Anti-aging: Senolytics tai Gerostatics (epätavallinen näkymä)

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

ABSTRAKTI

Analyysi on pohjimmiltaan syöpälääkkeitä, joiden tarkoitus on tappaa vanhenevia soluja valikoivasti. On vielä vaikeampaa tappaa vanhenevia soluja kuin tappaa syöpäsoluja. Syöpäterapiasta saatujen kokemusten perusteella ehdotan tässä kuinka onkogeeniriippuvuutta voidaan hyödyntää ja lääkkeitä yhdistellä selektiivisyyden saavuttamiseksi. Vaikka selektiivisiä senolyyttisiä yhdistelmiä kehitettäisiinkin, on vain vähän todisteita siitä, että muutamat vanhenevat solut olisivat vastuussa organismin ikääntymisestä. Keskustelen myös gyrostaattisista, kuten rapamysiini ja muut rapalogit, pan-mTOR-estäjät ja kaksoisPI3K/mTOR-estäjät, jotka estävät kasvua ja ikääntymistä edistäviä reittejä. Toisin kuin analytiikka, gyrostaattinen ei tapa soluja, vaan hidastaa solujen serokonversiota vanhenemiseen. Lukuisat tutkimukset osoittivat, että mTOR-reittien estäminen millä tahansa keinolla (geneettisellä, farmakologisella ja ruokavaliolla) pidentää elinikää. Tällä hetkellä vain kaksi tutkimusta osoitti, että senolyytit (fisetiini ja dasatinibin ja kversetiinin yhdistelmä) pidentävät hiirten elinikää. Nämä analyytikot estävät hieman mTOR-reittiä. Siten näiden analyyttien eliniän pidentäminen voidaan selittää niiden vähäisillä rapamysiinin kaltaisilla (gyrostaattisilla) vaikutuksilla.

JOHDANTO

Maustettuna sanoilla "nouseva" ja "lupaava"[1-4], lukuisia erinomaisia ​​analytiikka-arvosteluja voidaan parodioida yhdellä lauseella:·Uusia lupaavia strategioita tuhoisten sairauksien torjumiseksi syntyy nopeasti, mikä ruokkii uusia toiveita ja lupaavia. terveellisempää elinikää ja mahdollisia etuja ikääntymisen vastaisen sodan voittamiseen käyttämällä uusia ksenomorfisia ja lupaavia senolyyttejä.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

Näistä lupauksista huolimatta vain kaksi tutkimusta osoitti senolyyttien pidentäneen elinikää nisäkkäillä. Nimittäin fisetiini pidensi elinikää pienessä hiiritutkimuksessa[5]. Dasatinibin ja kversetiinin (D plus Q) yhdistelmä pidensi keskimääräistä elinikää 937 päivästä 996 päivään (6,3 prosentilla) hiirillä (katso kuvio 6I viitteessä [6]). Kuten tulemme keskustelemaan, tämä vaatimaton eliniän pidentyminen voidaan selittää paitsi vanhenevien solujen tappamisella myös kohteen ulkopuolisilla vaikutuksilla, kuten mTOR-inhibitiolla. Nämä analyysit ovat saatavilla ihmiskäyttöön, ja muualla käsitellyistä syistä [7] niitä voidaan käyttää ihmisten eliniän pidentämiseen ilman elinikäisiä kliinisiä tutkimuksia.

Analytics

Kirkland ja Tchkonia ottivat käyttöön termin analytics, lääkkeet, jotka selektiivisesti tappavat vanhenevia soluja [8]. Analyysin on pidennettävä niiden elinikää tappamalla vanhenevia soluja, ei kohteen ulkopuolisten mekanismien avulla [8]. Kirkland ja työtoverit yrittivät kehittää analytiikkaa käyttämällä bioinformatiikkaa, mitä seurasi seulonta siRNA:iden varalta, jotka tappavat vanhenevia soluja, mitä seurasi mahdollisten lääkkeiden seulonta, jotka voivat kohdistaa näihin reitteihin [8]. He olettivat, että vanhenevat solut voidaan kohdistaa valikoivasti, koska ne ilmentävät eloonjäämistä edistäviä reittejä, mikä tekee niistä vastustuskykyisiä kuolemalle [8-10]. Vaikka näyttää paradoksaalliselta tappaa soluja, koska ne ovat vastustuskykyisiä tappamiselle, onkologiassa on asiaankuuluva analogia, joka tunnetaan onkogeeniriippuvuutena.

Onkologian ja gerotieteen risteys

Senolytiikan ala on kahden tieteenalan risteyksessä: onkologia ja gerontologia.cistanche tubulosa -uuteVanhenevia soluja valikoivasti tappavien lääkkeiden kehittäminen on onkologian kaltainen tehtävä. Kaikki mahdolliset senolyytit ovat joko hyväksyttyjä syövän hoitoon (dasatinibi, venetoklaksi) tai kokeellisiin syöpälääkkeisiin (fisetiini ja kvertetiini), mukaan lukien epäonnistuneet lääkkeet (Hsp-90-estäjä geldanamysiini). Mutta onko vanhenevien solujen tappaminen ikääntymistä estävän hoidon tavoite, on gerontologian alaa.

Oppitunteja syövän hoidosta

Jos syöpäsolut voitaisiin tappaa valikoivasti tappamatta normaaleja soluja, syöpä olisi parannettavissa. Miljoonat tiedemiehet maailmanlaajuisesti ovat työskennelleet lähes vuosisadan ajan syövän parantamiseksi ja käyttävät satoja miljardeja tutkimusdollareita. Silti useimmat yleiset syövät jäävät parantumattomiksi kemoterapialla. Samoin emme voi odottaa analytiikan ihmeitä näin lyhyessä ajassa. Varsinkin kun otetaan huomioon, että syöpäsolu on helpompi kohde kuin vanheneva solu. Syövän hoidossa voidaan saavuttaa jonkin verran selektiivisyyttä kohdentamalla solujen lisääntymistä. Esimerkiksi mikrotubulusaktiiviset lääkkeet, kuten paklitakseli ja vinblastiini, tappavat mitoosiin pääseviä soluja. Mutta leviämisen kohdentamista ei voida mitenkään hyödyntää vanhenevien solujen tappamiseen.

Toinen tapa saavuttaa selektiivisyys syövän hoidossa on kohdistaa syöpäperäiseen kudokseen [11]. Esimerkiksi kohdistaminen kaikkiin eturauhassoluihin (normaalit ja syöpä) antiandrogeenin puutteella tai rintojen epiteelisoluihin anti-estrogeenit. Tämä lähestymistapa ei sovellu ikääntymistä estävään hoitoon.

Kolmas lähestymistapa on kohdistaminen onkogeeneihin, jotka tukevat syöpäsolujen selviytymistä. Esimerkiksi Bcr-Abl-onkoproteiini, anti-apoptoottinen kinaasi, ajaa kroonista myelogeenistä leukemiaa [12]. Dasatinibi, Bcr-Abl:n estäjä, on hyväksytty BCR-ABL:n aiheuttamien leukemioiden hoitoon [13].

Onkogeeniriippuvuus ja vastaavat kohteet (tekninen kuvaus)

Bcr-Abl:n (imatinibi ja dasatinibi) estäjät indusoivat apoptoosia Bcr-Abl:ta ilmentävissä soluissa[12]. Paradoksi on, että Bcr-Abl ei ole välttämätön solujen selviytymiselle, jos soluilla ei ole sitä, mutta siitä tulee välttämätön, jos soluilla on sitä. Normaalisti missään solussa ei ole Bcr-Abl. Esimerkiksi HL60-leukemiasoluissa ei ole eivätkä ne tarvitse Bcr-Abl:ta. Bcr-Abl:n estäjät eivät vaikuta HL60-soluihin[14]. Mutta kun HL60-solut on transfektoitu Bcr-Abl:lla, niistä tulee Bcr-Abl-addikteja. Bcr-Abl:n estäjät indusoivat apoptoosia BCR-Abl-transfektoiduissa HL60-soluissa, mutta niillä ei ole vaikutusta vanhempien HL60-soluihin [14]. Ja tämä on vieläkin yllättävämpää, koska Bcr-Abl tekee HL60:stä vastustuskykyisen tavalliselle kemoterapialle. Onkogeeniriippuvuus voidaan selittää emomallilla[15]. Koska Bcr-Abl estää apoptoottisen kaskadin, toinen eloonjäämistä edistävä mekanismi (esimerkiksi Bcl-2) voi tulla tarpeettomaksi. Tarkemmin sanottuna, kun vanhemman HL60-solut ekspressoivat korkeita Bcl-2 -määriä, Bcr-Abl:ta ilmentävillä soluilla ei ole Bcl-2 [16]. Bcl-2:n häviämisen vuoksi kaspaasi-9 aktivoituu (kuva 2 viitteessä [17]). Tämä aktivaatio ei kuitenkaan aiheuta apoptoosia Bcr-Abl-emosta johtuen. Kun dasatinibi inaktivoi Bcr-Abl-emon tai geldanamysiini hajottaa sen, virta vuotaa yli ja tappaa solun [15]. BCL-2:n ja BCR-ABL:n yhdistetty kohdistus hävittää kroonisen myelooisen leukemian kantasolut [18].

Cistanche voi estää ikääntymistä

On huomattava, että nämä onkogeeniriippuvaisiin syöpiin kehitetyt syöpälääkkeet löydettiin uudelleen analyytikoiksi: Bcr-Abl-kinaasi-inhibiittori dasatinibi, Bcl-2/BclxL-estäjät Venetoclax(ABT-199) ja Navitoclax. (ABT-263)- ja Hsp-90-estäjät (geldanamysiini).

Saman kolikon toinen puoli on synteettinen kuolleisuus [19, 20]. Vuonna 1997 synteettinen kuolleisuus määriteltiin tilaksi, jossa "jomman kumman geenin menetys on elinkelpoinen solulle, mutta molempien geenien samanaikainen inaktivoituminen on tappavaa"[21]. Toisin sanoen yhden kohteen menetys tekee soluista herkkiä yhteensopivan kohteen estämiselle.

Otetaan tämä askel pidemmälle: molempiin kohteisiin suunnatut yhdistelmät (kuva 1). Sopivat lääkeyhdistelmät voivat tappaa selektiivisesti soluja, joilla on tunnettu geneettinen/epigeneettinen tausta, samalla kun säästetään muita soluja [22,23]. Keskustelin syövän vastaisista yhdistelmistä aiemmin [23, 24]. Ja se on

Merkittävää on, että kahdesta senolyyttisestä modaliteetista, jotka pidentävät hiirten elinikää, toinen on empiirinen lääkeyhdistelmä. On myös huomattava, että yksi lääke tässä yhdistelmässä on Bcr-Abl-inhibiittori, jota käytetään onkogeeniriippuvaisissa leukemioissa. Seuraava askel olisi suunnitella mekanismipohjaisia ​​yhdistelmiä, jotka tähtäävät yhteensopiviin ja hyvin määriteltyihin kohteisiin.

Analytiikka: onkologiasta gerontologiaan

Suurin ongelma syöpähoidossa on solujen tappaminen valikoivasti. Senolytics kohtaa samanlaisen ongelman. Venetoclax(ABT-199) ja Navitoclax(ABT-263), Bcl-2:n ja Bcl-xl:n estäjät, on hyväksytty leukemialääkkeiksi [25]. Näillä lääkkeillä on vakavia sivuvaikutuksia, jotka johtuvat neutrofiilien ja verihiutaleiden vaurioista. HSP-90-estäjiä (esim. geldanamysiini), jotka kohdistuvat useaan onkogeeniriippuvuuteen[14, 26], testattiin syövän hoidossa, mutta niitä ei ole hyväksytty myrkyllisyytensä vuoksi edes syövän hoidolle tyypillisillä ajoittaisilla annoksilla.

Mutta myrkyllisyys ei ole ainoa ongelma. Onkologiassa syöpäsolu on kiistaton kohde, joka on tapettava tai ainakin pysäytettävä pysyvästi. Mutta onko vanheneva solu oikea kohde hidastaa organismin ikääntymistä?[27,28]. Edistävätkö vanhenevat solut ikääntymistä vai ovatko ne vain ikääntymisen merkkiaineita? Onko mahdollista tappaa vanhenevia soluja niiden nuorentamisen sijaan? Ja perustavanlaatuisempia kysymyksiä: Mikä on solujen vanheneminen? Onko se toiminnan menetys? Jos kyllä, miksi sitten päätämme vähentää niiden toimintaa edelleen tappamalla nämä solut? Vai päinvastoin, onko vanheneminen hyperfunktio, kuten vanhenemiseen liittyvä eritysfenotyyppi (SASP), missä tapauksessa on järkevää tappaa nämä solut? Johtuuko vanheneminen vaurioista? Ja jos kyllä, jotkin analyytikot vahingoittavat lääkkeitä ja voivat aiheuttaa vanhenemista itsestään [29]. Vai eikö vanheneminen ole toiminnallista heikkenemistä molekyylivaurioiden kertymisen vuoksi? Mikä sitten aiheuttaa solujen vanhenemista ja organismin ikääntymistä?

Vanheneminen soluviljelmässä

Solujen vanhenemisohjelma koostuu kahdesta vaiheesta: solusyklin pysäyttäminen, jota seuraa ergogeeninen muuntaminen alun perin palautuvasta vanhenemisesta (serokonversio)[30,31]. Solusyklin pysähtyminen voidaan indusoida useilla eri tavoilla: DNA:ta vaurioittavilla ja syövän vastaisilla lääkkeillä, telomeerien lyhentämisellä, onkogeenisten reittien hyperaktivaatiolla (Ras, Raf, Akt) ja p21:n ja p16:n ektooppisella ilmentymisellä. Kaikissa näissä tapauksissa pysäyttämisen välittävät viime kädessä p21 ja pl6, jotka estävät CDK:ta [30,31].

Kun pl6 tai p21 pysäyttää solusyklin, kasvua edistävät reitit, kuten mTOR ja MAPK, muuttavat tämän pysähtymisen peruuttamattomaksi vanhenemiseksi (serokonversio). Solujen vanheneminen johtuu serokonversiosta, ei solusyklin pysähtymisestä. Serokonversio on jatkoa solujen kasvulle, kun todellinen kasvu on rajoitettua solusyklin pysähtymisen vuoksi [32]. Serokonversio liittyy mTOR- ja MAPK-reittien proliferaatiota muistuttavaan aktiivisuuteen. Serokonversio on ei-proliferatiivisten solujen proliferatiivinen tila [30, 31].cistanche tubulosa arvostelutHyperfunktionaaliset kasvua edistävät reitit johtavat solujen hypertrofiaan (suuri litteä morfologia), liikaeritykseen (vanhenemiseen liittyvä eritysfenotyyppi, SASP) ja lysosomaaliseen hyperfunktioon (vanhenemiseen liittyvä beeta-galaktosidaasi, SA{4}}gal), lipidien kertymiseen (punainen O-värjäytyminen), sykliini D1:n yli-ilmentyminen, laktaatin liikatuotanto sekä sekundaarinen kasvutekijä- ja insuliiniresistenssi [30, 31]. Nämä ovat solujen vanhenemisen tunnusmerkkejä, jotka voidaan ennustaa mallilla, jonka mukaan solujen vanheneminen on jatkoa solujen kasvulle [33]. Kun solu pysähtyy rapamysiinin läsnä ollessa, serokonversio hidastuu [34]. Rapamysiini ylläpitää palautuvaa lepotilaa (tai G:tä) viivästyttämällä vanhenemista. Rapamysiini estää solujen koon kasvua ja siten hidastaa serokonversiota, joka on kasvun jatkumo [30, 31].

Gerokonversio in vivo

G/lepotilassa olevissa soluissa mTOR on inaktiivinen. Sitten mTOR:n aktivaatio johtaa joko proliferaatioon tai serokonversioon [35]. Organismissa mTOR-aktivaatio voi johtaa osittaiseen serokonversioon, kuten kantasolujen siirtymiseen G.:stä G:hen, mikä liittyy solukoon kasvuun [36]. Pitkittynyt G johtaa kantasolujen ehtymiseen [37]. Vaihtoehtoisesti lepotilassa olevat kantasolut voivat kokea serokonversion vanhentuneiksi [38, 39]. mTOR osallistuu kantasolujen vanhenemiseen, ja mTOR:n estäminen ylläpitää kantasolujen hiljentymistä [37, 40-42].

Vanhenevat ja ergogeeniset solut organismissa

Valtavirran ikääntymistä koskevien teorioiden mukaan solujen vanheneminen on DNA-vaurion ja muiden stressien aiheuttama pysyvä kasvupysähdys. SASP edistää organismin ikääntymistä ja sen sairauksia (kuva 2A). Tappamalla vanhenevia soluja senolyytit hidastavat sairauksia ja/tai ikääntymistä [43-45].

Hyperfunktioteorian mukaan solujen vanheneminen on jatkoa solujen kasvulle ja solutoimintoille, mikä johtaa hypertoimintoihin [46]. SASP on vain yksi monista hyperfunktioista, jotka ovat kudosspesifisiä (eri kudosten soluilla on erilaiset toiminnot. Vaikka havaittavissa olevia, täysin vanhenevia soluja on harvoin elimistössä. Hyperfunktioteorian mukaan (kuva 2B), useimmat solut läpikäyvät osittaisen serokonversion, mutta vain jotkin solut (lähinnä sidekudos ja makrofagit) hankkivat klassisen vanhenevan morfologian. Useimmat solut läpikäyvät osittaisen serokonversion (tai ei serokonversiota ollenkaan). Hyperfunktioteorian mukaan vanhenevien solujen keskeinen piirre on ylitoiminta, jonka aiheuttaa optimaalista korkeampi signaalin aktiivisuus polut, kuten mTOR. Nämä reitit ohjaavat kehitystä ja kasvua, mutta eivät ole deaktivoituneet tarpeeksi jälkikehityksen aikana [46]. Hyperfunktionaaliset solut ovat ergogeenisiä ja tuottavat ikään liittyviä sairauksia. Vanhenevat solut, joilla on pl6- ja SA- -gal-ilmentymistä ovat ergogeenisten solujen alaryhmä.

P16 on merkki solusyklin pysähtymisestä, mutta solusyklin pysähtyminen ei ole vielä vanhentunut. SA- -gal on hyperfunktionaalisten lysosomien tunnusmerkki [47-49]. Seerumin nälänhädän ja kontaktin eston pysäyttämät solut ovat myös SA- -gal-positiivisia [47], (kuva 4). julkaisussa [50]).

Hyperfunktion teoria perustuu soluviljelymalliin proliferaatiota muistuttavien signaalireittien tasoista ei-proliferoituvissa soluissa. Tämä on yksinkertaisin hyperfunktio. Ikääntymisen kvasi-ohjelmoitu luonne ei ole ehdottoman olennainen osa hyperfunktion teoriaa.

Ei-vanhenevat solut organismin ikääntymisessä

Hyperfunktion teorian mukaan fenotyyppisesti vanhenevat solut ovat ergogeenisten solujen alaryhmä. Täysin vanheneva fenotyyppi kehittyy, kun kasvua edistävät reitit (esimerkiksi mTOR, MAPK) ovat aktiivisia akuutisti pysähtyneissä (esimerkiksi DNA-vaurion vuoksi) soluissa [31]. Jotkut muut ergogeeniset solut ovat osittaisen serokonversion tuotetta. Ja jotkut ergogeeniset solut eivät välttämättä eroa nuorista normaaleista soluista; riittää, että niiden toiminta ei ole riittävästi heikentynyt, kun se tulee tarpeettomaksi jälkikehityksen yhteydessä. Esimerkiksi solut, jotka helpottavat kollageenin ristisitoutumista (tärkeä toiminto kehityksessä), eivät saisi tehdä sitä kehityksen jälkeen (paitsi erityistapauksissa, kuten haavan paranemisessa [51]. Tai sukkulamato Caenorhabditis elegans vanhenee ilman vanhenevia soluja Yksinkertaisesti solut jatkavat kehitys- ja lisääntymistoimintojaan kehityksen jälkeisessä vaiheessa ja aiheuttavat siten näennäisesti ohjelmoituja (ikään liittyviä) sairauksia [52, 53]. Esimerkiksi ne jatkavat keltuaisen tuottamista, kun sitä ei enää tarvita, mikä johtaa suolistoongelmiin. atrofia ja ektooppinen keltuaisen kertymä [54].Toisena esimerkkinä teratoman kaltaiset kasvaimet kehittyvät hedelmöittämättömistä munasoluista, jotka tulevat kohtuun ja muuttuvat hypertrofisiksi siittiövarastojen loppumisen jälkeen [55,56].

Uskon, että fenotyyppisesti vanhenevat solut myötävaikuttavat joihinkin ikään liittyviin sairauksiin joissakin (mutta ei kaikissa) organismeissa. Ikääntymistä ohjaavat kaikki ergogeeniset solut yhdessä (kuva 2B).

Gerostatiikka eliniän pidentämisessä

Kymmenen vuotta sitten otin käyttöön termin gyrostaattinen tai gero-suppressant (katso viitteet [30,31]). Immunosuppressantti rapamysiini on prototyyppinen gero-suppressantti (gyrostaattinen). Termi gyrostaattinen korostaa rapamysiinin staattisia vaikutuksia sekä proliferaatioon että serokonversioon.cistanche UKPienillä annoksilla mTOR-kinaasin [57-59], PI3K:n ja MEK:n estäjät

[60. 61l. S6K [61]. PDK1 [62] ja MDM-2, kuten Butlin-3B [63,64] ovat nollastatiikkaa. Syvä hypoksia [65] ja kosketuksen esto [50] ovat fysiologista nollastatiikkaa. Sitä vastoin metformiini ei ole gyrostaattinen, koska se ei vaikuta serokonversioon ja solujen vanhenemiseen. Gerostatiikkaa ei pidä sekoittaa senostaattisiin aineisiin. Termillä gyrostaattinen on tarkka merkitys: lääke, joka hidastaa serokonversiota.

Kuten solujen vanheneminen on jatkoa solumassan kasvulle [46], organismin ikääntyminen on jatkoa kehityskasvulle, jota ohjaavat osittain kasvua edistävät reitit [46,52,53,55,56, 66,67]. Signaalireitit, jotka ohjaavat serokonversiota soluviljelmässä, edistävät myös eläinten ikääntymistä. IGF-1/PI3K/mTOR/S6K-reitin esto hidastaa vanhenemista ja pidentää elinikää eläimillä, mukaan lukien nisäkkäät. Esimerkiksi hiiret, joilla on vähentynyt mTOR-ilmentyminen [68] ja alhainen mTORC1-aktiivisuus kasvuhormoniresistenssin vuoksi [69, 70], ovat pieniä ja elävät pidempään [68-70].

Gyrostaattisena aineena rapamysiini estää hiivan [71] ja nisäkässolujen kasvua ja vanhenemista [32, 40-42. 72-82]. Rapamysiini hidastaa ikääntymistä. kantasolujen uupumusta ja pidentää elinikää yksinkertaisimmassa organismissa: Hydrassa [83]. Rapamysiini pidentää elinikää C. elegansissa [84] ja Drosophilassa [85,86]. Rapamysiini pidentää hiirten elinikää ja terveyttä [42,87-121].

Fisetiini estää PI3K/mTOR-reittiä

Fisetiini (3,7,3',4'-tetrahydroksiflavoni) estää useita signalointikinaaseja, mukaan lukien PI3K/m TOR -reitin, ja sitä pidetään luonnollisena kaksoisestäjänä PI3K/Akt- ja mTOR-signalointiin[122-131]. Fisetiini estää mTOR-reittiä sekä epäsuorasti että suoraan sitoutumalla mTOR:iin ja sen alavirran kohteeseen p70S6K:hen [129]. Fisetiini aiheuttaa syöpäsolujen kuoleman, mikä liittyy m TOR:n estoon [124-129]. Fisetiinillä on useita rapamysiinin kaltaisia ​​vaikutuksia eläimissä. Se estää sydämen hypertrofiaa estämällä mTOR:a [131]. Fisetiini estää Akt, S6K1 ja mTORC1, S6K1 rasvakudoksessa ja estää rasvasolujen erilaistumista ja liikalihavuutta HFD-ruokituilla hiirillä [130].

Kvertsetiini estää useita kinaaseja

Lukuisissa tutkimuksissa kversetiini esti PI3K/Akt/mTOR-reittiä useilla mekanismeilla soluviljelmässä ja eläimissä [132-143]. Pitoisuuksina, jotka estävät myös PI13K/Akt/mTOR-signalointireittiä, kversetiini estää syöpäsolujen kasvua [137-138]. Kvertsetiini estää useita kinaaseja, mukaan lukien ABL1.Aurora-A.-B. -C.CLK1.FLT3.JAK3.MET. NEK4. NEK9, PAK3. PIM1.RET.FGF-R2, PDGF ja voi tappaa soluja mitoosissa [144]. Useiden kohteiden estäminen, kun vain yksi on tarkoitettu kohde, voi lisätä sivuvaikutuksia lisäämättä terapeuttista vaikutusta.

Dasatinibin ja kversetiinin (D plus Q) yhdistelmä

Kvertsetiini yksin ei pidennä hiirten elinikää [145], mutta dasatinibin ja kvertsetiinin (D plus Q) yhdistelmä pidentää elinikää. Ensimmäinen empiirinen senolyyttinen yhdistelmä sisältää D:n, joka alun perin kehitettiin kohdistamaan onkogeeniriippuvuuteen leukemiassa, ja Q:n, joka estää mTOR-reittiä, lukuisten muiden joukossa. Dasatinibi on useiden tyrosiinikinaasien, mukaan lukien Bcr-Abl- ja ABL.SRC,c-KIT-, PDGFR- ja efriinireseptori, estäjä. Koska se estää useita kinaaseja, se suppressoi luuydintä, mikä johtaa pansytopeniaan [13] ja aiheuttaa keuhkojen endoteelisolujen apoptoosia, keuhkojen verisuonitoksisuutta, pleuraeffuusiota ja alttiutta keuhkoverenpainetautiin [146]. Pitkäaikaisena sivuvaikutuksena dasatinibi lisää kuolleisuutta iskeemiseen sydänsairauteen[147, 148].

Ihmisillä kolmen päivän ajan annettu D 100 mg ja Q1 000 mg vähensivät p16-- ja SA- -gal-positiivisten solujen määrää rasvakudoksessa [9]. Potilailla, joilla oli idiopaattinen keuhkofibroosi, tämän hoidon hemolyyttinen vaikutus relevantteihin markkereihin oli epäselvä [149]. Kuitenkin Kovacovicova et ai. havaitsivat, että D plus Q oli tehoton kemoterapian aiheuttamien vanhenevien solujen puhdistamisessa. Lisäksi D plus Q:lla oli akuutteja kasvaimen syntyä edistäviä vaikutuksia [150]. Ja lisäksi dasatinibi- ja kversetiinihoito johti lihavuuden ja iästä riippuvan maksasairauden etenemisen pahenemiseen [151].

Onko analytiikkaa olemassa?

Kirklandin [8] antaman tiukan määritelmän mukaan analytiikan olemassaoloa ei ole vielä todistettu. Vaikka F ja D plus Q vähentävät SA- -gal- ja pl6--positiivisten solujen määrää joissakin kudoksissa, ei ole todisteita siitä, että tämä väheneminen johtuisi vanhenevien solujen tappamisesta organismissa. Se voi johtua näiden merkkiaineiden vähenemisestä solua kohden. tai jopa solujen nuorentumiseen. Itse asiassa rapamysiini, joka ei tapa vanhenevia soluja, vähentää SA- -gal:n ja p16:n ilmentymistä [73, 74,152]. Pienet rapamysiiniannokset vähentävät pl6-tasoja ja yleensä heikentävät SA- -gal-aktiivisuutta [153]. Koska nykyinen analytiikka (F, D plus Q) voi estää mTOR:n, tämä skenaario on mahdollinen. Senolyyttien toimivuuden senolyyttisenä aineena osoittamiseksi on tarpeen havaita kuolleet ja apoptoottiset vanhenevat solut sen sijaan, että vain SA- -gal ja pl6 vähenevät. Juuri tällä tavalla sytotoksinen hoito validoidaan onkologiassa [154-156].

Voidaan väittää, että koska analytiikkaa voidaan antaa ajoittain - "lyö ja juokse -lähestymistapa, eikä jatkuvasti (päivittäin)", tämä todistaa, että ne tappavat soluja. Tämä väite ei ole vakuuttava. Esimerkiksi rapamysiiniä (gyrostaattinen aine, joka ei tapa soluja) voidaan kuitenkin antaa ajoittain ja ohimenevästi eliniän pidentämiseksi ja syövän ehkäisemiseksi [88,104,111,112, 157-160]. Jo yhdellä annoksella on pitkäkestoisia vaikutuksia. Esimerkiksi yksi annos vähentää painonnousua vähintään 10 viikon ajan siirtämällä asetusarvoa pitkällä aikavälillä[161].cistanche wirkungRapamysiinihoito 2 viikon ajan nuorilla hiirillä johtaa alkuperäisten follikkelien pitkäaikaiseen säilymiseen ja pidentää munasarjojen elinikää vanhoilla hiirillä[162].

Hyperfunktionaaliset vanhenevat solut ylierittävät sytokiineja ja kasvutekijöitä, jotka voivat ohjata muiden solujen vanhenemista ja tehdä niistä myös hyperfunktionaalisia. Keskinäinen ylistimulointi luo itsestään ylläpidettyjä positiivisia palautesilmukoita. Ehdotan, että tällaisten silmukoiden häiriintymisellä, jopa yhdellä (mutta suurella) rapamysiiniannoksella, voi olla pitkäaikaisia ​​vaikutuksia tappamatta soluja.

SA- -gal-positiiviset/p16-ilmaisevat solut eivät aina ole vanhenevia [163-166]. SA- -gal ja pl6 voidaan indusoida reversiibelisti makrofageissa fysiologisilla ärsykkeillä [163-166]. Mullistavissa tutkimuksissa Gudkov ja työtoverit havaitsivat, että "merkittävä osa ikääntyvien hiirten p16/BGal-positiivisista soluista on aktivoituneita makrofageja"[163-165]. Ottaen huomioon, että aktivoidut (hyperfunktionaaliset) makrofagit ja makrofageista peräisin olevat vaahtosolut ovat osallisia ikääntymiseen liittyvissä sairauksissa, tämä saattaa selittää, miksi pl6/SA- -gal-positiivisten solujen eliminointi voi olla hyödyllistä.

Vaikka hyperfunktio on ikääntyvän fenotyypin ominaisuus, pl6/SA- -gal-positiiviset makrofagit eroavat vanhenevista soluista, joita käytetään soluviljelmän analytiikan seulomiseen [163-165].

Aktivoidut makrofagit ovat ergogeenisiä. Hapetettu matalatiheyksinen lipoproteiini (ox-LDL) aktivoi makrofageja ja indusoi vaahtoavien vanhenevien solujen muodostumista, joille on ominaista SA- -gal- ja pl6-ilmentyminen [167]. Huomattavaa on, että kversetiini [167] ja fisetiini [168] estävät vaahtosolujen muodostumista, estävät SA- -gal- ja p16-induktion ja viivästävät vanhenemista [168].

Ottaen huomioon, että nykyinen analytiikka voi toimia gyrostaattisena, vanhenevien solujen tappamisen merkitys on epäselvä, vaikka se tapahtuisi (kuva 3). Onko se eliniän pidentämismekanismi vai ei-toivottu sivuvaikutus? Vanhenevien solujen haitallista tappamista on käsitelty viitteessä. [169].

Kaksi gyrostaattista kuin yksi senolyyttinen

Pienillä pitoisuuksilla MEK:n estäjät. PI3K ja mTOR-kinaasi ovat nollastaattisia. Suurina pitoisuuksina niistä voi tulla sytotoksisia, mikä johtuu luultavasti useiden kinaasien estosta (poikkeava vaikutus). (Sitä vastoin rapamysiini ja muut rapalogit eivät ole sytotoksisia millään saavutettavissa olevilla annoksilla. Silti everolimuusi ja rapamysiini tehostavat dasatinibin sytotoksisuutta syöpäsoluja vastaan ​​[170, 171]). Kahden gyrostaattisen yhdistelmän yhdistelmä voi toimia senolyyttisenä aineena. Esimerkiksi MEK-estäjät erityisesti yhdistettynä pan-mTOR-estäjiin ovat sytotoksisia joillekin vanheneville soluille [172, 173]. Olisi tärkeää tutkia hiirten eliniän pidentämistä MEK- ja pan-TOR-estäjien, pan-mTOR-estäjien ja rapamysiinin, MEK-estäjien ja rapamysiinin yhdistelmillä.

PÄÄTELMÄT

Rapamysiini ja muut gyrostaattiset aineet eivät tapa vanhenevia soluja, mutta hidastavat solujen kasvua, neurogeneesiä ja onkogeneesiä. Gerostaatit vaikuttavat enimmäkseen ei-vanheneviin soluihin. heikentäen niiden hyperfunktiota ja hidastaen niiden serokonversiota vanhenemiseen. Rapamysiini pidentää voimakkaasti hiirten elinikää ja kasvaimetonta eloonjäämistä. Se on tehokas myös silloin, kun sitä käytetään ajoittain ja ohimenevästi. Teoriassa mTOR-reitin estäminen voi selittää eliniän pidentämisen nykyisillä analyytikoilla, kuten F, D ja Q. Ei kuitenkaan ole selvää, estävätkö nämä senolyytit mTOR:ta riittävästi hidastaakseen ikääntymistä ihmisillä saavutettavissa olevilla annoksilla.

On odotettavissa, että rapamysiinin kaltainen vaikutus saattaa olla vastuussa analyytiikan terapeuttisista vaikutuksista sairaudessa. Joitakin analyytikkoja tutkitaan sairauksien, kuten idiopaattisen keuhkofibroosin, hoitoon [10,45, 149,174]. Vaikka tiettyjen sairauksien hoito on erittäin tärkeää, se on kokonaan toinen tarina. Esimerkiksi DNA:ta vaurioittavia lääkkeitä, kuten doksorubisiinia, käytetään menestyksekkäästi syövän hoidossa; insuliini on hengenpelastuslääke terminaalisessa diabeteksessa; glukokortikoidit ovat hyödyllisiä niveltulehduksessa; antibiootit parantavat vanhuksilla yleisiä bakteeri-infektioita.sitrushedelmien bioflavonoiditJa nämä sairaudet ovat yleisiä ikään liittyviä sairauksia. Mutta doksorubisiini, insuliini, kortikosteroidit ja penisilliini eivät ole ikääntymistä estäviä lääkkeitä. Ja ne eivät pidennä hiirten elinikää. Elleivät lääkkeet pidennä elinikää, ne eivät ole lääkkeitä ikääntymisen hoitoon ikääntymiseen liittyvien sairauksien yleisenä syynä. Hiirten eliniän pidentyminen D plus O:lla ja F:llä osoitettiin yhdessä tutkimuksessa kullekin näistä modaliteeteista [5,

6]. On toivottavaa toistaa nämä tulokset, edullisesti useissa eri hiirimalleissa, niiden käytön edistämiseksi (yksin tai yhdessä rapamysiinin kanssa) ihmisillä pidempään ja terveellisempään elämään. Koska nämä analyysit ovat saatavilla ihmiskäyttöön ja hyvin siedettyjä, niitä voitaisiin käyttää lääkärin valvonnassa ilman elinikäisiä kliinisiä tutkimuksia[7]. Mutta ensin on osoitettava toistettavasti, että ne pidentävät eläinten elinikää johdonmukaisesti.

Tämä artikkeli on poimittu osoitteesta www.oncotarget.com Oncotarget, 2021, Vol. 12, (nro 18), s.: 1821-1835