-amyloidipatologia ja hippokampuksen atrofia liittyvät itsenäisesti muistitoimintoihin kognitiivisesti terveillä vanhuksilla

Yhteystiedot: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Sähköposti:audrey.hu@wecistanche.com

Eri aivopatologioiden riippumattomat vaikutukset iästä riippuvaiseen kognitiiviseen heikkenemiseen ovat epäselviä. Tutkimme tätä 300:lla kognitiivisesti heikentyneellä iäkkäällä henkilöllä BjoFINDER-tutkimuksesta. Tutkimme aivo-selkäydinnesteen biomarkkerien vaikutuksia amyloidille-3 (A342/40), hermotulehdukselle (YKL-40). ja hermoston rappeuma ja tau-patologia (T-tau ja P-tau) sekä MRI-mittaukset valkoisen aineen vaurioista, hippokampuksen tilavuudesta (HV) ja alueellisesta aivokuoren paksuudesta. Havaitsimme, että dositiivisuus ja HV liittyivät itsenäisesti muistiin. Tulokset vaihtelivat iän mukaan: muisti liittyi HV:hen (mutta ei Aß) vanhemmilla osallistujilla (73.{10}}.4 vuotta) ja A:hun (mutta ei HV:hen). ) suhteellisen nuoremmilla osallistujilla (65.2-73.2 vuotta), Tämä osoittaa, että Aß ja surkastuminen ovat riippumattomia kognitiivisesti terveiden vanhusten muistin vaihteluun vaikuttavia tekijöitä ja että A vaikuttaa pääasiassa nuorempien iäkkäiden henkilöiden muistiin. Iän myötä aivojen surkastumisen vaikutus varjostaa A3:n vaikutusta muistitoimintoihin.

Cistanchen vaikutukset: parantaa muistia ja anti-Alzheimerin tautia

Vallitseva hypoteesi Alzheimerin taudin (AD) patofysiologiasta ehdottaa -amyloidin (A) kerääntymistä aivoihin ensisijaisena tapahtumana, jota seuraa tau-patologia, hermosolujen toimintahäiriö, hermoston rappeutuminen ja kognitiiviset oireet1. AD:n patofysiologian ymmärtämiseksi ja kliinisten tutkimusten suunnittelun parantamiseksi tarvitaan enemmän tietoa AD-biomarkkerien peräkkäisestä järjestyksestä ja niiden välisistä assosiaatioista sekä niiden suhteesta muihin ikään liittyviin aivomuutoksiin. Erityisen tärkeää on selventää eri biomarkkerien roolia AD:n alkuvaiheissa, koska sairautta modifioivien lääkkeiden kokeet AD:n myöhäisvaiheissa ovat epäonnistuneet ja painopiste on nyt siirtymässä kohti taudin kohdistamista varhaiseen, jopa ennen oireiden kehittymistä.

Patologia, joka havaitaan amyloidipositroniemissiotomografialla (PET) tai aivo-selkäydinnesteellä (CSF) A-peptidipitoisuuksilla, on yleinen kognitiivisesti heikentyneellä iäkkäillä 2–5. Henkilön, jolla on A-patologia, voidaan sanoa olevan Alzheimerin jatkumossa6, ja A-patologian oireetonta esiintymistä kognitiivisesti heikentyneellä henkilöllä voidaan kutsua prekliiniseksi AD7:ksi. A-patologian suoria vaikutuksia kognitiiviseen suorituskykyyn prekliinisissä vaiheissa ei täysin ymmärretä, ja jotkut tutkimukset osoittavat yhteyden A-patologian ja huonomman muistin välillä poikkileikkaukseltaan 8–12 ja toiset eivät13–18. Viimeaikaiset tutkimukset kuitenkin päättelevät, että negatiiviset kognitiivisesti heikentyneet koehenkilöt suoriutuvat paremmin kokonaiskognition testeissä sekä muistitoiminnan testeissä verrattuna A-positiivisiin, ja varsinkin A-positiiviset kognitiivisesti heikentyneet osoittavat nopeampaa kognitiivista heikkenemistä ajan myötä19–21. .

A-patologian lisäksi muita AD:hen liittyviä aivomuutoksia on liitetty kognitiiviseen heikkenemiseen. Post mortem -tutkimukset ovat osoittaneet, että kognitiivisen heikentymisen aste liittyy läheisesti hyperfosforyloituneesta tau:sta (P-tau) koostuvien neurofibrillaaristen sommukkeiden lukumäärään potilailla, joilla on AD-dementia22. Kognitiivisesti heikentämättömillä henkilöillä on osoitettu assosiaatioita muistin suorituskyvyn ja CSF:n kokonaistau- (T-tau) ja P-tau17-tasojen välillä, ja pitkittäistutkimukset ovat osoittaneet yhteyden CSF-taun ja episodisen muistin suorituskyvyn muutoksen välillä23,24.

Jonkinasteista hermotulehdusta havaitaan myös AD:ssa, kun gliasolut ympäröivät amyloidiplakkeja25. YKL-40, gliaaktivaation markkeri, on kohonnut AD-potilailla verrokeihin verrattuna26 sekä prodromaalisessa AD:ssa verrattuna kontrolleihin27. Aivoverisuonitauti on myös tärkeä syy kognitiiviseen heikkenemiseen, ja se nähdään usein liitännäissairautena AD28-potilailla.

Aivojen tiettyjen rakenteiden surkastuminen liittyy huonompaan muistin toimintaan, ja sekä poikkileikkaus- että pitkittäistutkimukset osoittavat yhteyden hippokampuksen tilavuuden (HV) ja muistitoiminnan välillä kognitiivisesti heikentyneellä henkilöllä29–32. Hippokampusta lukuun ottamatta tiettyjen aivokuoren alueiden hermoston rappeutuminen, mukaan lukien mediaaliset temporaaliset, mutta myös lateraaliset temporaaliset, parietaaliset ja frontaaliset rakenteet, on yhdistetty AD33,34:ään. Näiden spesifisten alueiden atrofia voi ennustaa etenemisen AD-dementiaan kognitiivisesti heikentyneellä henkilöllä35. Neurodegeneraatio näyttää osittain välittävän A:n vaikutusta kognitioon9, 16, 36, 37, mutta A-patologia ja HV38 tai aivokuoren paksuusmittaukset10 voivat myös itsenäisesti vaikuttaa muistin suorituskykyyn kognitiivisesti heikentyneellä vanhuksella.

On mahdollista, että erilaisten patologisten prosessien ja rakenteellisten muutosten vaikutukset kognitioon on tilastollisesti hillitty iän myötä. Esimerkiksi Gorbach et ai. osoitti, että hippokampuksen surkastuminen liittyy muistin heikkenemiseen 65–80-vuotiailla mutta ei 55–6039-vuotiailla. Myös Kaup et ai. voisi osoittaa, että aivorakenteen ja kognition välinen yhteys on vahvempi vanhemmilla kuin nuoremmilla henkilöillä40.

Cistanche-yrtti

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli (1) tutkia muistin suorituskyvyn sekä huomio-/toimeenpanotoiminnan ja amyloidipatologian, tau-patologian ja tulehduksen biomarkkereiden välisiä yhteyksiä. aivoverisuonipatologia ja alueellinen surkastuminen kognitiivisesti heikentämättömillä vanhuksilla, ja (2) testaa, missä määrin nämä yhteydet ovat tilastollisesti moderoituja iän mukaan hypoteesilla (perustuu edellä mainittuihin tutkimuksiin), että HV:n ja muistin välistä yhteyttä hillitsee ikä.

Materiaalit ja menetelmät Osallistujat. Tämä oli poikkileikkaustutkimus, jossa käytettiin olemassa olevaa kohorttia kognitiivisesti vammaisia ​​ihmisiä ruotsalaisesta BioFINDER-tutkimuksesta. Tutkimuksen yksityiskohdat. Lyhyesti sanottuna, osallistujia olemassa olevasta pitkittäispohjaisesta väestöpohjaisesta yhteisön kohorttitutkimuksesta rekrytoitiin. Osallistujien täytyi olla yli 65-vuotiaita (alalla usein käytetty jako, koska se ikä erottaa varhaisen ja myöhään alkaneen Alzheimerin taudin), ilman subjektiivisia muistiongelmia, joilla ei ollut vakavia neurologisia tai psykiatrisia oireita. häiriö, Mini-Mental State Examination (MMSE) -pistemäärä on 28 (30:stä) tai korkeampi, eivätkä ne täytä lievän kognitiivisen vajaatoiminnan (MCI) tai dementian kriteerejä. Kaikilta osallistujilta saatiin allekirjoitettu tietoinen suostumus. Te Lundin yliopiston tutkimuseettinen komitea hyväksyi tutkimuksen. Kaikki menetelmät suoritettiin asiaankuuluvien ohjeiden ja määräysten mukaisesti

CSF. Lannerangan CSF-näytteet säilytettiin -80 asteessa odottavia analyysejä. A42-, A40-, T-tau- ja P-tau-tasot mitattiin käyttämällä Elecsysin täysin automatisoitua immunomääritystä, kuten aiemmin on kuvattu. Käytimme A342/40-suhdetta aivojen A-kertymän42 välityspalvelimena. YKL{8}}-tasot mitattiin käyttämällä kaupallisesti saatavaa ELISA-sarjaa (R&D Systems, Minneapolis, MN), kuten aiemmin on kuvattu27.

Kuvantaminen. Osallistujille tehtiin MRI-aivoskannaus 3 Teslassa käyttäen standardoitua sekvenssiprotokollaa. Valkoisen aineen leesioiden tilavuus (WML; nähdään hyperintensiteettinä T2-painotetuissa skannauksissa) mitattiin käyttämällä Lesion Segmentation Tool -työkalua. Automaattinen segmentointi FreeSurfer-ohjelmistoversiolla 5.1 suoritettiin kallonsisäisen kokonaistilavuuden (ICV), HV:n ja alueellisen aivokuoren paksuuden mittaamiseksi. Käytettiin vasemman ja oikean HV:n summaa, mutta analyyseja tehtiin myös vasemmalla ja oikealla HV:llä lateraalisuusvaikutusten etsimiseksi. Kortikaalisen paksuuden osalta jako etu-, temporaali-, parietaali- ja takaraivolohkoihin tehtiin käyttämällä standardia FreeSurfer-lohkoa. Lisäksi entorhinaaliset ja parahippokampaaliset aivokuoret yhdistettiin yhdeksi meta-alueeksi. valittu sen yhdistämiseksi muistitoimintoon. Molempien pallonpuoliskojen paksuusmitat yhdistettiin ja säädettiin pinta-alan mukaan. Kognitio. Alzheimerin taudin arviointiasteikon kognitiivista alaasteikkoa (ADAS-Cog)10-sanojen viivästynyt muistaminen' käytettiin muistin suorituskyvyn mittana. Oikeiden vastausten lukumäärää käytettiin. Seurantatestiä A (TMT-A), symbolinumeromodaliteettitestiä (SDMT)47 ja kognitiivisen nopeuden pikatestiä (QAT)" käytettiin huomion ja toimeenpanotoiminnan yhdistelmämitan muodostamiseen. Raakapisteet muutettiin z:ksi. pisteet, jotka perustuvat jakautumiseen nykyisessä populaatiossa, ja tarvittaessa käänteisesti niin, että korkeampi arvo edusti parempaa huomio-/toimeenpanotoimintoa. Yhdistelmä oli näiden z-pisteiden keskiarvo.

Tilastot. A-positiivisuuden raja-arvo määritettiin käyttämällä seosmallinnusta BioFINDER-tutkimuksen suuremmassa otoksessa (yhteensä n=889), joka koostui ryhmästä kognitiivisesti heikentäviä koehenkilöitä, mukaan lukien tähän tutkimukseen sisältyvä näyte ja 25 muuta henkilöä. koehenkilöt (n=325) sekä ryhmä henkilöitä, joilla on subjektiivinen kognitiivinen heikkeneminen (SCD; n=204), MCI (n=276) tai dementia (n{{6}). }), käyttämällä R-pakettia"mix tools". Seosmallinnus on 2-vaiheinen menettely, joka perustuu odotusten maksimointialgoritmiin, jossa oletetaan, että CSF Aß42/40 -suhde on sekoitettu näyte kahdesta eri normaalijakaumasta (tässä tapauksessa toinen, jossa on normaali A-kerrostuma ja toinen, jossa on epänormaali A 3 -kertymä). Seosmallinnusta on aiemmin käytetty menestyksekkäästi Aß-biomarkkerien4s50 raja-arvojen tunnistamiseen.

Ryhmien välisten erojen vertailuun käytettiin khin neliötestiä dikotomisille muuttujille ja riippumattomien näytteiden t-testiä numeerisille muuttujille. Lineaarisia regressiomalleja testattiin erilaisten biomarkkerien vaikutusten arvioimiseksi kognitioon kovariaattien kanssa ja ilman (ikä, sukupuoli ja koulutusvuodet, ja HV säädettiin myös ICV:hen). Vuorovaikutustermejä testattiin biomarkkerien ja iän suhteen. Vuorovaikutusten ja päävaikutusten tulkinnan helpottamiseksi käytimme jatkuvien muuttujien z-pisteitä. Tilastollisen välityksen testi suoritettiin käyttämällä kausaalisen vaiheen lähestymistapaa51. WML-tilavuutta käytettiin logaritmisen muunnoksen (ln) jälkeen vinoon jakautumisen vuoksi. Tilastollisen merkitsevyyden määritti p<0.05. correction="" for="" multiple="" comparisons="" was="" performed="" by="" the="" false="" discovery="" rate="" when="" indicated.="" statistical="" analyses="" were="" performed="" with="" r="" (version="" 3.3)="" and="" spss="" statistics="" for="" mac="" (version="">

Taulukko 1. Kuvailevat ominaisuudet. Kuvailevia ominaisuuksia koko väestössä ja jaettu kahteen ikäryhmään

ryhmiin mediaani-iän mukaan (73,3 vuotta). Keskiarvo (SD), ellei toisin ole määritelty. ***p < 0.001,="" **p=""><>

*p < 0.05.="" lyhenteet:="" csf,="" aivo-selkäydinneste;="" a="" 40,="" amyloidi-="" 40;="" a="" 42,="" amyloidi-="" 42;="" mri,="">

resonanssikuvaus; WML, valkoisen aineen vaurio; ctx, aivokuori; ADAS, Alzheimerin taudin arviointiasteikko; AQT, A

kognitiivisen nopeuden pikatesti; SDMT, symbolinumeroiden modaliteettitesti; TMT-A, poluntekokoe A.

Tulokset Ruotsalaisen BioFINDER-tutkimuksen kognitiivisesti heikentyneen kohortin 361 osallistujasta 300:lla oli täydelliset lähtötilanteen MRI- ja CSF-analyysit, ja heidät sisällytettiin tähän tutkimukseen. Demografiset tiedot on esitetty taulukossa 1, ja lisäkuvassa 1 on histogrammi näytteen ikäjakaumasta. A-positiivisuuden rajaksi määriteltiin A 42/40<0.051 (supplementary="" fig.="" 2).="" the="" proportion="" of="" amyloid-positive="" subjects="" in="" each="" group="" used="" for="" mixture="" modeling="" is="" shown="" in="" supplementary="" table="">

Biomarkkerien ja muistin väliset assosiaatiot.

Yksimuuttuja-analyyseissä A-positiivisuus ( {{0}}−0.15; p=0.009), korkeampi P-tau (=−0.15; p=0.012), korkeampi T-tau (=−0.13; p=0.021 ), ja korkeampi YKL-40 (=−0,13; p=0,026) liittyi huonompaan muistin suorituskykyyn. Kun ikää, sukupuolta ja koulutusta tarkasteltiin, vain A-positiivisuus (=−0,14; p=0,013) pysyi merkitsevästi yhteydessä muistiin (taulukko 2). Suurempi WML-volyymi ( =−0.14 (p=0.020), pienempi kokonais-HV ( =0.21; p<0.001), and="" thinner="" cortex="" of="" all="" regions="" studied="" (β="" 0.13–0.28;="" p="" 0.001–0.030)="" were="" associated="" with="" worse="" memory,="" in="" the="" unadjusted="" analyses.="" when="" controlling="" for="" age,="" sex,="" and="" education="" (and="" for="" hv="" also="" icv),="" smaller="" hv="" (β="0.27;"><0.001) and="" thinner="" entorhinal/parahippocampal="" (β="0.22;">< 0.001),="" temporal="" (β="0.16;" p="0.012)," and="" frontal="" (β="0.14;" p="0.022)" cortical="" thickness="" were="" associated="" with="" worse="" memory="" (table="" 2).="" te="" results="" did="" not="" difer="" if="" total="" hv="" was="" replaced="" with="" lef="" (β="0.25;"><0.001) or="" right="" hv="" (β="0.24;"><>

Kun sisällytetään kaikki biomarkkerit, jotka olivat merkitseviä (ei oikaistu useisiin vertailuihin) demografisten muuttujien kontrolloinnin jälkeen samassa mallissa, A-positiivisuus ( {{0}} −0,14; p=0,010) ja pienempi HV ( =0.25; s<0.001), but="" not="" temporal="" or="" frontal="" cortical="" thickness,="" were="" independently="" associated="" with="" worse="" memory="" (table="" 3="" and="" fig.="" 1a).="" in="" supplementary="" table="" 2,="" different="" linear="" regression="" models="" including="" all="" or="" subsets="" of="" these="" biomarkers="" are="">

Taulukko 2. CSF/MRI-mittausten ja kognition väliset yhteydet. Lineaariset regressiomallit kognitiivisilla

mittaukset riippuvaisina muuttujina ja CSF/MRI-mitat riippumattomina muuttujina. Malli 1: säätämätön.

Malli 2: iän, sukupuolen ja koulutuksen sekä hippokampuksen tilavuuden kontrollointi myös kallonsisäisen kokonaistilavuuden suhteen.

Standardoidut beta-kertoimet p-arvoilla (säätämätön ja väärä havaitsemisnopeus (FDR) säädetty suluissa)

on esitetty. Lyhenteet: ADAS, Alzheimerin taudin arviointiasteikko; CSF, aivo-selkäydinneste; A ,

amyloidi-; MRI, magneettikuvaus; WML, valkoisen aineen vaurio; ctx, cortex.

Taulukko 3. Amyloidipatologian ja hippokampuksen tilavuuden riippumattomat vaikutukset muistiin

toiminto. Monimuuttuja lineaarinen regressio, ADAS-Cog, viivästetty palautus riippuvaisena muuttujana. Standardoitu

beeta-kertoimet p-arvoilla (säätämätön ja väärien havaitsemisnopeus (FDR) korjattu suluissa) esitetään

sekä R2-arvo koko mallille. Lyhenteet: A , amyloidi-.

Biomarkkerien ja huomion/toimeenpanotoiminnon väliset assosiaatiot.

Korkeampi P-tau ( =−0.13; p=0.027) ja T-tau ( =−0. 14; p{10}}.018) liittyi huonompaan suorituskykyyn huomion/johtamisen yhdistetyssä pistemäärässä, jota ei ollut mukautettu, mutta ei iän, sukupuolen ja koulutuksen osalta (taulukko 2). Huomio/toimeenpanotoiminnon ja A-positiivisuuden tai YKL-40 välillä ei havaittu yhteyttä (taulukko 2). Suurempi WML-tilavuus ( =−0,25; s<0.001), smaller="" total="" hv="" (β="0.33;"><0.001), and="" thinner="" cortex="" of="" all="" regions="" studied="" (β="" 0.16–="" 0.22;="" p="" 0.001–0.007)="" were="" associated="" with="" worse="" attention/executive="" function,="" but="" when="" controlling="" for="" age,="" sex,="" and="" education="" (and="" for="" hv="" also="" icv),="" only="" hv="" remained="" significantly="" associated="" (β="0.16;" p="0.014;" table="" 2).="" when="" replacing="" total="" hv="" with="" lef="" (β="0.16;" p="0.012)" or="" right="" hv="" (β="0.13;" p="0.037)" the="" results="" were="">

A3:n ja aivojen rakenteen väliset assosiaatiot. Aß-positiivisuuden ja HV:n välillä ei ollut yhteyttä, ei säätämättömänä (=-0,{{20}}33;p=0.57) eikä iän, sukupuolen ja ICV:n mukaan ( =0.01l;p=0.81). Kun totalHV korvataan vasemmalla (3=-0.01l; p=0.81) tai oikealla HV:llä (3=0.031;p=0.52) ja säädetään iän, sukupuolen mukaan , ja ICV, tulokset olivat samanlaiset. Samoin Aß-positiivisuuden ja aivokuoren paksuuden välillä ei ollut mitään yhteyttä, ei säätämättömänä (B-0.071-0.026;p 0.22-0.91) eikä säädettäessä. iän ja sukupuolen mukaan( -0.038-0.051;p0,36-0.74).

Kuva 1. Amyloidin, tau:n ja hippokampuksen tilavuuden vaikutukset muistitoimintoihin. (A) Näyttää riippumattoman

amyloidipatologian ja HV:n vaikutukset muistitoimintoihin käyttämällä monimuuttujaa lineaarista regressiota ADAS:n kanssa

Hammaspyörän viivästynyt muistaminen riippuvaisena muuttujana ja amyloidipositiivisuus, HV ja frontaalinen (ns) ja ajallinen kortikaalinen

paksuus (ns) riippumattomina muuttujina, jotka ohjaavat ikää, sukupuolta, koulutusta ja kallonsisäistä kokonaistilavuutta.

(B) Näyttää amyloidipatologian, tau-patologian ja HV:n iästä riippuvat vaikutukset muistitoimintoihin. Te

amyloidipositiivisuuden ja HV:n vaikutuksia muistin suorituskykyyn testattiin kahdessa ikäryhmässä erikseen

(katso liitetaulukko 3). Nuoremmassa ryhmässä suoritettiin kaksi erillistä monimuuttujaa lineaarista regressiota

amyloidipositiivisuus riippumattomana muuttujana ja ADAS-Cog viivästynyt palautus riippuvaisena muuttujana (kontrolli

iän, sukupuolen ja koulutuksen osalta) ja vanhemmassa ryhmässä, jossa HV on riippumaton muuttuja ja ADAS-Cog viivästynyt

muistaminen riippuvaisena muuttujana (iän, sukupuolen, koulutuksen ja kallonsisäisen kokonaistilavuuden säätely). Toissijaisesti a

suoritettiin yksinkertainen välitysanalyysi, jossa analysoitiin a) amyloidipositiivisuuden ja P-tau:n välisiä yhteyksiä

(iän ja sukupuolen kontrollointi) ja b) P-tau ja muistin suorituskyky (amyloidipatologian, iän,

ja seksi). Standardoidut beeta-kertoimet on esitetty, ***s<0.001,><0.01,><>

Biomarkkerien ja iän väliset vuorovaikutukset kognition ennustamiseksi.

Merkittävä vuorovaikutusvaikutus kokonais-HV:n ja iän (käytettiin jatkuvana ennustajana) välillä muistiin (p{0}}.040). Toiseksi teimme tutkivan analyysin, jossa otos oli jaettu nuorempiin ja vanhempiin osallistujiin, jaettuna mediaani-iän (73,3 vuotta) mukaan. Kun ikää käytettiin kaksijakoisena ennustajana, vuorovaikutusvaikutuksesta saatiin samanlaisia ​​tuloksia (p=0.007). Kun ositetaan kahteen ikäryhmään, HV:n ja muistin välinen suhde ei ollut tilastollisesti merkitsevä nuoremmassa ryhmässä (p{6}}.066), mutta vanhemmassa ryhmässä demografisia muuttujia kontrolloitaessa oli erittäin merkitsevä suhde. ( =0.40; s<0.001; figs="" 1b="" and="" 2a,="" suppl.="" table="">

Merkittävää vuorovaikutusta A-positiivisuuden ja iän välillä ei havaittu muistissa (p{{0}},38), mutta kahteen ikäryhmään jakamalla havaittiin päinvastainen HV:n suhteen, eli A:n välillä oli yhteys. positiivisuus ja huonompi muisti nuoremmassa ryhmässä ( =−0.23; p=0.003), mutta ei vanhemmassa ryhmässä ( p=0.38; kuviot 1B ja 2B, lisätaulukko 3). Tau-patologiaa edeltävän amyloidipatologian teoreettisen mallin perusteella AD52:ssa testasimme, välittikö P-tau A-positiivisuuden ja muistin välistä yhteyttä. Kun nuoremman ryhmän malliin lisättiin P-tau, havaittiin tilastollinen välitysvaikutus eli korkeampi P-tau ( =−0,17; p=0,045), mutta ei A-positiivisuutta ( {{ 21}}−0,15; p=0,079) liittyi merkitsevästi huonompaan muistiin (kuva 1B, liitetaulukko 4), ja A-positiivisuus liittyi korkeampaan P-tau-arvoon (=-0,39) s<0.001; fig.="" 1b,="" suppl.="" table="" 5)="" when="" controlling="" for="" age="" and="">

Mitään merkittäviä vuorovaikutuksia ei havaittu minkään muun CSF/MRI-biomarkkerin ja jatkuvan iän välillä muistissa, eikä vuorovaikutuksia iän kanssa havaittu millään biomarkkerilla tarkkaavaisuuden/toimeenpanotoiminnassa [tietoja ei esitetty). Tarkastelimme myös muistitoiminnan vuorovaikutusta AB-positiivisuuden ja sukupuolen ja koulutuksen välillä sekä HV:n ja sukupuolen ja koulutuksen välillä. Mikään näistä yhteisvaikutuksista ei ollut merkittävä (tietoja ei esitetty).

Cistanchen hyöty: parantaa muistia ja ehkäisee Alzheimerin tautia

Keskustelu

Tässä kognitiivisesti vajaakuntoisten vanhusten tutkimuksessa havaitsimme, että (1) positiivisuus, HV ja aivokuoren paksuus (temporaalinen ja frontaalinen) liittyivät huonompaan muistiin ja A- ja HVon-muistin riippumattomiin vaikutuksiin; (2) Aß-vaikutus muistiin voitiin vahvistaa näytteen nuoremmassa osassa, kun taas vaikutus muistiin oli merkittävä vain näytteen vanhemmassa osassa; (3)Aß-positiivisuus ei liittynyt atrofiaan, ja (4) valkoisen aineen leesioiden ja tulehduksen biomarkkerit olivat ei liity muistiin tai huomio-/toimeenpanotoimintoon demografisia kovariaatteja ohjattaessa. Yhdessä löydömme osoittavat, että Aß-patologia ja aivojen surkastuminen ovat riippumattomia tekijöitä kognitiivisesti terveiden vanhusten hienovaraiseen muistin heikkenemiseen. Aspatologia vaikuttaa pääasiassa väestön nuoremman osan muistiin, mahdollisesti taudin kaltaisten mekanismien kautta, jotka eivät vaadi karkeaa atrofiaa. Iän edetessä aivojen surkastumisen vaikutus näyttää ohittavan A:n vaikutuksen muistitoimintoihin.

Tuloksemme ovat sopusoinnussa aikaisempien tutkimusten kanssa, joissa aivojen rakenne ja A-patologia liittyivät myös itsenäisesti muistin suorituskykyyn kognitiivisesti heikentyneellä, ilman yhteyttä A:n ja atrofian välillä10,38. Jotkut tutkimukset ovat väittäneet, että A-vaikutus muistiin välittyy hermosolujen rappeutumisesta9,36, ainakin jossain määrin16,37. Kuitenkin tutkimukset, jotka osoittivat, että hermosolujen rappeuma välittää A:n vaikutusta muistiin, sisälsivät analyyseihinsä MCI-potilaita9, 16, 36, 37, kun taas riippumaton vaikutus havaittiin analysoitaessa kognitiivisesti heikentynyttä erikseen tai sopeuttamalla diagnoosia yhteismuuttujana10, 38 . Yksi tulkinta tästä on, että myöhemmin AD-prosessissa A-vaikutus muistiin välittyy osittain atrofian kautta, mutta taudin prekliinisissä vaiheissa A-patologia vaikuttaa muistin suorituskykyyn ilman, että se liittyy atrofiaan. Tällaiset A:n atrofiasta riippumattomat vaikutukset voivat riippua varhaisesta tau-patologiasta, joka aiheuttaa hermosolujen toimintahäiriöitä tai synapsien menetystä ilman karkeaa atrofiaa. Tätä hypoteesia tukee P-taun tilastollinen välitysvaikutus tässä tutkimuksessa, jossa A:lla ei ollut enää merkittävää yhteyttä muistiin, kun P-tau sisällytettiin malliin (kuva 1B, liitetaulukko 4). P-tau:n vaikutus muistiin ei kuitenkaan ollut kovin voimakas ja A:lle nähtiin edelleen trendi (p=0.079), ja tätä välitysvaikutusta on tutkittava lisää.

Ikäriippuvaiset yhteydet amyloidipatologian, aivotursotilavuuden ja muistin välillä on osittain kuvattu aiemmin kognitiivisesti heikentyneillä henkilöillä, joissa muistitoiminnan on osoitettu olevan alttiimpia hippokampuksen tilavuuden vähenemiselle vanhemmalla iällä39, 40. Tämä voi tarkoittaa, että muiden muistin suorituskyvyn kannalta tärkeiden alueiden toiminta heikkenee vanhemmalla iällä, mikä heikentää muistia ilman, että tarvitaan yhtä paljon hippokampuksen surkastumista kuin nuoremmilla yksilöillä. Tämä on uskottavaa, kun otetaan huomioon, että ikä edustaa tunnettuja ja tuntemattomia prosesseja, jotka voivat vaikuttaa aivojen rakenteeseen ja toimintaan, kuten TDP{3}}-kertymiseen53. A liittyi muistiin nuoremmilla, mutta ei vanhemmilla osallistujilla. Kuitenkin, koska amyloidin ja iän välillä ei ole tilastollisesti merkitsevää vuorovaikutusta muistiin, tätä tulkintaa tulee tehdä varoen. Tämä ikäero selittyy sillä, että muut sairaudet ovat yleisempiä vanhemmassa ryhmässä, mikä saattaa varjostaa A-patologian vaikutusta muistiin.

Yhteys huomio-/toimeenpanotoimintoon havaittiin HV:ssä, mutta ei missään aivokuoren paksuusmittauksessa. Tämä saattaa johtua HV-muuttujan suuremmasta vaihtelusta, mikä helpottaa olemassa olevan assosioinnin löytämistä. Myös aivokuoren paksuusmittausten välillä on merkittäviä yksilöiden välisiä eroja, mikä tekee näiden analyysien tulkinnan vaikeaksi poikkileikkaustutkimuksissa54.

Tällä tutkimuksella on rajoituksensa. Ensinnäkin, kuten edellisessä kappaleessa mainittiin, se on poikkileikkaustutkimus, mikä tarkoittaa, että et voi määrittää muuttujien ajallisia muutoksia. Toiseksi tutkimukset ovat osoittaneet, että P-/T-tau:lla on vain kohtalainen55,56 tai ei57-korrelaatio taun neuropatologian kanssa, kun taas tau-PET:n (AV-1451) ja taun neuropatologian välinen korrelaatio on vahvempi58. Siksi tau-PET:n käyttäminen CSF P-tau:n sijasta välitysanalyysissä voi antaa erilaisia ​​ja tarkempia tuloksia. Kolmanneksi käytetyssä muistitestissä on vain kymmenen tasoa, ja tämä yhdessä korkean yleisen kognitiivisen suorituskyvyn kanssa voi johtaa kattovaikutukseen. Tämä vaikeuttaisi todellisen yhteyden löytämistä, mikä on syy tulkita negatiivisia havaintoja varoen.

Yhteenvetona totesimme, että A-positiivisuus kognitiivisesti heikentämättömillä ihmisillä vaikuttaa muistin toimintaan ilman aivojen surkastumista. Se osoittaa, että tässä tutkituista patologioista A-patologia vaikuttaa eniten muistin heikkenemiseen nuoremmilla kognitiivisilla häiriöillä. Iän myötä tämä vaikutus voi jäädä muiden patologisten prosessien varjoon. joka johtaa aivojen surkastumiseen ja ymmärtää vanhusten kognitiivisen heikentymisen mekanismeja, tulevissa tutkimuksissa olisi hyötyä muiden biomarkkereiden analyyseistä, jotka voivat tarjota yksityiskohtaisemman luonnehdinnan muista ikään liittyvistä aivomuutoksista, esimerkiksi e-synukleiinin ja TDP:n tutkimisesta. -43 patologia in vivo.

Cistanche: Estä Alzheimerin tauti

Viitteet

1 Hardy, J. & Selkoe, DJ Alzheimerin taudin amyloidihypoteesi: edistyminen ja ongelmat matkalla kohti terapiaa. Science 297, 353–356.

2. Rowe, CC et ai. Amyloidikuvaustulokset Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL) -tutkimuksesta ikääntymisestä. Neurobiol. Ikääntyminen 31, 1275–1283.

3. Mormino, EC Te beeta-amyloidin merkitys Alzheimerin taudin merkkiaineille kliinisesti normaaleilla yksilöillä ja näihin yhteyksiin vaikuttavat tekijät. Neuropsychol. Rev. 24, 300–312, https://doi.org/10.1007/s11065-014-9267-4 (2014).

4. Jansen, WJ et ai. Aivojen amyloidipatologian esiintyvyys henkilöillä, joilla ei ole dementiaa: meta-analyysi. JAMA 313, 1924–1938.

5. Zwan, MD et ai. Subjektiiviset muistivalitukset APOEvarepsilon4-kantajissa liittyvät korkeaan amyloidi-beetataakkaan. J. Alzheimer's Dis. 49, 1115–1122.

6. Jack, CR Jr. et ai. NIA-AA Research Framework: Kohti Alzheimerin taudin biologista määritelmää. Alzheimer's Dement 14, 535-562.

7. Sperling, RA et ai. Kohti Alzheimerin taudin prekliinisten vaiheiden määrittelyä: National Institute on Aging-Alzheimer's Association -työryhmien suositukset Alzheimerin taudin diagnostisista ohjeista. Alzheimerin dementti 7, 280–292.

8. Pike, KE et ai. Beeta-amyloidikuvaus ja muisti ei-dementoituneilla henkilöillä: todisteita prekliinisestä Alzheimerin taudista. Brain 130, 2837–2844.

9. Mormino, EC et ai. Episodinen muistin menetys liittyy hippokampuksen välittämään beeta-amyloidikertymään iäkkäillä henkilöillä. Brain 132, 1310–1323.

10. Wang, L. et ai. Spatiaalisesti erottuva atrofia liittyy beeta-amyloidiin ja tau:hun prekliinisen Alzheimerin taudin yhteydessä. Neurology 84, 1254–1260.

11. Petersen, RC et ai. Kohonneiden amyloiditasojen yhdistäminen kognitioon ja biomarkkereihin kognitiivisesti normaaleissa yhteisön ihmisissä. JAMA Neurol 73, 85–92.

12. Araque Caballero, MA, Kloppel, S., Dichgans, M. & Ewers, M., Alzheimer's Disease Neuroimaging, I. Spatial Patterns of Longitudinal Gray Matter Change as Predictors of Concurrent Cognitive Decline in Amyloid Positive Healthy Subjects. J. Alzheimer's Dis. 55, 343–358, https://doi.org/10.3233/JAD-160327 (2017).

13. Aizenstein, HJ et ai. Toistuva amyloidikertymä ilman merkittävää kognitiivista heikkenemistä vanhuksilla. Kaari. Neurol. 65.

14. Storandt, M., Mintun, MA, Head, D. & Morris, JC Kognitiivinen heikkeneminen ja aivojen tilavuuden menetys merkkinä aivoamyloidi-beeta-peptidikertymästä, joka tunnistettiin Pittsburgh-yhdisteellä B: Abeta-kertymään liittyvä kognitiivinen heikkeneminen. Kaari. Neurol. 66.

15. Dore, V. et ai. Poikkileikkaus- ja pitkittäisanalyysi Abeta-kertymän, aivokuoren paksuuden ja muistin välisestä suhteesta kognitiivisesti heikentyneellä yksilöillä ja Alzheimerin taudissa. JAMA Neurol 70, 903–911, https://doi.org/10.1001/ jamaneurol.2013.1062 (2013).

16. Mattsson, N. et ai. Aivojen rakenne ja toiminta välittäjinä amyloidin vaikutuksille muistiin. Neurology 84, 1136–1144).

17. Pettigrew, C. et ai. Alzheimerin taudin aivo-selkäydinnesteen biomarkkerien suhde kognitiivisesti normaaleilla vanhemmilla aikuisilla. Neuropsychologia 78, 63–72.

18. Mielke, MM et ai. Amyloidin ja APOE:n vaikutus kognitiiviseen suorituskykyyn myöhään keski-ikäisessä kohortissa. Alzheimerin dementti 12, 281–291.

19. Baker, JE et ai. Kognitiivinen heikkeneminen ja heikkeneminen kognitiivisesti normaaleilla iäkkäillä aikuisilla, joilla on korkea amyloidi-beeta: meta-analyysi. Alzheimers Dement (Amst) 6, 108–121.

20. Donohue, MC et ai. Aivojen kohonneen amyloidin ja sitä seuraavan kognitiivisen heikkenemisen välinen yhteys kognitiivisesti normaaleilla henkilöillä. JAMA 317, 2305–2316.

21. Insel, PS et ai. Kognitiiviset ja toiminnalliset muutokset, jotka liittyvät Abeta-patologiaan ja etenemiseen lieväksi kognitiiviseksi vajaatoiminnaksi. Neurobiol. Ikääntyminen 48, 172–181.

22. Nelson, PT et ai. Alzheimerin taudin neuropatologisten muutosten korrelaatio kognitiivisen tilan kanssa: katsaus kirjallisuuteen. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 71, 362–381.