Tiivistelmä ikääntymisestä – teorioita, mekanismeja ja tulevaisuudennäkymiä, osa 4

Ota yhteyttäoscar.xiao@wecistanche.comLisätietoja

(1) Kalorirajoitus

Päinvastoin kuin lääkeyhtiöt haluaisivat uskoa, ikääntymistä ei edelleenkään voida viivyttää, edes heikosti, ja pitkään etsitty Nuoruuden lähde (Grene, 2010) on edelleen vaikeasti havaittavissa. Jotkut ikääntymisen vaikutuksista voivat kuitenkin viivästyä. Esimerkiksi ihon ikääntymistä voidaan minimoida vähentämällä altistumista auringolle (Kimlin ja Guo, 2012), ja 1930-luvulta lähtien on tiedetty, että kalorien rajoittaminen (kalorirajoitus, CR) voi pidentää koe-eläinten elinikää (McCay, 1935). .bioflavonoiditJotkut ovat olettaneet, että tämä johtuu lisääntyneestä vapaiden radikaalien muodostumisesta mitokondrioissa, mikä aiheuttaa toissijaisen lisääntyneen antioksidanttipuolustuskapasiteetin induktion (Shimokawa ja Trindade, 2010), kun taas toiset ehdottavat, että ravinteiden rajallinen saatavuus pakottaa aineenvaihduntaan. optimointi (de Magalhaes, 2013). Hiirillä tehtyjen havaintojen perusteella toiset uskovat, että geneettinen ohjelma saattaa "hidastua", mikä vaikuttaa epäsuorasti ikääntymiseen (de Magalhaes ja Church, 2005). Lisäksi, koska CR aiheuttaa myös erilaisia ​​​​muutoksia sekä hormonitasolla (Kim et al., 2015; Masoro et al., 1992) että proteomitasolla (Baumeier et al., 2015), kalorirajoitus tunnustetaan ainoaksi terapiaksi, joka pystyy mahdollisesti viivästyttää ikääntymistä. Kuvassa 10 on korostettu yksinkertaistettuja näkymiä monimutkaisista aineenvaihduntareiteistä, jotka säätelevät nisäkkään pitkäikäisyyttä.

Napsauta tätä saadaksesi lisätietoja

(2) Kantasoluterapiat

Kantasoluista on puhuttu jatkuvasti ja laajalti suuressa yleisössä, ja tämä maine on täysin ansaittu. Näiden solujen on osoitettu olevan käyttökelpoinen ratkaisu terveysongelmiin, jotka vaihtelevat sokeudesta (Nazari et al., 2015) ja hermojen uusiutumisesta (Faroniet al., 2013) maksan palauttamiseen (Christ et al., 2015) sekä mahdollisiin hoitoihin. liikehäiriöissä (Mochizuki et al., 2014) ja muissa ikään liittyvissä sairauksissa, nimittäin lihasdystrofioissa (Bose ja Shenoy, 2016) ja ihon rappeutumisessa (Peng et al., 2015). Ei siis ole yllättävää, että kantasoluja on mainostettu mahdollisina hoitomuotoina ikääntymisen aiheuttamiin sairauksiin ja nuorentumiseen. Liu ja työtoverit raportoivat äskettäin verihiutalepitoisen plasman käytöstä kantasolujen vanhenemisen palauttamiseen SAMP8-hiirillä (Liu et al., 2014) ja olettivat, että linjan nuorentaminen voitaisiin saavuttaa siirtämällä palautettuja kantasoluja ikäisille henkilöille, joita voitaisiin soveltaa ikään liittyvien sairauksien hoidossa. Kokeelliset tutkimukset ovat myös ehdottaneet, että CR vaikuttaa kantasolujen dynamiikkaan ja elinkelpoisuuteen edistämällä kestävämmän populaation säilymistä kehon kudosten monipuolisissa kantasoluissa (tarkisteltu muualla (Mazzoccoli et al, 2014). Siitä huolimatta on olemassa ei ole suoria todisteita siitä, että kantasolupohjaiset ikääntymistä estävät terapiat toimisivat, ja ennen kuin tällaisia ​​hoitoja on saatavilla, on välttämätöntä ymmärtää täysin niiden vaikutusmekanismit. Vaikka kantasolujen ehtymisellä katsotaan olevan osansa ikääntymisessä, se on edelleen suurelta osin ei tiedetä, vaikuttaako kantasolujen toiminnan heikkeneminen ikääntymisen aikana pitkäikäisyyteen (Signer Robert ja Morrison Sean, 2013), ja tarkka käsitys mekanismeista on vielä epämääräistä (Oh et al., 2014), vaikka somaattisissa kantasoluissa se on On ehdotettu, että mitokondrioiden aineenvaihdunta on tärkeä ikääntymisen säätelijä (Ahlqvist et al, 2015). Lisäksi on jäljellä lukuisia teknisiä haasteita. Kantasolujen kerääminen ja/tai valmistaminen on edelleen epävarmaa. työläs prosessi (de Magalhåes, 2013), ja indusoitujen pluripotenttien kantasolujen tapauksessa on syytä pitää tauko ja varmistaa, voivatko näiden ja alkion kantasolujen väliset hienovaraiset erot vaikuttaa sekä niiden tutkimussovelluksiin että terapeuttiseen potentiaaliin (Robinton ja Daley, 2012).osta cistancheKantasolusovellukset ovat vasta lapsenkengissään ja tarvetta on tutkia tarkemmin, nimittäin kudoskohtaisella tasolla, missä mekanismien ja signalointireittien vaihtelut voivat tuoda merkittäviä poikkeuksia ikääntymisprosessin hidastamiseen.

Cistanche voi estää ikääntymistä

(3) Ikärajat

Interventiotutkimukset ovat selvästi osoittaneet, että AGE:iden runsas saanti korreloi positiivisesti kudosvaurioiden kanssa ja että se voidaan estää ruokavalion AGE-rajoituksella (Feng et al., 2007; Poulsen et al., 2013; Van Puyvelde et al., 2014). Tämän todistaa myös vähäinen kalorien saanti, joka on kuvattu lukuisissa satavuotiaiden tutkimuksissa (Martin et al., 2013; Redman ja Ravussin, 2011; Weiss ja Fontana, 2011). On myös tutkittu, voisiko vähäkalorinen ruokavalio itse tai AGE-pitoisuus vaikuttaa ikääntymiseen, ja eläinmalleissa korkean AGE:n pitoisuuden osoitettiin kilpailevan CR:n etujen kanssa mekanismin kautta. Cai et al. 2008).

Lukuisia farmakologisia aineita on tutkittu myös AGE:iin johtavien ristisilloitusreaktioiden estäjinä tai niiden toiminnan estäjinä, kuten aminoguanidiini (Thornalley, 2003), benfotiamiini (Stirban et al., 2006), aspiriini (Urios et al. 2007). , metformiini (Ishibashi et al., 2012) ja reniini-angiotensiinijärjestelmän estäjät (Zhenda et al., 2014).vesisäiliöNäistä yhdisteistä ALT{0}} on saanut paljon julkista huomiota seuraavan sukupolven ikääntymistä estävänä tuotteena. Se toimii katalyyttisesti katkaisemalla AGE-ristisidoksia, ja tutkimukset ovat korostaneet sen potentiaalia useiden ikään liittyvien sairauksien, kuten sydämen vajaatoiminnan (Little et al., 2005), diabeettisen nefropatian (Thallas-Bonke et al., 2004), tyypin II diabeteksen, lievittämisessä. Freidja et al., 2012) sekä ikään liittyvä kammioiden ja verisuonten jäykkyys (Steppan ym., 2012).

Huolimatta tehdystä laajasta tutkimuksesta ja vaikka jotkin näistä aineista ovat prekliinisissä kokeissa, näiden lääkkeiden kaikkia vaikutuksia ja sivuvaikutuksia ei edelleenkään tunneta, ja voi kestää kauan ennen kuin mikään näistä yhdisteistä tulee esiin turvallisina ja tehokkaina aineina. joilla on terapeuttisia vaikutuksia AGES:ia ja/tai niiden vaikutuksia vastaan ​​(Luevano-Contreras ja Chapman-Novakofski, 2010).

Viime aikoina liikuntaa on kuvailtu lupaavaksi keinoksi lievittää AGE:n vaikutuksia.cistanche AustraliaNämä raportit ovat kuitenkin harvassa, ja syy-yhteyden suunta harjoitustoleranssin ja AGE-arvojen välillä ei ole aina selvä. Esimerkiksi Hartog ym. (2011) kuvaavat, että AGE-lukujen rikkominen vaikuttaa positiivisesti rasituksen sietokykyyn ja sydämen toimintaan, mutta Delbin ym. (2012) väittävät, että harjoitus itsessään voi johtaa AGE-lukujen laskuun ja siten parantaa verisuonten toimintaa. reagointikykyä. Vuorovaikutusmekanismi on sellaisenaan epäselvä, vaikka se varmasti on olemassa ja lisätutkimusta tarvitaan.

(4) Hormonaaliset hoidot

Kasvuhormonia alettiin käyttää ikääntymistä estävänä hoitona, kun tajuttiin, että potilailla, joilla on GH- ja IGF{0}}-puutoksia, on merkkejä varhaisesta ikääntymisestä (Anisimov ja Bartke, 2013; Vanhooren ja Libert, 2013). on todisteita, jotka viittaavat siihen, että ihmisen GH:lla on hyödyllisiä vaikutuksia vanhuksilla (Taub et al., 2010), ja HGH-lisäravinteet ovat olleet osallisena lihasmassan ja libidon lisääntymisessä sekä immuunijärjestelmän vahvistamisessa (de Magalhaes, 2013). Valitettavasti, kuten monet muut anti-aging tuotteet, se ei vastannut odotuksia, mikä johtuu osittain sen negatiivisista sivuvaikutuksista, kuten kehon koostumuksen ja aineenvaihdunnan muutokset (Carroll et al., 1998), korkea verenpaine ja kallonsisäinen paine. (Malozowski et ai., 1993) ja diabetes (Lewis et al, 2013). On myös huolia siitä, voiko hGH stimuloida syöpää, erityisesti potilailla, joilla on pahanlaatuisia tai esipahanlaatuisia kasvaimia (Clayton et al., 2011). Sellaisenaan yleinen yksimielisyys on, että sen käyttö ikääntymistä estävänä terapeuttisena aineena on harkitsematonta (Liu et al, 2007). Lisää tutkimusta tarvitaan mahdollisten haitallisten vaikutusten arvioimiseksi ja sen turvallisen käytön varmistamiseksi terapeuttisena aineena.

(5) Antioksidantit

Taistellakseen ROS Eqs. (1)-(4) ja niiden vaikutukset lipideihin (Sharma et al., 2012), proteiineihin (Youle ja Van Der Bliek, 2012) ja nukleiinihappoihin (Ray et al., 2012), soluissa on joukko endogeenisiä antioksidanttijärjestelmät, joita vahvistavat edelleen kofaktorit ja eksogeenisten antioksidanttien nauttiminen (Rahman, 2007). Monet näistä voidaan joko syntetisoida tai uuttaa ja sen jälkeen puhdistaa ja sitten myydä (de Magalhaes, 2013).cistanchen edutYleisimpiä antioksidantteja ovat A-, C- ja E-vitamiinit sekä koentsyymi Q0, jälkimmäistä mainostetaan laajalti kasvovoiteissa (Prahl et al., 2008), mutta jonka on myös todettu olevan tehokas mitokondrioiden säilyttämisessä. hengitystoiminta ikääntyneen rotan luustossa (Sugiyama et ai., 1995) ja sydänlihaksissa (Park ja Prolla, 2005). Jotkut tutkimukset ovat kuitenkin paljastaneet, että antioksidantit eivät sinänsä hidasta ikääntymisprosessia, vaan pikemminkin lisäävät elinikää (Holloszy, 1998). Esimerkiksi C-vitamiini on osoittautunut tehottomaksi hiirten eliniän pidentämisessä, osittain siksi, että kaikki positiiviset hyödyt kompensoivat endogeenisten suojamekanismien kompensoivia vähennyksiä, mikä ei lopulta johtanut kertyneen oksidatiivisen vaurion nettovähenemiseen (Selman et al. ,2006). Näistä tiedoista huolimatta antioksidantteja ylistetään toistuvasti ikääntymisen ihmelääkkeinä, ja niitä löytyy usein ravintolisistä (Bailey et al., 2013; Wolfe ja Liu, 2007). Näiden tuotteiden lisääntyneen kaupallistamisen pitäisi olla huolestuttavaa, sillä suuret kohorttitutkimukset eivät ole osoittaneet ainoastaan, että ravintolisät eivät vaikuta kuolleisuuteen positiivisesti tai negatiivisesti (Park ym. 2011), vaan niiden on myös osoitettu olevan osallisena kiihtyneessä syövän kehittymisessä. hiirillä (Sayin et al., 2014). Lisäksi suuriannoksisista antioksidanttilisistä voi itse asiassa olla enemmän haittaa kuin hyötyä (Bjelakovic et al, 2004, 2008; Combet ja Buckton, 2014), osittain siksi, että kuten aiemmin mainittiin, alhaiset ROS-tasot voivat olla hyödyllisiä ja voi olla positiivinen rooli eliniän suhteen (Lee et al., 2010). Siksi, vaikka pieniannoksisilla antioksidanttiseoksilla voi joskus olla suotuisa vaikutus (Gutteridge ja Halliwell, 2010), se heijastuu enimmäkseen (jos ei vain) niihin populaatioiden jäseniin, joiden ruokavalio ja elämäntapa johtavat hivenravinteiden puutteeseen (Shenkin, 2013).

Kaiken kaikkiaan on vain vähän todisteita siitä, että antioksidanteilla on kykyä viivyttää ikääntymistä, ja ne soveltuvat ehkä paremmin käytettäväksi vaihtoehtoisissa sovelluksissa, kuten elintarvikejärjestelmien funktionaalisissa ainesosissa hapettumismuutosten vähentämiseksi (Samaranayaka ja Li-Chan, 2011) ja "kosmekeuttisissa aineissa". "(Bogdan Allemann ja Baumann, 2008). Antioksidanttien saannin tulisi siis tapahtua silloin ja vain silloin, kun niitä täydennetään ruokavaliossamme, ei tabletteina tai pillereinä (Bjelakovic et al., 2014).

(6) Telomeeripohjaiset hoidot

Jos telomeerien laajentaminen voi lisätä solujen lisääntymiskykyä in vitro (Ramunas et al., 2015) ja selittää kudosten rappeutumisen kääntymisen hiirillä (Jaskelioffet al, 2011), niin on mahdollista, että sitä käytetään ikääntymisnopeuden hidastamiseen. Tämä on varmasti ydinkonsepti joidenkin yritysten kaupallistamisen takana telomeerimittaussarjoja (Wolinsky, 2011), joiden tarkoituksena on arvioida yksilöiden biologista ikää ja jossain määrin riskiä sairastua telomeerien lyhenemiseen liittyviin sairauksiin, kuten esim. ateroskleroosi (Samani et ai., 2001), sepelvaltimotaudit (Ogami et al., 2004) ja maksakirroosi (Wiemann et ai., 2002). Huolimatta mediahueosta (Geddes ja Macrae, 2015; Knight, 2015; Pollack, 2011), saatat olla parempi katsoa kalenteria, koska ei ole juurikaan todisteita väitteelle, että telomeerimittaus antaisi paremman arvion biologisista ikä kuin kronologinen ikä (de Magalhaes, 2013). Lääkeyhtiöt pyrkivät kuitenkin kehittämään telomeraaseihin perustuvia hoitoja. Yksi luonnollinen telomeraasiaktivaattorituote, TA-65@, on jo saatavilla (Harley et al, 2011), ja vaikka se ei ole onnistunut pidentämään elinikää, se on tuottanut ilmeisen positiivisen immuunijärjestelmän uudistumisen ja hyödyllisiä vaikutuksia aineenvaihduntaan, luuhun. ja sydän- ja verisuoniterveyteen (Harley et al, 2013).

Ristiriitaiset todisteet (Cheung et al, 2014; Effos, 198; Holliday, 2014; Toda et al, 1998) ja oivallus, että telomeraasia yli-ilmentävät hiiret eivät kuitenkaan elä pidempään (de Magalhaes ja Toussaint, 2004) ovat kuitenkin vahvoja syitä pidä tauko tällaisten hoitojen suhteen. Lisäksi telomeraasin ilmentyminen on pitkään yhdistetty kasvaimen kasvun ja solujen lisääntymisen edistämiseen (Peterson et al., 2015), ja siksi on perusteltua pelätä, että telomeraasiaktivaattorien käyttö saattaa lisätä syövän kehittymisriskiä.

(7) Tulevat terapiat

On olemassa erilaisia ​​lähestymistapoja, jotka ovat tuottaneet lupaavia alkutuloksia ikääntymisen viivyttämisessä. Rapamysiinin käyttö on yksi tällainen lähestymistapa. Tämä on immunosuppressantti, jota käytetään yleisesti estämään elinten hylkimistä (Dumont ja Su, 1996). Rapamysiinin on osoitettu pidentävän maksimaalista elinikää nisäkäslajeissa, mutta ei ole selvää, hidastaako lääke nisäkkäiden ikääntymistä vai onko sillä yksittäinen vaikutus pitkäikäisyyteen estämällä syöpiä, jotka ovat pääasiallinen kuolinsyy hiirikannoissa (Ehninger). et al., 2014) ja sen on osoitettu pidentävän hiiren elinikää, ja sillä on rajoitettuja vaikutuksia ikääntymiseen (Neff et al, 2013). Rapamysiini toimii estämällä monimutkaista reittiä, jota kutsutaan rapamysiinin (TOR) kohteeksi, ja tarkemmin sanottuna rapamysiinin (mTOR) nisäkäskohteen yli. Se on kinaasi avainsignalointisolmussa, joka aggregoi ja integroi tietoa solunulkoisen kasvutekijän stimulaatiosta, ravintoaineista. saatavuus ja energiavarannot (Ehninger et al., 2014) (Kuva 10), Tällä yhdisteellä on kuitenkin vakavia sivuvaikutuksia, kuten nefrotoksisuus (Murgia et al., 1996), trombosytopenia (verihiutaleiden väheneminen) (Sacks, 1999) ) ja hyperdy-lipidemia (kohonneet lipiditasot) (Stallone et al., 2009). Tämän seurauksena eri laboratoriot ja yritykset kohdistavat tällä hetkellä tämän reitin spesifisempään loppupään solmuihin kehittääkseen ikääntymistä estäviä lääkkeitä ilman rapamysiinin sivuvaikutuksia (de Magalhaes et al, 2012).

Klotho-geeni, joka koodaa yhtä kalvoproteiinia ja yhtä kiertävänä hormonina toimivaa eritettyä transkriptiä, näyttää vaikuttavan ikääntymiseen, sillä tämän geenin mutaatiot ovat johtaneet hiirten ikääntymisen nopeutumiseen sekä vähäiseen ilmentymiseen (Kuroo et al. ., 1997). Kloton yli-ilmentyminen puolestaan ​​pidensi elinikää noin 30 prosenttia (Kurosu et al., 2005). Tämän geenin toimintamekanismi on suurelta osin tuntematon, mutta todisteet viittaavat insuliinin/IGF-1-signalointireitteihin ja voivat myös olla osallisena kalsiumin aineenvaihdunnassa ja D-vitamiinin hormonitoimintaan (Tsujikawa et al., 2003). Lisäksi resveratrolia on myös kuvattu klothon ilmentymisen indusoijaksi (Hsu et al., 2014). Nämä tiedot tekevät klotho-geenin osallistumisesta ikääntymiseen melko uskottavaa, vaikka tarvitaan enemmän työtä tämän väitteen vahvistamiseksi ja tähän prosessiin liittyvien mekanismien selvittämiseksi tämän ja muiden ikääntymisprosessiin osallistuneiden geenien osalta (ElSharawy et al. .2012: Hackl et al. 2010; Klement ym., 2012; Zhong ym., 2015). Tällainen laaja tietämys mahdollistaisi tehokkaiden geeniterapioiden, jotka perustuvat näiden ikääntymiseen liittyvien geenien modulaatioon, ja pidentäisi siten elinikää.

Solun nikotiiniamidiadeniinidinukleotidin (NAD plus) hapettuneen muodon esiasteiden täydentämisen on myös osoitettu pidentävän elinikää ja pelastavan ennenaikaisia ​​ikääntymisen fenotyyppejä sekä sukkulamadoissa (Fang Evandro et al., 2014) että hiirissä (Scheibye-Knudsen et). al., 2014; Zhang et ai., 2016). Tästä syystä solujen NAD:n säilyttämiseen tähtäävät strategiat voivat parantaa nisäkkäiden elinikää, vaikka jää nähtäväksi, tuottaako NADH-prekursorin lisäys itse asiassa yleisiä terveyshyötyjä ikääntyville ihmispopulaatioille.

Ehkä futuristisin ikääntymistä estävä terapia – ainakin meidän kollektiivisessa mielikuvituksessamme on nanoteknologia, joka saattaa johtua osittain kirjasta, jossa termi keksittiin, Luomisen moottorit (Drexler, 1996), joka herättää välittömästi kuvia pieniä, erittäin monimutkaisia ​​nanokoneita tai nanobotteja, joita joskus kutsutaan myös naniiteiksi. Nanoteknologialla on monia lupauksia ja odotuksia monenlaisissa sovelluksissa. Tästä huolimatta biolääketieteen sovellukset, mukaan lukien nanoteknologian ikääntymisen torjunta, sisältävät teknologisia edistysaskeleita, jotka ovat varmasti ulottuvillamme, vaikka niitä ei vielä ole saatavilla. Ensimmäiset askeleet tähän rohkeaan uuteen maailmaan on otettu ja hiljattain on kehitetty älykäs järjestelmä, joka luo perustan uusien ikääntymisen vastaisten hoitojen tulevalle kehitykselle. Tämä nanolaite koostuu päällystetyistä piidioksidin nanohiukkasista, jotka voivat selektiivisesti vapauttaa lääkkeitä ikääntyneissä ihmissoluissa (Agostini et al, 2012), ja sillä on valtava potentiaali monien sairauksien, nimittäin syövän tai Alzheimerin, hoidossa. Tästä syystä on lupaus, että vastaavat nanorakenteet pystyvät ohjaamaan kemiallisia reaktioita, jotka voivat hidastaa tai jopa kääntää vanhenemisen, kääntämällä ikääntymisen myötä tapahtuvat kemialliset reaktiot ja vauriot. Pian.

6. Johtopäätökset

1. Biologinen ikääntyminen, jota kutsutaan vanhenemiseksi, on yksi monimutkaisimmista biologisista prosesseista. Ikääntymisen teoriat luokitellaan yleensä joko ohjelma- tai vahinkoteorioiksi. Viime aikoina on syntynyt yhdistettyjä teorioita, joissa ikääntymisprosessia tarkastellaan kattavammin ja globaalimmin, mutta lopullista näyttöä on edelleen vaikea saada.

2. Ikääntymisprosessin monimutkaisuus on johtanut ymmärtämiseen, että integroiva

lähestymistapa on tarpeen ikääntymisen mekanismien ymmärtämiseksi paremmin. Tässä suhteessa omiikka-genomiikka, transkriptomiikka, proteomiikka, lipidomiikka ja metabolomiikka voivat olla keskeisessä asemassa monimutkaisten, toisiinsa liittyvien muutosten selvittämisessä, joita tapahtuu biologisen hierarkian eri tasoilla ikääntymisen aikana, vaikka nykyinen tietämys nämä molekyylivuorovaikutukset ovat edelleen hyvin rajallisia.

3. Vanheneminen ei ole kaikkien organismien väistämätön kohtalo ja se voi viivästyä.

Viime vuosikymmeninä on saatu lisää todisteita siitä, että ikääntyminen ei ole peruuttamaton prosessi. Lisäksi meillä on nyt lukuisia mekanismeja, jotka mahdollistavat huomattavan käyttöiän pidentämisen.

Suurin osa raportoiduista eliniän pidentämismekanismeista on havaittu yksinkertaisemmissa 4.]

organismeja, ja niitä on vielä osoitettava elinkelpoisina ikääntymistä ehkäisevinä hoitoina ihmisillä. Lisäksi nämä eivät rajoita yhtä ikääntymisen tunnusmerkkiä, kognitiivista heikkenemistä. (5) Ikääntymisen tutkimus kukoistaa, mutta biogerontologien on oltava tietoisia tästä keskinäisestä yhteydestä, joka ei harvoin hämärtää ikääntymisen ensisijaista syytä ja rajoittaa suuresti kykyä tehdä päteviä ja lopullisia johtopäätöksiä.

Tämä artikkeli on poimittu Aging Res Rev. Author käsikirjoituksesta; saatavana PMC:ssä 2018 kesäkuuta 07.