Munuaisten toiminnan ja syöpäriskin analyysi kreatiniinin ja kystatiini C:n avulla kohorttitutkimuksessa

Ota yhteyttä: emily.li@wecistanche.com

Jennifer S. Lees, et ai

Abstrakti:

Tausta:Tutkimme, liittyykö lisääntynyttä syöpäriskiä ja kuolemaamunuainentoimintoja albuminuria ja onko riski helpompi tunnistaa, kun munuaisten toiminta arvioidaan kystatiini C:llä.

Menetelmät:Osallistujat olivat Yhdistyneen kuningaskunnan Biobankista (rekrytointi kattaa 2007-2010), lukuun ottamatta niitä, joilla oli aiemmin diagnosoitu syöpä. Arvioitu glomerulussuodatusnopeus (ml/min/1,73 m2) laskettiin käyttämällä kreatiniinia (eGFRcr), kystatiini C:tä (eGFRcys) ja kreatiniini-kystatiini C:tä (eGFRcr-cys). Coxin suhteelliset vaaramallit testasivat eGFR:n, virtsan albumiini:kreatiniinisuhteen (ACR) ja syövän ilmaantuvuuden ja kuoleman välisiä yhteyksiä.

Havainnot:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 tai uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,09 (1.{4}}.12)) liittyi korkeampaan syöpäriskiin. eGFRcys60-89 (HR 1,15 (1.{10}}.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1,17 (1,11 1,24)) liittyi syöpäkuolemaan

Tulkinta:Liiallinen syöpäriski ja syöpäkuolema havaitaan helpommin varhaisessa vaiheessakrooninenmunuainen sairauseGFRcysillä kuin nykyisillä toimenpiteillä. Yhteys välillämunuainen toiminto, ACR ja erityisesti syöpäkuolema ovat huolestuttavia ja vaativat lisätarkastelua.

Rahoitus:johtava tutkijatoimisto; ANID Becas Chile; Lääketieteellinen tutkimusneuvosto; British Medical Association; British Heart Foundation.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja Cistanchesta

1. Esittely

Syöpä on yleisempää ihmisillä, joilla on pitkälle edennyt krooninenmunuainen sairaus(CKD) ja/taimunuainenepäonnistuminenvaativatmunuainenkorvaushoito (KRT) [1]. On epäselvää, milloin korkeampi syöpäriski alkaa suhteessa CKD:n elinkaareen.

Kutenmunuainen toimintoArvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) laskee alle 60 ml/min/1,73 m2, sydän- ja verisuonitautien riski on hyvin kuvattu [2], mutta syöpäriskin osalta tämä ei ole yhtä selvää. Useat tutkimukset ovat osoittaneet mahdollisen yhteyden kroonisen munuaistautimarkkerien (alle eGFR 60 ml/min/1,73 m2, yksin tai yhdessä albuminuriaan) välillä sekä yleisen [3 6] ja virtsakohtaisen virtsan aiheuttaman korkeamman ilmaantuvuuden ja kuoleman riskin välillä [3 ,7 9], keuhkosyövät[3] ja hematologiset [10] syövät. Tiedot ovat kuitenkin epäjohdonmukaisia ​​[1, 4, 7, 11], koska useimmat tutkimukset ovat arvioineet yhteyttä eGFR:ään, joka on laskettu seerumin kreatiniinista [1, 3, 5, 7 12], jonka on osoitettu olevan U-muotoinen. yhteys syöpäriskiin [12]. Riippumatta eGFR:n ja diabeteksen vaikutuksesta albuminuria on yhdistetty suurempaan syöpäriskiin yleisesti [4,5,13] ja erityisesti keuhkoihin [4,5,13,14] ja virtsateihin [4, 14] syövät.

Verrattuna kreatiniiniin, lihasmassa, ikä, etnisyys tai sukupuoli ei vaikuta kystatiini C:hen, ja yhdistettynä yhtälöön kreatiniinin kanssa antaa tarkemman arvionmunuainentoimintokuin pelkkä kreatiniini [15]. Sydän- ja verisuonitautien osalta kroonisen munuaisten vajaatoiminnan riskin ennustaminen paranee, kun kystatiini C:tä käytetään arvioinnissamunuainentoiminto[2,16]. Tätä ei ole aiemmin tutkittu syövän seurauksista.

Yhdistyneen kuningaskunnan biopankissa on yli 500 000 osallistujaa ja lähes 5 miljoonaa osallistujavuotta. Testasimme Yhdistyneen kuningaskunnan Biopankin avulla hypoteesia, jonka mukaan CKD-markkerit (eGFR ja albuminuria) liittyvät lisääntyneeseen yleiseen ja paikkakohtaiseen syöpäriskiin, syöpäkuolemaan ja että nämä riskit ovat riippumattomia tunnetuista syövän riskitekijöistä. Lisäksi oletimme senmunuainentoimintoArviot, jotka sisältävät kystatiini C:tä, verrattuna pelkkään kreatiniiniin, liittyvät vahvemmin syövän ilmaantumiseen ja syöpäspesifisiin tuloksiin.

2. Menetelmät

2.1. Osallistujat ja perustietojen kerääminen

Tiedot kerättiin 502 536 Yhdistyneen kuningaskunnan biopankin osallistujalta vuosina 2007–2010 Yhdistyneen kuningaskunnan arviointikeskuksista, kuten aiemmin on kuvattu [17,18]. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen lähtötilanteen fenotyyppien määrittämiseen ja seurantaan (tietolinkin kautta sähköisiin terveystietoihin) kuolemaan tai suostumuksen peruuttamiseen saakka. UK Biobank sai eettisen hyväksynnän North West Multi-Centre Research Ethics Committeelta (REC-viite 11/NW/03/820). Tutkimus tehtiin UK Biobank -projektikoodilla 7155 ja raportoitu STROBE-periaatteiden mukaisesti.

Mukaan otettiin osallistujat, joilla oli käytettävissä biokemia lähtötilanteessa ja jotka antoivat jatkuvan suostumuksen seurantaan. Osallistujat suljettiin pois, jos heillä oli syöpädiagnoosi ensimmäisessä Yhdistyneen kuningaskunnan Biobank-arvioinnissa tai jos heillä ei ollut perustason biokemiallisia mittauksia.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-, 15 ml/min/1,73 m2. Osallistujat, joilla on eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 mg/mmol.

Ikä laskettiin syntymäpäivien ja lähtötilanteen perusteella. Painoindeksi (BMI) laskettiin painosta (kg)/pituus (m)2. Etnisyys, tupakointi ja alkoholihistoria olivat itse ilmoittamia. Townsend deprivation -indeksi [24] laskettiin asuinalueen postinumerosta.

Seuranta kirjattiin ensimmäisestä UK Biobank -arviointipäivästä asiaankuuluvien tulosten päivämäärään asti. Seurannan päättymispäiväksi määriteltiin aikaisempi kuolinpäivä, ensimmäinen syöpädiagnoosi tai tiedonkeruun päättyminen (1.6.2020 kuolemantapauksissa (puhelukeskukset), 1.6.2020 sairaalahoitoon Englannissa; 31.3.2017 sairaalahoitoon Skotlannissa ja Walesissa).

2.2. Mielenkiintoiset tulokset

(i) Syövän ilmaantuvuus: yhdistämällä kansallisiin syöpärekistereihin relevantit syöpädiagnoosit saatiin nykyisten ICD10-koodiluokitusten perusteella ja ryhmiteltiin seuraavasti: kokonaissyöpä (C00-C97, ei-melanooma-ihosyöpä (D44)), ruoansulatuskanavan syöpä elimistö (ruokatorvi, vatsa, ohutsuoli, paksusuoli, peräsigmoidi, peräsuoli ja peräaukko: C1521), pään ja kaulan syövät (huuli, kieli, ikenet, suu, kitalaen, korvasylkirauhanen, sylkirauhaset, nielurisa, suunielun, nenänielun, poskionteloiden, hypofarynks, muu suun kautta; C00- 14), hengityselimet (henkitorvi, keuhkoputki ja keuhkot: C33-34), vatsan kiinteät elimet (maksa, sappirakko, sappitie, haima, muu ruoansulatuskanava: C2225), hematologiset syövät ( lymfooma, leukemia, multippeli myelooma, immunoproliferatiiviset sairaudet ja muut pahanlaatuiset hematologiset sairaudet (C8196), munuaissyövät (munuaiset, munuaisaltaan, virtsanjohdin, virtsarakko: C6467), naisten syövät (rinta-, vulva-, emätin-, kohdunkaula-, kohtu-, munasarjasyövät: C 50- 56), miesten syövät (penis, eturauhas, kives: C60-62) ja pahanlaatuinen melanooma (C43).

(ii) Syöpäkuolema: kuolinsyy ja -päivämäärä saatiin kuolintodistuksista (National Health Service Information Center for England and Wales tai NHS Central Register for Scotland).

2.3. Tilastollinen analyysi

Kaikista analyyseistä saatiin tulokset eGFR-luokille käyttämällä eGFRcr, eGFRcys, eGFRcr-cys. Perusriskitekijöiden jakauma ja puuttuvat tiedot esitettiin kokonaisuutena ja eGFR-luokittain.

Jatkuvat muuttujat näytettiin keskiarvoina (keskihajonta; SD) tai mediaani (kvartiiliväli), jos ne eivät jakautuneet normaalisti. Normaalisuus testattiin tarkastelemalla visuaalisesti histogrammit ja kvantiilikuvaajat koko kohortille ja eGFR-luokkien välillä. Kategoriset riskitekijät esitettiin numeroina ( %). Luokkien välisiä trendejä koskevat testit arvioitiin ANOVA:lla, khin neliötesteillä tai Wilcoxonin rank-sum testeillä tarpeen mukaan.

Puuttuvat tiedot imputoitiin ketjutetuilla yhtälöillä käyttäen viiden erikseen lasketun tietojoukon keskiarvoa olettaen, että tiedot puuttuivat satunnaisesti ja että puuttuvien tietojen osuus oli<>

Syöpätapahtumien määrät kuvattiin koko kohortissa 100 000osallistujaa ja 100 000 henkilötyövuotta kohden. Lisäksi syövän ilmaantuvuus syövän alatyypeittäin kuvattiin käyttämällä samaa lähestymistapaa 100 000 osallistujaa ja 100 000 henkilötyövuotta kohden.

Kunkin eGFR-mittauksen ja syövän ilmaantuvuuden ja syöpäkuoleman (kokonaisuudessaan) välisen suhteen arvioimiseksi piirrettiin kunkin tuloksen eGFRagainst-riskisuhteen rangaistut spline-viivat iän, sukupuolen, tupakoinnin ja alkoholihistorian, BMI:n, etnisen taustan, deprivaatioindeksin, C:n mukaan. -reaktiivinen proteiini, uACR, systolinen ja diastolinen verenpaine, kokonais- ja matalatiheyksinen lipoproteiini (LDL) -kolesteroli, verenpainelääkkeiden käyttö, kolesterolia alentavien lääkkeiden käyttö, lähtötason verenpainetauti, diabetes ja sydän- ja verisuonisairaudet. eGFR 90 ml/min/1,73 m2 katsottiin kaikkien tulosten viitearvona.

Coxin suhteelliset vaaramallit rakennettiin arvioimaan eGFR-mittausten ja syövän ilmaantuvuuden riskin (kokonais- ja alatyypeittäin) ja syöpäkuoleman (kokonais- ja alatyypeittäin) välistä yhteyttä 10 ml/min/1,73 m2:n vähennyksellä eGFR:ssä, yhdellä standardipoikkeaman vähennyksellä eGFR:ssä ja eGFR-kategorioissa (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

Coxin suhteellisten vaarojen mallien sopivuus syövän ilmaantuvuuden ja kuoleman ennustamiseksi (kokonais- ja alatyypeittäin) arvioitiin C-tilastoilla lisäämällä kukin eGFR-mitta kuten edellä, Akaike ja Bayesian Information Criteria (AIC ja BIC, vastaavasti; merkitsevyystestaus log- todennäköisyyssuhteet)

Nopeuden etenemisjakso (RAP): aika, jonka verran riski on edennyt verrattuna yhden vuoden ikääntymiseen) arvioitiin regressiokertoimista (b) täysin säädetyissä Coxin suhteellisissa vaaramalleissa käyttämällä aiemmin kuvattuja menetelmiä [25]: RAP { {3}} bE/bA, jossa bE edustaa altistumismuuttujan mukautettua kerrointa ja bA edustaa iän regressiokerrointa. Luottamusvälit arvioitiin seuraavasti [25]: bE/bA § 1,96 xvar(bE/bA). RAP-analyyseissä BMI ja deprivaatioindeksi arvioitiin 5-yksikkölisäyksen vaikutuksen mukaan.

Analyysit suoritettiin käyttämällä R-tilastoohjelmiston paketteja tidyverse, final fit, ggplot2, Hmisc, nephro, survival, sure Miner ja table one (versio 4.0.3) [26]

3. Rahoituksen rooli

JSL:ää rahoittaa Chief Scientist Office (Skotlanti) Postdocal Lectureship Scheme (PCL/20/10). SP-S. saada taloudellista tukea

Chilen hallitukselta tohtorintutkinnon suorittamisesta. (ANID-Becas Chile). MKS:ää rahoittaa Medical Research Council Clinical Research Training Fellowship (MR/V001671/1). BDJ:n aika rahoitettiin osittain Dawkinsin ja Struttin tutkimusapurahalla British Medical Associationilta. NS:ää tukee British Heart Foundation CentreResearch Excellence Award -palkinto (RE/18/6/34217).

4. Tulokset

Täydessä tietojoukossa oli 502 493 osallistujaa: 33 484:ltä puuttuivat biokemialliset tiedot ja 37 746:lla oli syöpädiagnoosi lähtötasolla: 431 263 osallistujaa sisällytettiin analyyseihin. Keskimääräisen 11,3 (IQR 10,6 12,0) vuoden seurannan aikana todettiin 41 745 uutta syöpädiagnoosia ja 23 525 kuolemaa mistä tahansa syystä, joista 11 674 oli syöpäkuolemia.

4.1. Perusriskitekijöiden jakautuminen eGFR-kategorioiden mukaan

Perustiedot CKD-vaiheen mukaan löytyvät taulukosta 1 (eGFRcys), lisätietotaulukoista 1 (eGFRcr) ja 2 (eGFRcr-cys). Kaiken kaikkiaan 53,4 prosenttia oli naisia, koko mediaani-ikä oli 57.0 (IQR 5{{10}.0- 63.0) vuotta ja 94,2 prosenttia oli valkoihoisia ( 2,0 prosenttia Etelä-Aasiasta ja 1,6 prosenttia musta). eGFR:n pienentyessä kardiometaboliset riskitekijät lisääntyivät: vertailuryhmään verrattuna CKD G3- 5 -potilaat olivat vanhempia (mediaani-ikä 64 (IQR 61 67) vs. 52 (IQR 46 59) vuotta, p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. Syöpätapahtumien määrä eGFR-kategorioiden mukaan

Syöpätapahtumien määrät ja ilmaantuvuus 100,000 osallistujaa ja 100,000 henkilötyövuotta kohden on esitetty kokonaisuudessaan syövän alatyypeittäin ja eGFR-luokittain lisätaulukoissa 3 (eGFRcys), 4 (eGFRcr) ja 5 (eGFRcr-cys). Kaikissa kolmessa mittakaavassa syövän ilmaantuvuus yleinen ja syövän alatyyppien välillä kasvoi eGFR:n alenemisen myötä. Tämä oli selvempää eGFRcys:n ja eGFRcr-cys:n kohdalla.

4.3. Selviytymisanalyysi

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 ml/min/1,73 m2. Tämä oli selvempi eGFRcr:n kohdalla. Jokaisella eGFR:n pienenemisellä 10 ml/min/1,73 m2 tai yhdellä standardipoikkeamalla oli vahvempi yhteys syövän ilmaantuvuuden ja kokonaiskuoleman välillä eGFRcys:n kanssa kuin eGFRcr:n tai eGFRcr-cys:n kohdalla (taulukko 2). uACR:n kohoaminen liittyi positiivisesti molempien syöpätapahtumien riskiin, tasanteella uACR:ään ~90 mg/mmol syövän ilmaantuvuuden osalta ja ~80 mg/mmol syöpäkuoleman osalta.

4.3.1. Syövän ilmaantuvuus - kaiken kaikkiaan

Monimuuttuja-analyysissä iän nousu, miesten sukupuoli, korkeampi BMI, C-reaktiivinen proteiini, tupakointi ja alkoholihistoria, etnisyys, lisääntyvä puute, kokonais- ja LDL-kolesteroli, kolesterolia alentavat ja verenpainetta alentavat lääkkeet sekä tyypin 2 diabeteksen historia liittyivät kaikki itsenäisesti. joilla on suurempi riski sairastua syöpään (s<0.05 for="">

Monimuuttujasäädön jälkeen syövän ilmaantuvuus lisääntyi vain vähän, mutta havaittavasti ihmisillä, joilla oli eGFRcys60- 89 (HR 1,04 (95 prosentin CI 1.02-1.07), p.<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. Syöpäkuolema - kaiken kaikkiaan

Nouseva ikä, miessukupuoli, korkeampi BMI, C-reaktiivinen proteiini, tupakointi ja alkoholihistoria, etnisyys, lisääntyvä deprivaatio, uACR, C-reaktiivinen proteiini, systolinen verenpaine, kolesteroli- ja verenpainelääkkeet, kokonais- ja LDL-kolesteroli sekä historia tyypin 2 diabetes ja sydän- ja verisuonisairaudet liittyivät kaikki itsenäisesti korkeampaan syöpäkuoleman riskiin (s<0.05 for="">

Säädön jälkeen syöpäkuolemien määrä lisääntyi kohtalaisesti ihmisillä, joilla oli eGFRcys60- 89 (HR 1,15 (1.10- 1.21), p.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

Iän ja sukupuolen välillä havaittiin moninkertainen vuorovaikutus kaikissa eGFR-mittauksissa sekä syövän ilmaantuvuuden että syöpäkuoleman osalta (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

eGFRcys:n ja eGFRcr-cys:n, mutta ei eGFRcr:n, lisääminen paransi mallin sopivuutta syövän ilmaantuvuuden osalta (lisätaulukot 7 ja 8). Suurin parannus havaittiin eGFRcysillä.

4.3.3. Syövän ilmaantuvuus-alatyypit

eGFRcys60 89 liittyi lisääntyneeseen hematologisten pahanlaatuisten kasvainten (HR 1,24 (1,14 1,33): 25,1 prosenttia multippeli myelooma) ja vatsan kiinteiden elinten syöpien (HR 1,12 (1.{13}}.25)), munuaisten (HR) riskiin 1.11 (1.01-1.21)) ja hengitysteitä (HR 1.11 (1.03-1.20)), ja tämä riski kasvoi jokaisessa näistä syövän alatyypeistä, kun eGFRcys<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

eGFRcys:n lisääminen paransi mallin sopivuutta hengitysteiden ja munuaisten syövän ilmaantuvuudelle, vatsan kiinteille elimille ja hematologisille syöville, mutta ei pään ja kaulan syöville, ruoansulatuskanavalle, miehille/naisille spesifisille syöville tai melanoomille (lisätaulukko 7).

4.3.4. Syöpäkuolema-alatyypit

eGFRcys60 89 liittyi lisääntyneeseen hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin (HR 1,40 (1,20 1,64): 20,8 prosenttia multippeihin myeloomaan), ruoansulatuskanavan (HR 1,22 (1.{13}}.35)) ja hengityselinten syöpiin (HR). 1,15 (1,03 havaittu eGFRcys<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

eGFR cys:n lisääminen paransi mallin sopivuutta kuolemaan ruoansulatuskanavan, hengitysteiden, vatsan, pään ja kaulan, hematologisten ja munuaissyöpien aiheuttamissa syövissä (lisätaulukko 8).

4.3.5. Tulokset pois lukien osallistujat, joilla on multippeli myelooma tai munuaissyöpä

Kun poissuljettiin 4524 osallistujaa, joilla oli diagnosoitu multippelimyelooma tai munuaissyöpä, eGFRcys pysyi yhteydessä lisääntyneen syövän ilmaantuvuuden riskiin (eGFRcys 60- 89: HR 1,03(1.{5}}.05), p=0. 016); eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. Yhden vuoden maamerkkianalyysi

Kun poissuljettiin 6 386 osallistujaa, joilla oli diagnosoitu syöpä tai jotka kuolivat vuoden sisällä ilmoittautumisesta, eGFRcys oli edelleen yhteydessä lisääntyneeseen syövän ilmaantuvuuden riskiin (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07), p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. Arvioi etenemisjaksot

Monimuuttujasäädön jälkeen eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. Keskustelu

Olemme osoittaneet, että kohonneet syöpäriskit ja syöpäkuolemat voivat olla havaittavissa CKD:n varhaisessa vaiheessa, ja ne havaitaan helpommin käyttämällä eGFRcys-menetelmää, joka on herkempi ja intuitiivisemmin lineaarinen kuin eGFRcr tai eGFRcr-cys. eGFRcys ja uACR liittyvät lisääntyneeseen paikkaspesifisten hematologisten, munuaisten, hengitysteiden ja vatsan syöpien riskiin. eGFRcys näyttää lisäävän syövän ilmaantuvuuden ja syöpäkuoleman riskiä samalla tavalla kuin muut tunnetut riskitekijät, kuten tyypin 2 diabetes, korkeampi painoindeksi, suurempi puute ja aiempi tupakointi.

Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, jossa verrataan eGFRcr-, eGFRcys- ja eGFRcr-cys-arvoja syöpäriskin suhteen. Toisin kuin tutkimuksissa, joissa arvioitiin eGFRcrn[3,5,7 11,27] tai eGFRcr-cys:n [4] välistä yhteyttä syövän ilmaantuvuuteen ja kuolemaan, olemme osoittaneet, että eGFRcys 60 89 ml/min/1,73 m2 liittyy pieniin mutta syövän ilmaantuvuuden merkittävä lisääntyminen ja selvempi yhteys syöpäkuolemiin.

Vahva yhteys CKD:n ja hematologisten syöpien välillä [10] voi johtua yhteisistä riskitekijöistä, mukaan lukien virusinfektiot (hepatiitti B, C, HIV, Epstein-Barr ja sytomegalovirus) ja immunosuppression vaikutuksista [28]. Jotkut hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet (esim. multippeli myelooma) voivat suoraan aiheuttaa munuaisten vajaatoimintaa: munuaisten vajaatoiminnan heikkeneminen voi olla pahanlaatuisuuden varhainen ilmentymä. Teimme herkkyysanalyysejä (pois lukien osallistujat, joille kehittyi munuaissyöpiä ja multippelia myelooma, sekä yhden vuoden mittaisia ​​maamerkkianalyysejä) yrittääksemme arvioida ja lieventää esi-oireisen syövän vaikutusta eGFR-mittauksiin. Päätelmämme pysyivät ennallaan, mutta hyväksymme sen, että on edelleen mahdollista, että jotkut havainnoistamme liittyvät käänteiseen syy-yhteyteen.

Johdonmukaisempi yhteys havaitaan CKD:n ja virtsateiden syöpien välillä [1,3,7 9,29], joilla on yhteisiä riskitekijöitä, kuten metabolinen oireyhtymä, tupakointi, aikaisempi nefrektomia, geneettiset sairaudet (kuten tuberkuloosiskleroosi), työperäinen altistuminen ja lääkkeiden käyttö. Akuutin munuaisvaurion (AKI) tiedetään edistävän CKD:n kehittymistä [30], ja sitä esiintyy todennäköisemmin kroonista munuaisvaurioita sairastavilla. AKI:n indusoiman soluvaurion on osoitettu edistävän munuaisten progenitorien kloonista proliferaatiota osana paranemisvastetta, mikä johtaa munuaissyövän alatyyppien kehittymiseen, mukaan lukien metastaattinen sairaus [31]. Strategiat sekä AKI:n että CKD:n (AKI:n riskitekijänä) ehkäisemiseksi voivat suoraan vähentää munuaissyöpien riskiä tässä populaatiossa.

Keuhkosyöpään on aiemmin liitetty alentunut eGFR [3] ja johdonmukaisemmin albuminuria [3 5,14]. Tämä vaikutus on hieman heikentynyt, kun otetaan huomioon tupakointihistoria [4,14], mikä viittaa siihen, että albuminuria voi olla merkki tupakointiin liittyvästä syöpäalttiudesta tai kudosvaurioista. Syöpä ja albuminuria on yhdistetty tulehdustiloihin [32, 33], ja albuminuria voi yksinkertaisesti olla merkki lisääntyneestä tulehduksesta ja endoteelin toimintahäiriöstä. Albuminuria pysyi kuitenkin yhteydessä yleisen ja paikkaspesifisen hematologisen, vatsan, munuaisten ja hengitysteiden riskiin ja heikommin ruoansulatuskanavan ja pään ja kaulan syöpiin, vaikka C-reaktiivinen proteiini otettiin tulehduksen merkkiaineeksi. Tämän yhteyden taustalla olevien mekanismien lisätutkimus on perusteltua.

CKD liittyy sydän- ja verisuonitauteihin: eGFRcys tai eGFRcr-cys havaitsee kohonneen riskin aikaisemmin ja voimakkaammin kuin eGFRcr [2,16,34]. Mendelin satunnaistustutkimukset osoittavat, että kohonneen kystatiini C:n ja sepelvaltimotaudin välinen yhteys ei ole syy-seuraus vaan eGFR:n välittämä [35]. Syövällä, sydän- ja verisuonitaudeilla ja munuaissairauksilla on yhteisiä riskitekijöitä, kuten iän lisääntyminen, tupakointi, tulehdus ja metabolinen oireyhtymä. eGFRcys näyttää vangittavan krooniseen sairauteen liittyvän aggregoidun aineenvaihdunnan ja tulehdusprofiilin tavalla, joka on kliinisesti merkityksellinen ja kliinikkojen testattavissa ja tulkittavissa. Kun otetaan huomioon kohonneet sydän- ja verisuonitautien ja syövän riskit, munuaisten toimintaa koskevan tiedon parantaminen voi auttaa riskien jakautumisessa ja terveydenhuollon suunnittelussa, erityisesti tilassa, joka on suurelta osin oireeton taudin myöhäiseen vaiheeseen saakka.

CKD:ssä havaittuun liialliselle syöpäkuolemalle on useita mahdollisia selityksiä. CKD-potilailla voidaan diagnosoida syöpä invasiivisemmassa vaiheessa joko optimaalisen oireiden tunnistamisen tai aggressiivisemman taudin kautta. CKD:tä sairastavat ihmiset ovat systemaattisesti aliedustettuina kliinisissä syöpätutkimuksissa [36 38]: CKD:n syöpähoidon näyttöpohja on vähemmän vakiintunut, ja CKD-potilaat voivat saada syövän hoito-ohjelmia, jotka ovat vähemmän tehokkaita tai vähemmän aggressiivisia. CKD:ssä sivuvaikutukset (erityisesti munuaisten sivuvaikutukset, mukaan lukien AKI [39]) voivat olla yleisempiä, ja CKD-potilaat eivät ehkä voi sietää syövän vastaisen hoidon annosta tai kestoa tehokkaan hoidon saamiseksi. CKD:n hoidossa käytetyt lääkkeet voivat olla vuorovaikutuksessa systeemisten syövänvastaisten hoitojen kanssa, mikä rajoittaa niiden tehokkuutta. Näiden ongelmien tutkiminen on perusteltua tietosarjoissa, joissa on tarkempaa tietoa syövän vaiheista ja hoidoista CKD-potilailla.

Ymmärrämme joitakin tämän työn rajoituksia. Ensinnäkin munuaisten toiminta arvioidaan perustuen yhteen kreatiniinin tai kystatiini C:n perusarvoon, eikä tietoa munuaissairauden etenemisestä ajan myötä. Toiseksi Yhdistyneen kuningaskunnan Biopankilla ei ole tietoja syövän oireista, diagnoosivaiheesta tai hoitomenetelmistä, joten emme voi arvioida CKD-markkerien vaikutusta hoitoihin ja tuloksiin. Kolmanneksi kuolinsyy määritettiin linkittämällä kuolinrekisteritietoihin, ei arvioituina päätepisteinä: on mahdollista, että kuolemansyyn virheellinen luokittelu on voinut tapahtua, mikä olisi johtanut eGFR:ään tai albuminuriaan liittyvän riskin yli- tai aliarviointiin. . Neljänneksi emme ole mukautuneet naisten hormonaalisiin vaikutuksiin, mutta krooninen sairaus liittyy kuitenkin hormonaalisen signaloinnin ja hedelmällisyyden häiriintymiseen [40], ja eGFR-mittaukset ovat saattaneet saada osan näistä vaikutuksista. Lisäksi hormoniprofiileja ei mitata rutiininomaisesti perusterveydenhuollossa. Viidenneksi eGFR:ää sairastavia osallistujia on vähemmän<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

CKD:ssä on ylimääräinen syöpäriski ja syöpäkuolema, jonka eGFRcys havaitsee aikaisemmin ja helpommin kuin nykyisillä toimenpiteillä. eGFR:ään liittyvä kohonnut riski<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

Rahoitus

johtava tutkijatoimisto; ANID Becas Chile; Lääketieteellinen tutkimusneuvosto; British Medical Association; British Heart Foundation.

Viitteet
[1] Wong G, Staplin N, Emberson J et ai. Krooninen munuaissairaus ja syöpäriski: yksittäisten potilaiden tietojen meta-analyysi 32 057 osallistujasta kuudesta tulevasta tutkimuksesta. BMC Cancer 2016; 16:488–98.
[2] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et ai. Glomerulaarinen suodatusnopeus eri mittareilla, albuminuria ja sydän- ja verisuonitautien, kuolleisuuden ja loppuvaiheen munuaissairauden ennustaminen. Nat Med 2019;25(11):1753–60 Tekijän korjaus julkaisussa: Nat. Med. 26, 1308 (2020).
[3] Liu L, Zhu M, Meng Q, et ai. Munuaisten toiminnan ja syöpäriskin välinen yhteys: Kiinan terveys- ja eläkkeelle siirtymisen pitkittäistutkimuksen (CHARLS) tulokset. J Cancer 2020;11:6429–36.
[4] Mok Y, Ballew SH, Sang Y et ai. Albuminuria, munuaisten toiminta ja syöpäriski yhteisössä. Am J Epidemiol 2020; 189:942–50.
[5] Mok Y, Matsushita K, Sang Y et ai. Munuaissairausmittausten yhdistäminen syyspesifiseen kuolleisuuteen: Korean sydäntutkimus. PLoS ONE 2016;11:e0153429.
[6] Tu H, Wen CP, Tsai SP, et ai. Kroonisiin sairauksiin ja sairauden merkkiaineisiin liittyvä syöpäriski: prospektiivinen kohorttitutkimus. BMJ 2018;360:k134.
[7] Lowrance WT, Ordonez J, Udaltsova N, et ai. CKD ja syöpäriski. J ~ Am Soc Nephrol 2014;25:2327–34.
[8] Weng PH, Hung KY, Huang HL, et ai. Syöpäspesifinen kuolleisuus kroonisessa munuaissairaudessa: suuren kohortin pitkittäinen seuranta. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:1121–8.
[9] Ishii T, Fujimaru T, Nakano E, et ai. Kroonisen munuaissairauden ja kuolleisuuden yhteys vaiheen IV syöpään. Int J Clin Oncol 2020;25:1587–95.
[10] Park S, Lee S, Kim Y, et ai. Syövän riski dialyysihoitoa edeltävässä kroonisessa munuaissairaudessa: valtakunnallinen väestöpohjainen tutkimus sopivalla kontrolliryhmällä. Kidney Res Clin Pract 2019; 38:60–70.
[11] Christensson A, Savage C, Sjoberg DD, et ai. Syövän yhteys kohtalaiseen munuaisten vajaatoimintaan lähtötilanteessa suuressa, edustavassa väestöpohjaisessa kohortissa, jota seurattiin jopa 30 vuoden ajan. Int J Cancer 2013;133:1452–8.
[12] Xu H, Matsushita K, Su G, et ai. Arvioitu glomerulusten suodatusnopeus ja syöpäriski. Clin J Am Soc Nephrol 2019;14:530–9.
[13] Lin YS, Chiu FC, Lin JW, et ai. Albuminurian ja syöpäkuolleisuuden yhteys. Cancer Epidemiol Biomark Ed. 2010;19:2950–7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et ai. Albuminurian ja syövän ilmaantuvuuden yhteys. J Am Soc Nephrol 2008;19:992–8.
[15] Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et ai. Kerästen suodatusnopeuden arviointi seerumin kreatiniini- ja kystatiinipitoisuuksista C. N Engl J Med 2012;367:20–9.
[16] Shlipak MG, Matsushita K, Arnel € ov J, et ai. Kystatiini C vs. kreatiniini munuaisten toimintaan perustuvan riskin määrittämisessä. N Engl J Med 2013;369:932–43.
[17] Allen N, Sudlow C, Downey P, et ai. UK Biobank: nykyinen tila ja mitä se tarkoittaa epidemiologiassa. Health Policy Technol 2012;1:123–6.
[18] UK Biobank. UK Biobank: Protokolla laajamittainen mahdollinen epidemiologinen resurssi UK Biobank Coordinating Center Stockport. (2007).

[19] Elliott P, Peakman TC. UK Biobank näytteiden käsittely- ja säilytysprotokolla ihmisveren ja virtsan keräämiseen, käsittelyyn ja arkistointiin. Int J Epidemiol 2008;37:234–44.

[20] UK Biobank. Iso-Britannian Biobankin esittely. verinäytteen otto, käsittely ja kuljetus. (2011).
[21] UK Biobank. Iso-Britannian Biobankin esittely. bionäytteiden käsikirja: biologisten näytteiden kokoelma, käsittely ja varastointi. (2011).
[22] UK Biobank. Iso-Britannian Biobankin esittely. oheisdokumentti seerumin biomarkkeritietojen mukana. Versio 1.0. (2011).
[23] Munuaistauti: Improving Global Outcomes (KDIGO) -elinsiirtotyöryhmä. Luku 1: CKD:n määritelmä ja luokitus. Kidney Int Suppl 2013;3:19–62.
[24] Townsend P, Phillimore P, Beattie A. Terveys ja puute: epätasa-arvo ja pohjoinen. Croom Helm; 1988.
[25] Brenner H, Gefeller O, Greenland S. Riskin ja nopeuden etenemisjaksot altistumisvaikutuksen mittarina kroonisten sairauksien esiintymiseen. Epidemiology 1993;4:229–36.
[26] R-ydinryhmä. R: tilastolaskennan kieli ja ympäristö R Löytyi. Stat. Computing 2020 Wien,
[27] Xu Q, Guo H, Cao S, et ai. K-vitamiinin tilan yhteydet peritoneaalidialyysipotilaiden kuolleisuuteen ja sydän- ja verisuonitapahtumiin. Int Urol Nephrol 2019;51:527–34.
[28] Rosales BM, De La Mata N, Vajdic CM, et ai. Munuaisensiirron saajien syöpäkuolleisuus: Australian ja Uuden-Seelannin väestöpohjainen kohorttitutkimus, 1980 2013. Int J Cancer 2019;146(10):2703–11.
[29] Wong G, Hayen A, Chapman JR, et ai. CKD:n ja syöpäriskin yhteys iäkkäillä ihmisillä. J Am Soc Nephrol 2009;20:1341–50.
[30] Coca SG, Singanamala S, Parikh CR. Krooninen munuaissairaus akuutin munuaisvaurion jälkeen: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Kidney Int 2012;81:442–8. JS Lees et ai. / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] Parit AJ, Antonelli G, Angelotti ML, et al. Akuutti munuaisvaurio edistää papillaarisen munuaissoluadenooman ja karsinooman kehittymistä munuaisten esisoluista. Sci Transl Med 2020;12:eaaw6003.
[32] Coussens L, Werb Z. Tulehdus ja syöpä. Nature 2002; 420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et ai. C-reaktiivisen proteiinin ja mikroalbuminurian yhdistys (valtakunnallisista terveys- ja ravitsemustutkimuksista, 1999-2004). Am J Cardiol 2008; 101:401–6.
[34] Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, et ai. Glomerulaarinen suodatusnopeus eri mittareilla, albuminuria ja sydän- ja verisuonitautien, kuolleisuuden ja loppuvaiheen munuaissairauden ennustaminen. Nat Med 2019;25:1753–60.
[35] Svensson-F€ lehtimaja P, Almgren P, Hedblad B, et al. Kystatiini C ei liity kausaalisesti sepelvaltimotautiin. PLoS ONE 2015;10:e0129269.
[36] Sprangers B, Jhaveri KD, Perazella MA. Syövän hoidon parantaminen kroonista munuaissairautta sairastaville potilaille. J Clin Oncol 2020;38:188–92.
[37] Mendis S, Anand S, Karasinska JM, et ai. Sukupuolen edustus FDA:n syöpälääkkeiden hyväksyntöihin liittyvissä kliinisissä tutkimuksissa vaihtelee kiinteiden ja hematologisten pahanlaatuisten kasvainten välillä. Onkologi 2020; 25:1–8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et ai. Kroonista munuaissairautta sairastavien potilaiden edustus syöpähoidon tutkimuksissa. JAMA J Am Med Assoc 2018;319:2437–9.
[39] Malyszko J, Tesarova P, Capasso G, et ai. Yhteys munuaissairauden ja syövän välillä: komplikaatiot ja hoito. Lancet 2020; 396:277–87.
[40] Ahmed S, Ramesh S. Sukupuolihormonit naisilla, joilla on munuaissairaus. Nephrol Dial Transplant 2016;31:1787–95.
[41] Batty GD, Gale CR, Kivimäki M, et al. Riskitekijöiden assosiaatioiden vertailu Yhdistyneen kuningaskunnan € Biobankissa edustaviin, yleisiin väestöpohjaisiin tutkimuksiin, joissa on tavanomaiset vasteprosentit: prospektiivinen kohorttitutkimus ja yksittäisten osallistujien meta-analyysi. BMJ 2020;368:m131.