Etenemissuunnitelma lisäkilpirauhasen poistoon munuaisensiirtoehdokkaille

ABSTRAKTI

Krooninen munuaissairausmineraali jaluuston häiriötvoi jatkua sen jälkeenonnistunut munuaisensiirto. Pysyvähyperparatyreoosion todettu jopa 80 %:lla potilaista ensimmäisen vuoden aikanamunuaisensiirto. Kansainvälisistä ohjeista puuttuu tiukkoja hallintaa koskevia suosituksiajatkuva hyperparatyreoosi. Se liittyy kuitenkin haitallisiin siirrännäisiin ja potilaiden tuloksiin, mukaan lukien suurempi murtumariski ja lisääntynyt kaikista syistä johtuva kuolleisuus ja allograftin menetys. Toissijaista hyperparatyreoosia voidaan hoitaa lääketieteellisesti (D-vitamiini, fosfaattia sitovat aineet ja kalsimimeetit) tai kirurgisesti (lisäkilpirauhasen poisto).

UUSI YRTTITEEKROONISTEN MUUNUTAITTEIDEN POTILAAT

Ohjesuositukset ehdottavat ensin lääketieteellistä hoitoa, mutta eivät selvennä lisäkilpirauhashormonin optimaalisia tavoitteita tai käyttöaiheita ja lisäkilpirauhasen poiston ajoitusta. Ei ole olemassa selkeitä ohjeita tai pitkän aikavälin tutkimuksia hyperparatyreoosihoidon vaikutuksista. Lisäkilpirauhasen poisto on tehokkaampaa kuin lääkehoito, vaikka se liittyy lisääntyneisiin lyhytaikaisiin riskeihin. Ihannetapauksessa lisäkilpirauhasen poisto tulisi tehdä ennen munuaisensiirtoa jatkuvan hyperparatyreoosin estämiseksi ja siirteen tulosten parantamiseksi. Ehdotamme nyt etenemissuunnitelmaa sekundaarisen hyperparatyreoosin hoitamiseksi potilailla, joille voidaan tehdä munuaisensiirto. Se sisältää lisäkilpirauhasen poiston indikaatiot ja ajoituksen (ennen tai jälkeisen munuaisensiirron), lisäkilpirauhasen koon arvioinnin ja lisäkilpirauhasen koon sisällyttämisen päätöksentekoprosessin monialainen tiiminefrologit,radiologit, jakirurgit.

Avainsanat:munuaisensiirto, lisäkilpirauhasen poisto, sekundaarinen hyperparatyreoosi

JOHDANTO

Munuaisensiirto (KT) on munuaisten vajaatoiminnan kultainen standardi munuaiskorvaushoito. Munuaissiirteen saajilla (KTR:t) on parempi eloonjääminen, pienempi kardiovaskulaarinen riski, parempi elämänlaatu ja pienemmät terveydenhuoltokustannukset kuin dialyysiriippuvaisilla potilailla [1–3]. KTR:itä rasittavat kuitenkin heidän aikaisemman kroonisen munuaissairautensa (CKD) pysyvät vaikutukset. Vaikka onnistuneen KT:n katsottiin korjaavan suuressa määrin CKD-mineraali- ja luuhäiriötä (CKD-MBD), CKD MBD säilyy KTR:issä, vaikka fenotyyppi kehittyy. Post-KT CKD-MBD riippuu aiemmasta luuvauriosta, jatkuvasta sekundaarisesta hyperparatyreoosista (SHPT), de novo CKD-MBD:stä ja immunosuppressiivisesta hoidosta. Kunkin näiden komponenttien osuus muuttuu ajan myötä [4] (kuva 1).

Pysyvää HPT:tä esiintyy jopa 80 %:lla potilaista ensimmäisen vuoden KT:n jälkeen, ja sen kliiniset ja biokemialliset seuraukset voivat jatkua vuosia, jos sitä ei hoideta asianmukaisesti [5–7]. Kansainvälisistä ohjeista puuttuu tiukkoja suosituksia korkeiden siirtoa edeltävien PTH-tasojen hallinnasta, mutta jatkuvan HPT:n negatiiviset vaikutukset siirteen ja potilaiden tuloksiin edellyttävät, että on määriteltävä etenemissuunnitelma SHPT:n hoidossa potilailla, jotka ovat oikeutettuja KT-hoitoon analysoimalla sekä vanhaa että uutta näyttöä. .

SHPT ja tertiäärinen HPT (THPT): patofysiologia

HPT is very common in CKD patients. It is present in ∼50% of patients with stage 3 or 4 CKD and in >90 % munuaisten vajaatoiminnasta kärsivistä [8]. Tieto SHPT:n patofysiologiasta on laajentunut huomattavasti viime vuosikymmeninä. Sekä lisäkilpirauhashormoni (PTH) että fibroblastikasvutekijä 23 (FGF-23) ovat tärkeitä SHPT:n vaikuttajia, joilla on samat munuaisvaikutukset kalsiumiin (tehostunut takaisinimeytyminen) ja fosfaattiin (lisääntynyt erittyminen), mutta niillä on päinvastainen vaikutus D-vitamiinin metabolia [9]. PTH. PTH:lla on keskeinen rooli kalsiumin käsittelyssä: kun seerumin kalsiumtaso laskee normaalin asetusarvon alapuolelle, kalsiumia tunnistava reseptori (CaSR) aktivoituu edistämään PTH:n vapautumista lisäkilpirauhasista. PTH lisää luun resorptiota vapauttaen kalsiumia veressä; aktivoi 25-hydroksi-D-vitamiinin konversion putkimaisissa soluissa sen aktiiviseksi muotoksi 1,25-dihydroksi-D-vitamiiniksi [1,25(OH)2D] ja kalsiumin uudelleenabsorption; ja tehostaa FGF-23-tuotantoa lisäämällä tumareseptoriin liittyvää 1:tä osteosyyteissä (kuva 2). Proksimaalisissa tubuluksissa PTH johtaa natrium-fosfaatti-välittäjien NPTIIa:n ja NPTIIC:n internalisoitumiseen, mikä lisää fosfaturiaa ja alentaa seerumin fosfaattipitoisuutta [10, 11]. Seerumin kalsiumin palautuminen normaaleihin arvoihin vaimentaa CaSR:t ja normalisoi PTH-arvot [12, 13]. Nämä kompensaatioreitit eivät ole tehokkaita CKD:ssä, koska monet tekijät jatkuvat SHPT:n ja CKD:n etenemisen seurauksena: hypokalsemia, hyperfosfatemia, alhaiset aktiivisen D-vitamiinin tasot ja korkeat FGF{20}}-tasot. Luun vaste PTH:lle on selvästi epätasapainossa pitkälle edenneessä CKD:ssä, ilmiö, joka tunnetaan nimellä hyporesponsiivisuus tai PTH-resistenssi (kuva 3). Tärkeimmät PTH-resistenssiin vaikuttavat tekijät ovat fosfaattikuormitus, kalsitriolin puute, oksidatiivinen stressi, lisäkilpirauhashormoni 1 -reseptorin (PTH1R) säätelyn heikkeneminen ja toimintahäiriöt, PTH-fragmenttien kertyminen, Wnt/-kateniinireitin antagonistit ja ureemiset toksiinit. PTH-fragmenttien läsnäolo yhdessä PTH1R:n herkkyyden vähentämisen kanssa voi selittää vähäkierron luusairauden suuren esiintyvyyden SHPT:n aikana ja siitä johtuvan jatkuvan hypokalsemian [14].

FGF-23. FGF-23 lisääntyy hyvin varhain CKD:ssä fosfaatin kertymisen estämiseksi [13] kompensoimalla vähentynyttä fosfaattikerässuodatusta. FGF:t lähettävät signaalia neljän eri FGF-reseptorin (FGFR1–4) kautta, jotka kaikki ovat tyrosiinikinaasireseptoreita. FGFR1c on luultavasti tärkein FGFR FGF-23-signalointiin, ainakin fysiologisissa olosuhteissa, ja vaatii koreseptorin -Klothon läsnäolon [15]. Proksimaalisissa tubulussoluissa FGF-23:n sitoutuminen FGFR1-Klotho-kompleksiin edistää fosfaturiaa vähentämällä fosfaattikuljettajien NPTIIA- ja NPTIIC-ilmentymistä ja vähentää myös fosfaatin imeytymistä suolistosta vähentämällä CYP27B1-aktiivisuutta (OH(OH)2D5). sukupolvi] [9, 10]. FGF-23 myös suppressoi 1- --hydroksylaasia sekä Klotho-riippuvaisella tavalla (FGFR1) että FGFR3:n ja FGFR4:n kautta Klothosta riippumattomalla tavalla [16]. 1,25(OH)2D:n saatavuuden heikkeneminen puolestaan ​​tehostaa PTH-synteesiä [17]. Lisäksi tulehdus, albuminuria [18] ja muut tekijät vähentävät myös munuaisten Klotho-ekspressiota CKD:n varhaisessa vaiheessa, mikä johtaa resistenssiin FGF-23 [19]. Pitkälle edenneessä kroonisessa munuaissairaudessa PTH:n ja FGF-23 fosfatuurivaikutukset eivät ole enää ilmeisiä, ja korkeat seerumin fosfaattitasot lisäävät myös PTH-tasoja [20, 21].

FGF-23 aktivoi FGFR:itä kahdella pääreitillä: Klotho-riippuvainen mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasi (MAPK) -kaskadin aktivaatio ja Klotho-riippumaton kaskadi, jolle on ominaista aktivoituneiden T-solujen kalsineuriini-nukleaarinen tekijä (NFAT) ) (Kuva 2). Erityisesti lisäkilpirauhasissa FGF-23 vähentää PTH:n eritystä pääasiassa klassisen Klotho-riippuvaisen aktivaation tai toissijaisesti Klotho-riippumattoman kaskadin kautta [22]. Vaikeassa SHPT:ssä tämä estävä vaikutus puuttuu lisäkilpirauhasen FGF-23-Klotho-riippuvaisten reseptorien vähentymisen vuoksi [23, 24].

SHPT:n kehityksen peräkkäiset vaiheet.

HPT:n kehitykselle on tunnusomaista neljä peräkkäistä lisäkilpirauhasen liikakasvua. Ensimmäiselle polyklonaaliselle proliferaatiovaiheelle on ominaista diffuusi hyperplasia tai varhainen nodulaarisuus diffuusissa hyperplasiassa. Jos lisärauhasia ei hoideta asianmukaisesti ja aggressiivisesti, ne kehittävät progressiivista monoklonaalista laajentumista, johon liittyy nodulaarinen hyperplasia tai yksi nodulaarinen rauhanen [23, 25]. Pitkäkestoinen ja huonosti hallittu HPT johtaa asteittain siirtymiseen diffuusista nodulaariseen hyperplasiaan (kuva 4). Nämä kyhmyt ilmentävät yleensä autonomisten adenoomien toiminnallisia piirteitä, kuten primaarisessa HPT:ssä. Nodulaariselle hyperplasialle on ominaista D-vitamiinireseptorin, CaSR:n, FGFR1:n ja sen rinnakkaisreseptorin Klothon vähentynyt ekspressio, mikä tekee SPHT:sta tulenkestävän lääkehoidoille, kuten D-vitamiiniaineille ja kalsimimeetteille. Tämä on piste, josta ei ole paluuta, nimeltään THPT [25]. THPT havaitaan tyypillisesti KT:n jälkeen, vaikka sitä voidaan havaita dialyysipotilailla. Dialyysipotilailla THPT on erotettava SHPT:stä, johon liittyy iatrogeeninen hyperkalsemia ja/tai hyperfosfatemia, joka liittyy liikahoitoon, esim. D-vitamiiniin [23].