuminen muille AAV:hen liittyville lääkkeille (mukaan lukien propyylitiourasiili, kokaiini tai kasvainnekroositekijä{1}}-hoito). Seitsemänkymmentäviisi peräkkäistä biopsiaa vuodelta 2016, joissa näkyy primaarinen ANCA-GN, kun dokumentoitua ei ole

Cistanche voi hoitaamunuainensairaus

hydralatsiinihoidon historiaa käytettiin vertailuryhmänä valikoiduille alkuperäisille kliinisille ja demografisille piirteille sekä patologisille löydöksille. Biopsiat potilailta, jotka ovat dokumentoidusti altistuneet hydralatsiinille, propyylitiourasiilille, kokaiinille tai kasvainnekroositekijälle-2. hoito suljettiin pois vertailuryhmästä, samoin kuin biopsia, jossa oli päällekkäisiä serologisia tai IF-merkkejä antiglomerulaarisesta tyvikalvonefriitistä.

Kaikkimunuainenbiopsiat käsiteltiin valomikroskopian, IF- ja elektronimikroskopian standarditekniikoiden mukaisesti, ja 1 kuudesta munuaispatologista tulkitsi ne. IF:n tapauksessa 3-μm jäädytetyt leikkeet värjättiin fluoreseiini-isotiosyanaattikonjugoidulla kanin anti-ihmis-IgG:llä, IgM:llä, IgA:lla, C3:lla, Clq:lla sekä K- ja 入-kevytketjulla (Dako).

Lähettäneet nefrologit toimittivat seuraavat tiedot: potilaan demografiset tiedot, sairaushistoria, systeemiset löydökset ekstrarenaalisen AAV:n, hydralatsiinin käytön kesto, hydralatsiinin päiväannos hoitohetkellämunuainen biopsy, the requirement for renal replacement therapy at presentation, serum creatinine at presentation, urine protein-to-creatinine ratio or 24-hour urine protein level, presence of hematuria(>5 solua/suuritehokenttä), anti-nukleaarinen vasta-aine, anti-histonivasta-aineet, kaksijuosteiset DNA-vasta-aineet, seerumikomplementit, neutrofiilien vastaiset sytoplasmiset vasta-aineet, lupus-antikoagulantti ja anti-kardiolipiinivasta-aineet. Lisäksi saatiin seurantatietoja seerumin kreatiniinin toistuvista serologisista testeistä ja hoitotyypistä.

The following pathologic parameters were collected:(i)pre-dominant light microscopic pattern of glomerular injury;(ii)number of total and globally sclerotic glomeruli;(ii)percentage of glomeruli with cellular or fibro cellular crescents;(iv)percentage glomeruli with fibrous crescents;(v)percentage of cortex with interstitial fibrosis and tubular atrophy;(vi) degree of interstitial inflammation(scale, 0-3; none indicates 0; mild(0%-25%),l;moderate(26%-50%).2; or severe(>50 prosenttia ),3);(vii)verisuoniskleroosin aste(asteikko,0-3);(vi)samanaikaisen sairausprosessin esiintyminen;(ix) IF-värjäytymisen intensiteetti(asteikko,{{ 3}} plus );(x) elektronitiheiden kerrostumien esiintyminen ja sijainti; ja (xi) endoteelin tubuloretikulaaristen sulkeumien läsnäolo tai puuttuminen. Histopatologiset luokitukset määritettiin kaavion mukaisesti, jonka ovat kuvanneet Berden et ai. Pauci-immuuni määriteltiin värjäytymiseksi alle tai yhtä suureksi kuin 1 plus intensiteetti kaikille immuunireaktanteille intensiteettiasteikolla 0 - 3 plus.

Potilaiden perusominaisuudet esitettiin kuvaavasti, jatkuvien muuttujien keskiarvo ± SD ja kategoristen muuttujien prosenttiosuus. Vertailimme alkuperäisiä kliinisiä ja biopsiaparametreja potilaiden, joilla oli hydralatsiiniin liittyvä ANCA GN, ja vertailuryhmän, jolla oli primaarinen ANCA:han liittyvä GN, välillä käyttämällä 2-näytteen Wilcoxon rank-sum (Mann-Whitney) testiä jatkuville muuttujille ja Fisherin tarkkaa. testaa kategorisia muuttujia. Analyysit suoritettiin käyttämällä STATA-versiota 12.1 (StataCorp).

Columbia University Irving Medical Centerin Institutional Review Board hyväksyi tämän tutkimuksen.

TULOKSET

Tunnistamme 80 potilasta, joille kehittyi munuaisbiopsialla todistettu ANCA-GN ja jotka kaikki käyttivät hydralatsiinia ennen esittelyä, mikä vastaa 4,3 prosenttia (80/1858 biopsiaa) kaikista ANCA-GN:istä, jotka diagnosoitiin vuosina 2006–2019. Kliiniset tiedot biopsian ajankohtana on esitetty taulukossa 1. Keski-ikä oli 69 vuotta, ja 61 prosenttia potilaista oli naisia. Kohortti piti itsensä 69 prosenttia valkoisista, 16 prosenttia mustista ja 6 prosenttia latinalaisista. Hydralatsiinin käytön kesto ennenmunuainenbiopsia oli saatavilla 47 potilaalle (59 prosenttia), joilla aika oli<12 months="" in="" 11="" (23%;="" minimal="" duration,="" 5="" months),="" 12="" to="" 60="" months="" in="" 29="" (62%),="" and="">60 kuukautta 7:ssä (15 prosenttia). Hydralatsiinin päivittäiset annoksetmunuainenbiopsia oli saatavilla 30 potilaalta, keskimäärin 254 ± 88 mg/d.

Seerumin kreatiniinin keskiarvo biopsian aikaan oli 4,3 mg/dl. Kolmetoista potilasta (16 prosenttia o) oli dialyysihoidosta riippuvaisia ​​esittelyhetkellä. Keskimääräinen proteinuria oli 2,6 g/d tai g/g 24-tuntikeräyksen tai pistevirtsan proteiini-kreatiniinisuhteen perusteella. ANA-vasta-aineita ja kaksijuosteisia DNA-vasta-aineita havaittiin 89 prosentilla (66/74) ja 45 prosentilla (22/49) testatuista potilaista. Lähes kaikilla testatuilla potilailla havaittiin anti-histonivasta-ainetta (45/46 [98 prosenttia]). Hypokomplementemiaa esiintyi 58 prosentilla (38/66) potilaista, joista 28:lla oli masentunut C3 ja C4, 8 vain masentuneella C3:lla ja 2 vain masentuneella C4:llä. Lupus-antikoagulantti- ja kardiolipiinivasta-aineita havaittiin 5:llä 10:stä (50 prosenttia) ja 1 litralla 16:sta (69 prosenttia o) -potilaasta. Kaikki potilaat olivat ANCA-positiivisia. Tarkemmin sanottuna 47 potilasta (59 prosenttia) oli positiivisia vain p-ANCA- ja/tai MPO-vasta-aineelle, 31 (39 prosenttia 6) oli kaksois-ANCA-positiivisia ja 2 (2,5 prosenttia) oli positiivisia c-ANCA- ja/tai proteinaasi 3:lle. PR3) vain vasta-aine. Kaikilla potilailla oli negatiivinen testi glomerulaaristen tyvikalvovasta-aineiden suhteen. Munuaisbiopsian ajankohtana 14 potilaalla (18 prosenttia) oli dokumentoitu kliininen ja/tai radiologinen näyttö keuhkovauriosta (mukaan lukien 5 hemoptysis), 3 (3,8 prosenttia) oli purppurainen ihottuma ja 2 (2,5 prosenttia) kliininen todisteita ylempien hengitysteiden vaskuliitin vaikutuksesta.

In all 80 biopsies (Table 28 ), the dominant light microscopic pattern of injury was necrotizing and crescentic GN (Figure 1a), with a mean percentage of global sclerosis of 24%, the mean percentage of glomeruli with cellular/fibro cellular crescents of 23%, and mean percentage of glomeruli with fibrous crescents of 4.5%. The mean percentage of "intact glomeruli" (devoid of crescents) was 48%. According to the classification by Berden et al.,8 6.3% were sclerotic class, 51.3% were focal class, 11.3% were crescentic class, and 31.3% were mixed class (Table 28 ). The mean percentage of glomeruli with fibrinoid necrosis was 16.5% generally involving glomeruli with cellular or fibro cellular crescents. Mesangial hypercellularity was documented in 24 biopsies (30%) (Figure 1b). Obliterative endocapillary proliferation (7.5%) and membranous features (2.5%) were rare. The degree of interstitial fibrosis and tubular atrophy was mild (0%– 25%) in 33 biopsies (41%), moderate (26%–50%) in 36 biopsies (45%), and severe (>50 prosenttia) 11 biopsiassa (14 prosenttia). Interstitiaalisen fibroosin ja tubulaarisen atrofian keskimääräinen keskimääräinen aste oli 32 prosenttia, keskimääräinen interstitiaalinen tulehdus oli 1,6 (luokka 0–3) ja keskimääräinen arterioskleroosi oli 1,9 (asteet 0–3). Nekrotisoiva arteriiitti havaittiin vain kolmessa biopsiassa (3,8 prosenttia). Nekrotisoivan ja puolikuun GN:n löydökset asetettiin diabeettisen glomeruloskleroosin taustamuutosten päälle 15 biopsiassa (19 prosenttia).

By IF, 62 biopsies (78%) were classified as pauci- immune, 40 of which showed trace to 1þ intensity mesangial staining for at least one immune reactant, including IgG (65% [26 of 40]), IgM (83% [33 of 40]), IgA (20% [8 of 40]), C3 (70% [28 of 40]), or C1 (23% [9 of 40]). The remaining 18 biopsies showed >1þ voimakkuusvärjäys (asteikko, 0–3þ) vähintään yhdelle immuunireaktantille, mukaan lukien IgG (16/18 [89 prosenttia ]; keskimääräinen intensiteetti, 1,9 0.9), IgM (16/18) [89 prosenttia ]; keskimääräinen intensiteetti, 1,6 ± 0,7), IgA (4/18 [22 prosenttia ]; keskimääräinen intensiteetti, 1,8 ± 1,1), C3 (18/18 [1{{3{{38) }}}}0 prosenttia ]; keskimääräinen intensiteetti, 1,7 ± 0,7) tai C1 (5/18 [28 prosenttia ]; keskimääräinen intensiteetti, 1,4 ± 0,6) (kuva 1c). Useimmat olivat IgG-dominantteja tai kodominantteja. Yhdessäkään 80 biopsiasta ei osoittanut koko talon värjäytymistä tai lineaarista glomerulaarisen tyvikalvon värjäytymistä IgG:lle, joka on tyypillistä antiglomeruli-tyvikalvonefriitille. Viisi biopsiaa (6,3 prosenttia) osoitti rakeista immuunityyppistä värjäytymistä IgG:lle ja komplementille, jotka käsittivät tubulointerstitiaalisia ja/tai verisuoniosastoja, joista yhtäkään ei luokiteltu pauci-immuuniseksi.

Elektronimikroskopia suoritettiin 74 biopsiassa, joista 46:ssa (62 prosentissa) oli havaittavia elektronitiheitä kerrostumia. Mesangiaaliset kerrostumat olivat yleisimpiä (61 prosenttia [45/74]) ja vaihtelivat segmentaalisista globaaleihin (kuva 1d). Subendoteliaaliset (28 prosenttia [21/74]) ja subepiteliaaliset (18 prosenttia [13/74]) talletukset olivat harvinaisempia ja olivat aina segmentoituja. Niistä 62 pauci-immuunibiopsiasta elektronimikroskopia suoritettiin 55:ssä ja 23:ssa (42 prosenttia) havaittiin havaittavia immuunikertymiä. Endoteelin tubuloreticular sulkeumat.

Vertasimme hydralatsiiniin liittyvän ANCA-GN:n kliinisiä ja patologisia piirteitä 75 peräkkäiseen biopsiaan yhdeltä vuodelta, joka diagnosoitiin ensisijaisena ANCA-GN:nä. Ikä- ja sukupuolijakaumassa ei ollut merkittäviä eroja (taulukko 3). Verrattuna primaariseen ANCA-GN:ään potilailla, joilla oli hydralatsiiniin liittyvä ANCA-GN, ANA-positiivisuus oli huomattavasti korkeampi (89 prosenttia vs. 19 prosenttia; P < {{10}}).0{="" {26}}1)="" ja="" hypokomplementemia="" (58="" prosenttia="" vs.="" 9,3="" prosenttia="" ;="" p="">< 0.001)="" olivat="" todennäköisemmin="" kaksois-anca-positiivisia="" (39="" prosenttia="" vs.="" 3="" prosenttia;="" p="">< 0,001),="" ja="" he="" olivat="" vähemmän="" todennäköisesti="" positiivisia="" vain="" c-anca/pr3-vasta-aineelle="" (2,5="" prosenttia="" vs.="" 29="" prosenttia;="" p="">< 0,001).="" verrattuna="" primaariseen="" anca-gn:ään,="" hydralatsiiniin="" liittyvä="" anca-gn="" oli="" useammin="" fokaalinen="" luokka="" ja="" harvemmin="" skleroottinen="" luokka="" berdenin="" et="" al.="" 8="" mesangiaalinen="" hypersellulaarisuus="" oli="" yleisempää="" hydralatsiinipotilailla="" (30="" prosenttia="" vs.="" 5,3="" prosenttia;="" p="">< 0,001).="" endokapillaarien="" lisääntyminen="" ja="" kalvon="" piirteet="" olivat="" harvinaisia,="" mutta="" myös="" yleisempiä;="" tämä="" ei="" kuitenkaan="" saavuttanut="" tilastollista="" merkitsevyyttä="" (7,5="" prosenttia="" vs.="" 1,3="" prosenttia="" [p="0,06]" ja="" 2,5="" prosenttia="" vs.="" 0="" prosenttia="" [p="0,2])." hydralatsiinia="" saaneiden="" potilaiden="" biopsiat="" olivat="" harvemmin="" heikko-immuunisia="" if:n="" mukaan="" (78="" prosenttia="" vs.="" 100="" prosenttia=""><0.001)and were="" more="" likely="" to="" have="" immune-type="" electron-dense="" deposits="" on="" electron="" microscopy(62%=""><0.001). tubuloreticular="" inclusions,="" although="" infrequent,="" were="" also="" more="" common="" in="" patients="" taking="" hydralazine(11%vs.="" 0%;p="0.005)." among="" the="" patients="" with="" hydralazine-associated="" anca-gn,="" we="" compared="" the="" biopsy="" findings,="" between="" patients,="" with="" pauci-immune="" if(n="62)with" those="" with="" if="" positivity="" (n="18)." non-pauci-immune="" if="" biopsies="" had="" similar="" rates="" of="" ana="" positivity(90%="" vs.89%;="" p="1.0),dual" anca="" positivity(50%="" vs.35%;p="0.2),and" hypocomplementemia(59%="" vs.="" 57%;="" p="0.9)compared" with="" biopsies="" that="" met="" criteria="" for="" pauci-immune.="" however,="" the="" non-pauci-immune="" cases="" demonstrated="" higher="" rates="" of="" mesangial.="" hypercellularity="" (55%="" vs.="" 22%;="" p="" ¼="" 0.005)="" than="" the="" pauci-="" immune="">

Seurantatiedot (taulukko 4) oli saatavilla 51 potilaalta (64 prosenttia), ja keston mediaani oli 15,2 kuukautta. Hydralatsiinihoito lopetettiin kaikilta potilailta. 42 sai induktioimmunosuppressiivista hoitoa, mukaan lukien kortikosteroidit 41:llä (80 prosenttia), syklofosfamidilla 13:lla (26 prosenttia), rituksimabin 29:llä (57 prosenttia), plasmafereesillä 9 (18 prosenttia) ja mykofenolaattimofetiilin 2:lla (3,9 prosenttia) Erityisesti 42 potilaasta, jotka saivat immunosuppressiota, 27 sai rituksimabia, 11 sai syklofosfamidia, 2 sai molempia aineita ja 2 ei saanut kumpaakaan näistä kahdesta aineesta. Kahdeksan potilasta (16 prosenttia) sai ylläpitohoitoa, mukaan lukien atsatiopriini 6 (12 prosenttia) ja mykofenolaattimofetiili 2 (3,9 prosenttia). Seurantajakson aikana. 14 potilasta (27 prosenttia) eteni loppuvaiheeseenmunuainensairaus(ESKD), ja 11 (21 prosenttia) vanhentui, mukaan lukien 6, jotka saavuttivat ESKD:n ennen kuolemaa. Siten 19 potilaasta 51:stä (37 prosenttia) saavutti yhdistetyn kuoleman tai ESKD-päätepisteen. Jäljellä olevilla 32 potilaalla keskimääräinen seerumin kreatiniini oli seurannan lopussa 1,49 (väli, 1.18-1,97) mg/dl. Toistuvissa testeissä, jotka seurasivat hydralatsiinihoidon lopettamista, 11:llä 16 potilaasta (69 prosenttia), joilla oli käytettävissä olevia tietoja, oli positiivinen ANA ja kahdella 9 potilaasta (22 prosenttia) hypokomplementemia. Kuusitoista 30 potilaasta (53 prosenttia ) pysyi ANCA-positiivisena viimeisen seurannan aikaan, ja seurannan mediaani (väli) oli 237(25-1144) päivää, joista 14 oli p-ANCA- ja/tai MPO-vasta-ainepositiivisuus ja 2 kaksois-ANCA-positiivisuus. Yhdeksästä potilaasta, jotka eivät saaneet induktioimmunosuppressiota, 3 (33 prosenttia) saavutti yhdistetyn kuoleman tai ESKD:n päätepisteen. Muilla potilailla kreatiniinin mediaani oli 1,5 mg/dl (väli, 1.3-5.0 mg/d), joista kaikista oli otettu koepalat, jotka luokiteltiin Berden-luokkaan 2 (eli fokaalinen sairaus).

KESKUSTELU

Raportoimme suurimman sarjan hydralatsiiniin liittyviä ANCA GN:iä, mukaan lukien kliinisen esityksen, munuaisbiopsialöydökset ja kliinisen seurannan. Näiden tapausten osuus oli 4,3 prosenttia kaikista ANCA-GN:istä, jotka diagnosoitiin käytännössämme tutkimusjakson aikana. Hydralatsiiniin liittyvää ANCA-GN:ää sairastavien potilaiden keski-ikä oli 69 vuotta, heikosti naisvaltaisia ​​(61 prosenttia), useimmiten valkoisia (68 prosenttia) ja heillä oli nopeasti etenevä GN. Munuaisten ulkopuolinen vaikutus oli poikkeuksellinen, ja 18 prosentilla potilaista havaittiin keuhkovaurioita. Toisin kuin tavallinen ANCA-GN-muoto, potilaat, joilla oli hydralatsiiniin liittyvä ANCA-GN, olivat usein ANA-positiivisia ja hypokomplementemia. ANCA-testaus paljasti p-ANCA/MPO-ANCA-seropositiivisuuden 98 prosentilla, mukaan lukien 39 prosentilla kaksois-p-ANCA/MPO-ANCA ja c-ANCA/PR3-ANCA-positiivisuus; eristetty c-ANCA/PR3-ANCA-positiivisuus oli harvinaista (<3%). anti-histone="" antibody="" positivity,="" typically="" associated="" with="" drug-induced="" lupus,="" was="" nearly="" universal="" (98%).="" choi="" et="" al.="" described="" a="" similar="" serologic="" profile="" in="" hydralazine-associated="" aav,="" including="" 96%="" ana="" positive="" and="" 44%="" with="" hypocomplementemia.7="" thus,="" in="" the="" setting="" of="" anca-gn,="" dual="" anca="" positivity,="" hypocomplementemia,="" or="" ana="" or="" anti-histone="" antibody="" positivity="" should="" raise="" suspicion="" for="" a="" drug-induced="" etiology,="" prompting="" reconciliation="" with="" patients'="" prescribed="" medications="" for="" potential="" exposure="" to="">

Lähes yleinen antihistonivasta-aineiden havaitseminen hydralatsiiniin liittyvässä ANCA-GN:ssä viittaa päällekkäisyyteen hydralatsiinin aiheuttaman lupuksen kanssa. Kaikissa tapauksissa hallitsevat valomikroskooppiset löydökset olivat nekrotisoiva ja puolikuun muotoinen GN. Tavalliseen ANCA-GN-muotoon verrattuna nämä biopsiat olivat kuitenkin harvemmin heikko-immuunisia (78 prosenttia vs. 100 prosenttia; P < 0.{{2{="" {21}}}}01),="" ja="" heillä="" oli="" yleisempää="" mesangiaalista="" hypersellulaarisuutta="" (30="" prosenttia="" vs.="" 5="" prosenttia;="" p="">< 0,001),="" havaittavissa="" olevia="" elektronitiheitä="" kerrostumia="" (62="" prosenttia="" vs.="" 20="" prosenttia;="" p="">< 0,001)="" ja="" endoteelin="" tubuloretikulaarisia="" sulkeumia="" (11="" prosenttia="" vs.="" 0="" prosenttia;="" p="" ¼="" 0,005).="" muiden="" positiivisten="" autoimmuuniserologioiden="" yhteydessä="" nämä="" löydökset="" viittaavat="" anca-gn:ään,="" jolla="" on="" samanaikaisia="" ​​piirteitä="" international="" society="" of="" nephrology/renal="" pathology="" society="" luokan="" i/ii="" lupusnefriitin="" kanssa.="" poikkeuksellisissa="" tapauksissa="" esiintyi="" myös="" lieviä="" segmentaalisia="" endokapillaarisia="" proliferatiivisia="" (7="" prosenttia,="" luokka="" iii="" lupus="" nefriittiä="" muistuttavia)="" tai="" kalvoisia="" (3="" prosenttia,="" luokan="" v="" lupus="" nefriittiä="" muistuttavia)="" piirteitä.="" kaikissa="" tapauksissa="" nekroosin="" ja="" puolikuun="" muodostumisen="" aste="" ei="" kuitenkaan="" ollut="" oikeassa="" suhteessa="" (i)="" endokapillaarisen="" proliferaation="" asteeseen="" ja="" (ii)="" subendoteliaaliseen="" immuunikertymään,="" mikä="" väitti="" anca:n="" patogeenisen="" roolin="" kaikissa="" tapauksissa.="" olemme="" aiemmin="" havainneet="" samanlaisia="" ​​löydöksiä="" harvoilla="" potilailla,="" jotka="" eivät="" saa="" hydralatsiinia,="" mutta="" joilla="" on="" lupus="" nefriitti,="" ja="" biopsialöydöksiä,="" joissa="" on="" havaittu="" näkyvää="" nekroosia="" ja="" puolikuun="">

Hydralatsiinihoidon lopettamisen lisäksi 42 potilaasta 51:stä (82 prosenttia) sai induktioimmunosuppression, mukaan lukien kortikosteroidit (80 prosenttia), syklofosfamidi (26 prosenttia), rituksimabi (57 prosenttia), plasmafereesi (18 prosenttia) ja mykofenolaatti-9 prosenttia mofetiilia (3). . Tulokset olivat samankaltaisia ​​kuin primaarisessa ANCA-GN:ssä: 37 prosenttia potilaista saavutti ESKD:n tai kuoleman yhdistetyn päätepisteen. Esimerkiksi äskettäin valmistuneessa PEXIVAS-tutkimuksessa mistä tahansa syystä tai ESKD:stä johtuva kuolema tapahtui noin 30 prosentilla koehenkilöistä,10 ja RITUXIVAS-tutkimuksessa, johon otettiin mukaan ANCA-GN-potilaita, joilla oli yhtä vaikeat sairaudet kuin kohortissamme, kuolleisuus. 1 vuoden kohdalla lähestyi 20 prosenttia .11 Lopuilla 63 prosentilla potilaista (32/51) tulokset olivat suotuisat, ja seerumin kreatiniinin keskiarvo oli seurannan lopussa 1,49 mg/dl. Useimpien potilaiden suotuisa lopputulos voi osittain selittyä Berden-luokituksen "keskeisiksi" luokiteltujen biopsioiden vallitsevalla määrällä.8 Samanlaisia ​​tuloksia on raportoitu aiemmin pienemmissä hydralatsiinin aiheuttamissa GN-sarjoissa.6,12 Nämä suotuisat tulokset yhdessä suhteellisen suuri määrä (53 prosenttia [16/30]) jatkuvaa ANCA-positiivisuutta huolimatta hydralatsiinin käytön lopettamisesta sarjassamme kuvaa immunosuppression merkitystä hydralatsiiniin liittyvän ANCA-GN:n hoidossa.

Cistancheon hyvämunuainentoiminto

Yli kolme neljäsosaa sarjamme potilaista sai hydralatsiinia vähintään vuoden ajan, ja keskimääräinen päiväannos oli noin 250 mg/d biopsian aikaan. Vuoden 2009 kirjallisuuskatsauksessa tunnistettiin 68 raporttia hydralatsiini AAV:sta, joissa hydralatsiiniannos vaihteli 50–200 mg/d ja hoidon kesto 1–14 vuotta.13 Toisessa 12 potilaan sarjassa hoito oli 12–48 kuukautta kumulatiivisena. 36–324 g:n annokset diagnoosin ajankohtana.

Hydralatsiinin aiheuttaman autoimmuniteetin mekanismista on useita hypoteeseja. MPO- ja PR3-antigeenien ilmentyminen voi lisääntyä hydralatsiinin aiheuttaman epigeneettisen hiljentymisen kumoamisen seurauksena. Potilailla, joilla on ANCA-vaskuliitti, MPO- ja PRTN3-geenit (jotka koodaavat vastaavasti MPO:ta ja PR3:a) yli-ilmentyvät perifeeristen neutrofiilien epigeneettisen säätelyhäiriön seurauksena verrattuna potilaisiin, joilla on remissio ja terveet verrokit.14 Histoni H3K27me3 on ehtynyt PR3:a koodaavista geneettisistä lokuksista. ja MPO ANCA-vaskuliittipotilaiden neutrofiileissä johtuen kohonneista JMJD3-demetylaasitasoista ja RUNX3:n epäonnistumisesta rekrytoida EZH2:ta, joka on vastuussa H3K27me3-metylaatiosta.15 Hydralatsiinilla on toinen vaikutusmekanismi synteettisenä ei-nukleosidi-DNA-metylaatio-inhibiittorina, joka estää DNA:n metylaatiosta. metyylitransferaasi.16 Tämä ominaisuus voisi edistää AAV:tä kumoamalla PR3:n ja MPO:n epigeneettisen hiljentymisen. Vaihtelevat lääkeaineenvaihduntanopeudet voivat myös edistää hydralatsiinin hitaiden asetyloijien sairauksien herkkyyttä.3 Hydralatsiini metaboloituu N-asetyylitransferaasi 2 -entsyymin vaikutuksesta, joka on erittäin polymorfinen, ja noin 50 prosenttia väestöstä on hitaita asetyloijia. N-asetyylitransferaasi 2:n hidas asetylaattorin tila ennustaa kohonneita hydralatsiinitasoja, mikä voi johtaa tehon lisääntymiseen ja mahdollisesti haittavaikutuksiin, kuten AAV:hen.17 Vaikka työmme ei käsittele taudin taustalla olevaa mekanismia, on huomionarvoista, että ANCA-seropositiivisuus säilyi lääkkeen lopettamisen jälkeen merkittävällä osalla potilaistamme ja että primaarisen ANCA-GN:n tapaan potilaat, joilla on hydralatsiiniin liittyvä ANCA-GN, näyttävät hyötyvän immunosuppressiivisesta hoidosta. Lisätutkimusta tarvitaan hydralatsiiniin liittyvän ANCA-GN:n riskitekijöiden määrittämiseksi.

Tällä tutkimuksella on useita rajoituksia. Tietoa hydralatsiinille altistumisesta oli saatavilla vain potilaiden osajoukolta ja ne perustuivat potilaan muistiin lääkärin kaaviokatsauksesta, mutta eivät apteekkien tietueiden perusteella. Raportoinnin epäyhtenäisyydestä johtuen emme voineet raportoida tai arvioida yhtenäisesti MPO- ja PR3-vasta-ainetiittereitä. Emme myöskään voi olla varmoja siitä, että tiedostoissamme olevat muut ANCA-GN-tapaukset eivät liittyneet hydralatsiinille altistumiseen, mutta että näitä tietoja ei välitetty meille. Tutkimussuunnitelman retrospektiivisen luonteen vuoksi eri immunosuppressiivisten hoitojen suhteellista tehoa ei voitu arvioida. Lopuksi, koska vain 8 koehenkilöstä 51:stä sai ylläpitohoitoa, ylläpitohoidon roolia ei voitu arvioida. Ylläpitohoidon harvinainen käyttö ja yleiset tulokset tässä kohortissa viittaavat siihen, että hydralatsiinin lopettaminen ja rajoitettu immunosuppression induktiojakso voivat riittää joillekin potilaille.

In conclusion, our cohort represents the largest biopsy-based series of hydralazine-associated ANCA-GN. Patients typically present with rapidly progressive GN, similar to primary ANCA-GN. Extrarenal involvement is uncommon. Patients typically show a mixed serologic profile of drug-induced lupus and AAV and, compared with primary ANCA-GN, a higher percentage of MPO-ANCA and dual ANCA positivity. Compared with typical ANCA-GN,hydralazine-associated ANCA GN is more often focal and less often sclerotic. Overlapping features of mild immune com-plex GN resembling lupus nephritis were also more common, which may serve as a clue to the drug-induced nature of the disease. With the discontinuation of hydralazine and immuno-suppression, outcomes are similar to typical ANCA-GN. Although further studies are needed to determine risk factors for the development of ANCA-GN, clinicians should remain vigilant for this drug-induced complication when prescribing hydralazine, particularly at doses >200 mg/d.

VIITTEET

1 Hogan JJ, Markowitz GS, Radhakrishnan J. Huumeiden aiheuttama glomerulussairaus: immuunivälitteinen vaurio. Clin J Am Soc Nephrol. 2015; 10:1300–1310.

2. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, et ai. Glomerulonefriitin kehittyminen nivelreuman anti-TNF-alfa-hoidon aikana. Nephrol Dial -siirto. 2005;20:1400–1406.

3. Pendergraft WF, Niles JL. Troijan hevoset: neutrofiilien sytoplasmaa aiheuttavan autovasta-aineen (ANCA) vaskuliittiin liittyvät huumeiden syylliset. Curr Opin Rheumatol. 2014; 26:42–49.

4. Hess E. Lääkkeisiin liittyvä lupus. N Engl J Med. 1988; 318: 1460–1462.

5. Yokogawa N, Vivino FB. Hydralatsiinin aiheuttama autoimmuunisairaus: vertailu idiopaattiseen lupukseen ja ANCA-positiiviseen vaskuliittiin. Mod Rheumatol. 2009;19:338–347.

6. Kumar B, Strouse J, Swee M, et ai. Hydralatsiiniin liittyvä vaskuliitti: lääkkeiden aiheuttaman lupuksen ja vaskuliitin päällekkäiset ominaisuudet. Semin Arthritis Rheum. 2018;48:283–287.

7. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Lääkkeisiin liittyvä antineutrofiilinen sytoplasminen vasta-ainepositiivinen vaskuliitti: esiintyvyys potilailla, joilla on korkeat anti-myeloperoksidaasivasta-aineiden tiitterit. Rheum-niveltulehdus. 2000; 43:405–413.

8. Berden AE, Ferrario F, Hagen EC, et ai. ANCA:han liittyvän glomerulonefriitin histopatologinen luokitus. J Am Soc Nephrol. 2010; 21:1628–1636.

9. Nasr SH, D'Agati VD, Park H, et ai. Nekrotisoiva ja puolikuuinen lupus nefriitti, jossa on antineutrofiilien sytoplasminen vasta-aine seropositiivisuus. Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3:682–690.

10. Walsh M, Merkel PA, Peh CA, et ai. Plasmanvaihto ja glukokortikoidit vaikeassa ANCA:han liittyvässä vaskuliitissa. N Engl J Med. 2020; 382:622–631.

11. Jones RB, Tervaert JW, Hauser T, et ai. Euroopan vaskuliittitutkimusryhmä. Rituksimabi vs. syklofosfamidi ANCA:han liittyvässä munuaisvaskuliitissa. N Engl J Med. 2010; 363:211–220.

12. Battista A, Doughem K, Sheikh O et ai. Hydralatsiinin aiheuttama ANCA:han liittyvä vaskuliitti (AAV), johon liittyy keuhko-munuaisoireyhtymä (PRS): tapausraportti ja kirjallisuuskatsaus. Curr Cardiol Rev. 2021;17: 173–178.

13. Dobre M, Wish J, Negrea L. Hydralatsiinin aiheuttama ANCA-positiivinen pauci-immuuniglomerulonefriitti: tapausraportti ja kirjallisuuskatsaus. Ren epäonnistuu. 2009;31:745–748.

14. Jennette JC, Nachman PH. ANCA glomerulonefriitti ja vaskuliitti. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12:1680–1691.

15. Ciavatta DJ, Yang J, Preston GA, et ai. Epigeneettinen perusta autoantigeenigeenien poikkeavalle lisääntymiselle ihmisillä, joilla on ANCA-vaskuliitti. J Clin Invest. 2010; 120:3209–3219.

16. Singh V, Sharma P, Capalash N. DNA-metyylitransferaasi-1-estäjät syövän epigeneettisenä hoitona. Curr Cancer Drug Targets. 2013; 13:379–399.

17. Collins KS, Raviele ALJ, Elchynski AL, et ai. Genotyyppiohjattu hydralatsiinihoito. Olen J Nephrol. 2020; 51:764–776.