Väestöpohjainen menetelmä aikaan integroidun toiminnan määrittämiseksi molekyylisädehoidossa

Deni Hardiansyah¹, Ade Riana¹, Peter Kletting^2,3,Nouran RR Zaid^2,Matthias Eiber^4,Supriyanto A. Pawiro¹, Ambros J. Beer³, ja Gerhard Glatting^2,3*

Abstrakti

Tausta:Molekulaarisen sädehoidon dosimetriaa varten tarvitaan kasvainten ja elinten aikaintegroitujen aktiviteettien (TIA) laskeminen. Laskettujen TIA-arvojen tarkkuus riippuu suuresti valitusta ft-funktiosta. Sopivan toiminnon valinta on siksi erittäin tärkeää. Mallin (eli toiminnon) valinta toimii kuitenkin tarkemmin, kun saatavilla on enemmän biokineettisiä tietoja kuin tavallisesti saadaan yhdestä potilaasta. Tässä retrospektiivisessä analyysissä kehitimme siksi populaatiopohjaiseen mallinvalintaan menetelmän, jota voidaan käyttää yksittäisten aikaintegroitujen toimintojen (TIA) määrittämiseen. Menetelmä on esitetty esimerkissä [177Lu]Lu-PSMA-I&Tmunuaisetbiokinetiikkaa. Se perustuu populaation sovittamiseen ja on erityisen edullinen tapauksissa, joissa käytettävissä on vähän biokineettisiä tietoja potilasta kohti.

Menetelmät:[177Lu]Lu-PSMA-I&T:n munuaisbiokinetiikkaa käytettiin kolmeltatoista potilaalta, joilla oli metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä, joka oli hankittu tasomakuvauksella. Kaksikymmentä eksponentiaalista funktiota johdettiin erilaisista mono- ja bieksponentiaalisten funktioiden parametroinneista. Toimintojen parametrit sovitettiin (erilaisilla yhteisten ja yksittäisten parametrien yhdistelmillä) kaikkien potilaiden biokineettisiin tietoihin. Sopivuuden hyvyys oletettiin hyväksyttäväksi sovitettujen käyrien ja variaatiokertoimien CV:n silmämääräisen tarkastuksen perusteella.<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">

Tulokset:Funktio A1 e−(- 1 plus -Phys)t plus A1(1 − )e−(Phys)t jaetulla parametrilla valittiin datan eniten tukemaksi funktioksi, jonka Akaike-paino on 97 prosenttia . Parametrit A1 ja -1 sovitettiin erikseen jokaiselle potilaalle, kun taas parametri sovitettiin populaation yhteiseksi parametriksi, jolloin saatiin arvo 0,9632±0,0037. Johtopäätökset: Esitetty populaatiopohjainen mallivalinta mahdollistaa suuremman määrän tutkittujen ft-funktioiden parametreja, mikä johtaa parempiin sovituksiin. Se vähentää myös saatujen Akaike-painojen ja niiden perusteella valitun parhaan ft-toiminnon epävarmuutta. Populaatiokohtaisen jaetun parametrin käyttö tuleville potilaille mahdollistaa tarkoituksenmukaisempien toimintojen sovittamisen myös potilaille, joista on saatavilla vain vähän yksittäisiä tietoja.

Avainsanat:TIA:t, imeytynyt annos, mallin valinta

Ota yhteyttä: ali.ma@wecistanche.com

Tausta

Yksilöllinen hoidon suunnittelu on toivottavaa radionuklidihoidossa kasvaimeen imeytyneen annoksen maksimoimiseksi ja samalla säästäen riskialttiita elimiä [1–3]. Absorboituneet annokset määräytyvät suurimmaksi osaksi aikaintegroiduilla aktiviteetteilla (TIA) [4, 5]. TIA:t ovat yhtä suuria kuin käytetyn radionuklidin hajoamiskerrat kyseisessä elimessä. TIA:iden laskemiseksi matemaattinen funktio sovitetaan ensin mitattuihin biokineettisiin tietoihin, jotka on saatu 2D- tai 3D-kuvauksesta useissa aikapisteissä [6–9], ja tämä funktio integroidaan sitten ajasta nollasta äärettömään. Tähän sovitusmenetelmään perustuvat lasketut TIA-arvot riippuvat valitusta ft-funktiosta [10]. Siksi "optimaalisen" ft-funktion [11] käyttäminen on ratkaisevan tärkeää TIA:iden ja myöhemmin imeytyneiden annosten tarkan ja tarkan määrittämisen kannalta. Optimaalisen ft-funktion olennaiset kriteerit ovat se.

(1) tutkittu funktio sopii dataan, eli sovituksen hyvyys on tyydyttävä, ja

(2) Havaittu data tukee toimintoa eniten. "Useimmat" viittaa tässä tutkijan määrittämiin järkeviin toimintoihin.

Kohta (1) voidaan tarkistaa helposti käyttämällä vakiokriteerejä, kuten sovitetun kaavion silmämääräistä tarkastusta, kvantitatiivista arviointia sovitettujen parametrien vaihtelukerrointa käyttäen (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">

Mallin valinnassa on kaksi syötettä: toisaalta mallisarja ja toisaalta taustalla oleva havainnollinen data. Edellinen riippuu kuitenkin jälkimmäisestä, koska harvat tiedot mahdollistavat vain vähän parametreja sisältävien mallien (tai vastaavien toimintojen) käytön.

Isotooppilääketieteessä biokinetiikan mittausta tehdään usein vain muutamassa ajankohtana. Siksi sen sijaan, että käytettäisiin vain yhden potilaan tietoja eli yksilökohtaista mallinvalintaa (IBMS), mukaan lukien muiden samaa sairautta sairastavien potilaiden tiedot, joita hoidetaan samalla radiofarmaseuttisella lääkkeellä, voi olla tärkeää määrittää optimaalinen jalka-toiminto (kohta () 2) yllä). Tällainen populaatiopohjainen mallivalinta (PBMS) lisää syötteenä käytetyn havaitun datan määrän suhdetta arvioitujen parametrien määrään ja vähentää siten mallin valinnan epävarmuutta. Lisäksi se mahdollistaa laajennetun mallisarjan käytön, koska toiminnot, joissa on suurempi määrä parametreja, ovat mahdollisia. Lisäksi tulevia potilaita varten voidaan käyttää tietoja aikaisempien potilaiden aika-aktiivisuuskäyrän toiminnallisesta muodosta.

Tässä työssä esitämme siksi yleisen menetelmän parantaa TIA:iden laskentaa käyttämällä populaation biokineettisiä tietoja yhden potilaan sijaan. Menetelmä suorittaa vaaditun mallin valinnan PBMS-lähestymistavan perusteella ja on esitetty esimerkissämunuaisetbiokinetiikka [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandihoidossa. Tätä tarkoitusta varten määritellään joukko matemaattisia malleja tai funktioita, suoritetaan populaatiopohjainen ft ja valitaan datan eniten tukema funktio Akaike-painotusmenetelmällä. Kehitettyä menetelmää voidaan käyttää tulevien potilaiden yksittäisten TIA:iden määrittämiseen käyttämällä parasta funktiota, joka on saatu aiemmin mitatusta populaatiosta.

materiaali ja metodit

[177Lu]Lu-PSMA-I&T:n biokineettiset tiedot munuaisissa

Tähän retrospektiiviseen analyysiin sisällytettiin 13 potilasta, joilla oli metastaattinen kastraatioresistentti eturauhassyöpä [13, 14]. Kaikille potilaille tehtiin [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandihoito (RLT) ja hoidon jälkeiset tasomaiset koko kehon tuikekuvaukset. [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT:n biokineettiset tiedot (aika-aktiivisuustiedot)munuaisetlaskettiin alkaenmunuaisetkiinnostavat alueet käyttämällä anterioristen ja posterioristen laskujen geometristä keskiarvoa taustakorjauksilla. Kolmestatoista potilaasta kolmella potilaalla oli 5-aikapistetiedot, 1 potilaalla 4-aikapistetiedot ja 9 potilaalla 3-aikapistetiedot. Biokineettiset tiedot saatiin (1,1±0.7) h, (20.7±2.3) h, (51.0±10.1) h, (92.3±47.2) h, (163.8±47.2) 2.1) h pi

Tutkittu joukko eksponentiaalisia funktioita

Tutkittavassa mallisarjassa käytettiin monimutkaisempia eksponentiaalisten funktioiden summia, koska tällaisia ​​matemaattisia funktioita käytetään yleisesti kuvaamaan biologisia prosesseja [6–9]:

jossa fia on ft-funktio, jolla on I-parametrit, Ai, joka on suurempi tai yhtä suuri kuin 0, ovat prefactors, Phys on radionuklidin fysikaalinen vaimennusvakio laskettuna 177Lu:n {{5} puoliintumisajasta T1/2. }Fysikaaliset=ln (2)/T1/2- ja -1 ja -2 kuvaavat radiofarmaseuttisen valmisteen biologisia puhdistumanopeuksia. Lisäksi käytettiin myös seuraavia toimintoja, jotka määriteltiin analogisesti vaimennetun oskillaattorin degeneroituneiden ominaisarvojen tapauksen kanssa (huomaa lisätekijä t):

Kolme funktiota (10)–(12) on johdettu yhtälöstä. (9) vähentämällä ft-parametrien määrää. Eqs:n toimintojen lisäksi. (1)–(12), tarkastelimme alla olevia toimintoja käyttäen kaikkia potilaspopulaation biokineettisiä tietoja ja yhteistä parametrilähestymistapaa. Jaettujen parametrien oletetaan olevan samat kaikille potilaille, ja ne arvioidaan kaikille potilaspopulaation tiedoille yhdessä. Muut parametrit arvioitiin yksilöllisesti tiedoista. Kaikki seuraavat funktiot on johdettu funktiosta f3a (yhtälö (6)) eri yhteisillä parametreilla (yhtälöt (13)–(15)) ja erilaisilla parametroinneilla (yhtälöt (16)–(18)):

jossa parametrit ovat vastaavien eksponentiaalien murto-osia, joiden arvot on rajoitettu välillä 0 ja 1. Indeksi S viittaa jaettuun parametriin. Täydellisyyden vuoksi analysoitiin myös seuraavat eksponentiaaliset funktiot yhdellä ja neljällä arvioidulla parametrilla:

Tietojen sovitus Kaikki funktiot (yhtälöt (1)–(20)) sovitettiin biokineettisiin tietoihinmunuaisetkäyttämällä IBMS- ja PBMS-lähestymistapoja siten, että kaikki parametrit on rajoitettu positiivisiin arvoihin. Sovittimet suoritettiin käyttämällä simulaatioanalyysi- ja mallinnusohjelmistoa SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, USA) [15]. Sovituksissa käytettiin seuraavia laskennallisia asetuksia: Rosenbrock-algoritmi, konvergenssikriteeri 10–4 ja absoluuttinen varianssimalli murto-osalla keskihajonnan ollessa 0,15 [15].

Varkauksien hyvyys tarkistettiin sovitettujen kaavioiden silmämääräisellä tarkastuksella, sovitettujen parametrien variaatiokerroin CV (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">

Mallin valinta

Datan eniten tukeman toiminnon valitsemiseksi korjattu Akaike Information Criterion AICc, joka korjataan datan määrän N alhaisella suhteella parametrien K määrään eli N/K.<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">

jossa P on sovitukselle minimoitu arvioitu tavoitefunktio, AICcmin on kaikkien sovitettujen funktioiden pienin AICc-arvo, i on funktion I AICci:n ja AICcmin:n erotus, F on tutkittujen funktioiden kokonaismäärä ja tapa CCI on Akaike funktion paino i. Akaike-painot osoittavat todennäköisyyden, että malli on paras koko tarkasteltavien mallien joukosta [11].

From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>0.05 valittiin tietojen eniten tukemiksi toiminnoiksi. Näitä käytettiin määrittämään [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT:n aika-aktiivisuuskäyrän käyrän alla oleva pinta-alamunuaiset.

Työnkulku

Ehdotetussa PBMS-menetelmässä Eqs. (1)–(12) asennettiinmunuaisetväestön biokineettiset tiedot (13 potilasta). Sen selvittämiseksi, voidaanko potilaiden dataa kuvata yhteisillä parametreilla, suoritettiin populaatiosovitus funktioiden parametrien arvioimiseksi yhtälöissä. (13) - (18) jaetun parametrin estimoinnilla. Mallivalinnat suoritettiin käyttämällä Akaike-painoja ("Data fitting" -osio).

PBMS-menetelmän lisäksi suoritimme myös IBMS-menetelmän [8, 9] käyttäen Eqs:n funktioita. (1)–(12) potilaille P1, P3 ja P4, joille on saatavilla viisi biokineettistä mittaustietopistettä. AICc-pohjaisen mallin valinnan datapisteiden vähimmäismäärä on yhtä suuri kuin säädettävien parametrien määrä Kmax plus 2 yhtälöstä nähtynä. (21). Siksi vain näille kolmelle potilaalle voitiin käyttää kaikkia toimintoja, joissa on enintään 3 parametria. Parasta mallia, joka saatiin IBM:n menetelmästä näille potilaille, käytettiin sitten laskemaan [177Lu]Lu-PSMA-I&T:n TIA:t kaikilla kolmellatoista potilaalla. Datan eniten tukemien toimintojen suorituskyky PBMS- ja IBMS-lähestymistapaa käyttäen arvioitiin sovitettujen kuvaajien visuaalisen tarkastuksen perusteella. Lisäksi verrattiin ja analysoitiin suhteellista poikkeamaa RD TIA:iden välillä molemmista lähestymistavoista. Jackknife-menetelmää käytettiin mallivalinnalla valitun parhaan mallin stabiiliuden analysoimiseen [11, 16]: Tätä tarkoitusta varten jätä yksi pois -menetelmää käytettiin 13 kertaa vain 12 potilaalla Akaike-painojen laskennassa. Te Jackknifeä käytettiin tarkistamaan, muuttuuko sekä PBMS:n että IBMS:n mallivalinnan tulos eri tietojoukoilla (eli jättäisi yhden potilaan pois 13 kertaa), jota käytettiin analyysissä.

Tulokset

PBMS-lähestymistapaa käyttämällä eksponentiaalifunktioiden parametrit yhtälöissä. (1)– (20) sovitettiin biokineettisiin tietoihinmunuaisetkaikissa potilaissa. Sovittimet eivät läpäisseet ft:n hyvyyskriteeriä 14 tutkitusta funktiosta, eli sovitus epäonnistui sovitetun käyrän silmämääräisen tarkastuksen tai ft:n riittämättömän hyvyyden perusteella (taulukko 1). Toimintoa f4, jossa on 4 parametria, ei voitu sovittaa potilaille, joilla on tietoja

vain {{0}}aikapisteitä. Lopuista viidestä funktiosta f3aS4 valittiin toiminnoksi, jota PBMS-lähestymistavan tiedot tukevat eniten Akaiken 97 prosentin painon perusteella (taulukko 1). Arvioitu arvo, joka sovitettiin jaetuksi parametriksi kaikille potilaille, on (0.9632±0.0037). Jackknife-menetelmään perustuen PBMS-menetelmän tulos funktiolle f3aS4 oli erittäin vakaa (mediaani Akaike-paino 97 prosenttia vaihteluvälillä 33 prosenttia -100 prosenttia, taulukko 1).

IBM:n lähestymistapaa käytettäessä eksponentiaalifunktioiden parametrit Eqs. (1)– (12) sovitettiin yksilöllisesti biokineettisiin tietoihinmunuaisetpotilailla P1, P3 ja P4. Sopivuuskriteereitä ei hyväksytty 8 funktiolle (taulukko 2). Funktio f2b valittiin IBM:n lähestymistavan parhaaksi malliksi perustuen Akaike-painojen arvoihin 100 prosenttia , 60 prosenttia ja 100 prosenttia P1:lle, P3:lle ja P4:lle, vastaavasti (taulukko 2). Jackknife-menetelmää ei suoritettu IBMS-tekniikalle, koska potilaiden P1, P3 ja P4 tietojen määrän vähentäminen 4:ään mahdollisti AICc-painon laskemisen vain funktioille, joissa oli 2 parametria (yhtälö (21)).

Kuvassa 1 on vertailtu funktiota f3aS4, joka on saatu PBMS-lähestymistavasta ja funktiota f2b IBM:n lähestymistavasta selittämään tutkittuja biokineettisiä tietoja.munuaiset. Kuvan 1 kaavioiden visuaalinen tarkastelu osoittaa, että funktiolla f3aS4 on suhteellisen parempi tai vähintään vastaava suorituskyky kuin funktiolla f2b. Kuvassa 2 on esitetty vastaavat aikaintegroidut toiminnot (TIA).

Keskustelu

Tässä työssä sovellettiin väestöpohjaista mallivalintaa yksittäisten TIA:iden laskemiseen, joiden tarkka määrittäminen on tärkeää yksilöllisen dosimetrian ja hoidon suunnittelun kannalta. Mallinvalintamenettelyn käyttö on edullista, koska se lisää tulosten toistettavuutta valitsemalla objektiivisesti ft-funktio funktioiden (mallien) joukosta, toisin kuin peukalosäännön [7] soveltaminen tai pelkkä käyttäjän arvaus. Hyvän matemaattisen mallin (eli funktion) valinta TIA:iden laskemiseen on tärkeää, koska väärän funktion käyttö mitätöi tai ainakin huonontaa tuloksen. Siksi mallin valinta on tärkeä ja kriittinen osa tieteellistä data-analyysiä [12].

Käytettävissä oleva isotooppilääketieteellinen väestötieto on yleensä heterogeenista ja niukkaa. Esitettyä menetelmää voidaan käyttää tähän yleiseen tilanteeseen. Heterogeenisten tietojen farmakokineettiset tiedot voidaan johtaa populaatiosta ja ottaa käyttöön yksilöllisen sopivuuden mukaan. Menetelmämme edut saavutetaan parantamalla molempia syötteitä eli (1) dataa ja (2) mallisarjaa, josta paras valitaan. Tämä puolestaan ​​parantaa tulosta.

(1) Mallinvalintamenettelyssä käytetään populaation tietoja yhden potilaan sijaan. Esimerkkinä [177Lu]Lu-PSMA-I&T-radioliganditerapiassa f2b-funktion käyttö on tapaus, jossa sekä PBMS- että IBMS-lähestymistavat ovat identtisiä. Kuten taulukosta 1 nähdään, Akaike-paino, eli todennäköisyys, että f2b on paras funktio, on suurempi kuin 3247 pienempi kuin f3aS4-funktio, mikä osoittaa huomattavasti parempia sovituksia. Lisäksi f2b on funktio, jolla on pienin todennäköisyys kaikista toiminnoista, joiden hyvyys on ft. Mallinvalintamenettelyn stabiiliuden arvioiminen edellyttää Jackknife-menetelmän soveltamista [11, 16]: PBMS:n parhaalle toiminnolle f3aS4, yhden potilaan poistaminen 5, 4 tai 3 datapisteen omaaminen johtaa N/K-suhteisiin 41/25≈1,64, 42/25≈1,68, 43/25≈1,72. Nämä suhteet eroavat vain hieman koko potilaspopulaatiosta: N/K=46/27≈1,70. Jotta IBMS:n paras toiminto f2a olisi, yksi tarkasteltavan potilaan tietopiste on poistettava stabiiliuden arviointia varten. Näin ollen yhden datapisteen poistaminen potilailta, joilla on 5, 4 tai 3 datapistettä, johtaa N/K-suhteisiin 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, vastaavasti. Kuitenkin Eq. (21), AICc:n laskemiseksi seuraa, että Kmax=N−2. Siten IBMS-menetelmän stabiiliuden arvioiminen tulee mahdottomaksi potilailla, joilla on vain 4 tai 3 datapistettä, ja todennäköisimmin epävakaa potilailla, joilla on 5 datapistettä.

Tämä PBMS-tulosten suurempi stabiilisuus IBMS:ään verrattuna näkyy myös verrattaessa taulukoiden 1 ja 2 tuloksia: PBMS-menetelmän Akaike-paino paras funktio on 97,4 prosenttia (taulukko 1) mediaanin ollessa 97 prosenttia ja vaihteluväli 33 - 100 prosenttia , IBMS-menetelmässä yhden potilaan paras jalkafunktio (P3, taulukko 2) on melko epävarma painon ollessa vain 60 prosenttia ja - mikä tärkeintä - Jackknife-menetelmällä Akaiken painojen epävarmuuden laskemiseksi on mahdotonta kaikille kolmelle potilaalle. (2) Mallijoukkoa, josta paras valitaan, rajoittaa myös Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12]. Siksi esimerkissämme PBMS-menetelmä mahdollistaisi periaatteessa funktioiden sisällyttämisen mallijoukkoon jopa 44 parametrilla. On selvää, että yhä monimutkaisemmat funktiot funktiossa mahdollistavat paremman mallinvalintatuloksen ja heijastavat siten paremmin todellista biokinetiikkaa. Sen sijaan yksilöllinen mallin valinta (esim. potilaille, joilla on kolme datapistettä) on mahdollista vain toiminnoille, jotka riippuvat vain yhdestä parametrista. Tällaiset toiminnot eivät kuitenkaan pysty heijastamaan riittävästi biokinetiikkaa.

Toinen PMBS-menetelmän etu on mahdollisuus käyttää perusjoukossa funktioita, joilla on jaetut parametrit. Potilasjoukollemme annoimme funktion estimointia vartenmunuainenTIA:t =0.9632:lla. Tätä tulosta voidaan soveltaa tuleviin potilaisiin käyttämällä jaettua parametria kiinteänä parametrina ja arvioimalla A1 ja -1 vain seuraaville potilaille. Siten, kun paras malli on tunnistettu, tätä mallia voidaan käyttää seuraaville potilaille, joilla on vastaavat kiinteät parametrit. Myös potilaat, joilla on vähemmän tietoa, voidaan sovittaa käyttämällä tällaisia ​​jaettuja parametreja kiinteinä parametreina.

Kliinisen dosimetrian yleinen ongelma on, että on epäselvää, mikä toiminto sopii dataan. Tämä pätee jopa tapauksiin, joissa on paljon tietoja elintä kohti, mutta vielä tärkeämpää tapauksissa, joissa tietoja on vain vähän. Tämä on myös toistettavuusongelma, koska jokainen käyttäjä saattaa mahdollisesti käyttää toista toimintoa, joka tuottaa hyvin erilaisia ​​tuloksia. Ehdottamamme menetelmä on kuitenkin paljon toistettavampi kahdesta syystä: Ensinnäkin käytämme monia toimintoja ja valitsemme parhaan (mallin valinta): Tämä jo vähentää vaihtelua eri käyttäjien saamissa tuloksissa. Toiseksi myös mallin valinnassa on epävarmuus, jota voi olla jopa mahdotonta laskea, kuten esimerkissämme näytämme IBMS:lle, jos sitä sovelletaan vain yhden potilaan tietoihin. Tämä epävarmuus vähenee huomattavasti PBMS-lähestymistavassa lisäämällä samanlaisten potilaiden populaatioon sisältyvät tiedot (taulukot 1, 2).

Esimerkissämme näemme selvästi kuvan 1 kaavioista, että PBMS-lähestymistavasta saadulla funktiolla f3aS4 on parempi tai samanlainen suorituskyky verrattuna funktioon f2b, jota IBM:n lähestymistapa suosii. Kuva 2 osoittaa, kuinka suuri vaikutus valitulla ft-toiminnolla voi olla joidenkin potilaiden TIA:hin (esim. P6).

PBMS:n käytön suuret edut IBMS:ään verrattuna edellyttävät, että populaation kinetiikassa on asianmukaisia ​​yhteisiä piirteitä, jotka PBMS havaitsee oikein. Tätä varten on erityisen tärkeää sisällyttää "oikeat" funktiot tutkittavien toimintojen joukkoon. Esimerkiksi, jos emme olisi sisällyttäneet funktiota f3aS4 funktiosarjaamme, funktio f3aS3 olisi valittu parhaaksi funktioksi Akaike-painolla 98,1 prosenttia (joka on jopa suurempi kuin funktiolla f3aS4). Siksi pelkän Akaiken painon perusteella emme voi jo päätellä, että funktio on erittäin hyvä. Tästä syystä on kiinnitettävä paljon huomiota kaikkien asiaankuuluvien toimintojen sisällyttämiseen mallisarjaan.

Biokineettiset tiedotmunuaiset[177Lu]Lu-PSMA-I&T-radioligandihoitoa käytettiin menetelmän osoittamiseen. Menetelmää voidaan kuitenkin käyttää ja toteuttaa eri elimiin ja myös kasvaimiin. Ainoa osa toimenpiteestä, joka ehkä tarvitsee mukauttaa eri elimiin, liittyy toimintosarjaan, koska tämän sarjan tulisi sisältää sopivia toimintoja, jotka voivat hyvin kuvata kyseessä olevan elimen biokinetiikkaa. Esimerkiksi jos kasvaimilla on pitkä akkumulaatiovaihe, funktiojoukkoon pitäisi sisällyttää sopivat funktiot, jotta datalla parhaiten tukema toiminto kuvaa itse asiassa hyvin vastaavaa biokinetiikkaa.

Tässä tutkimuksessa ehdotetun PBMS-menetelmän syötöllä, käsittelyllä ja tulosteella on seuraavat rajoitukset.

PBMS:n syöttö:

1. Kvantitatiivisten tietojen epävarmuus saattaa vaikuttaa mallin valintaan. On osoitettu, että tarkat ja tarkat kvantitatiiviset tiedot ovat välttämättömiä TIA-laskennassa [17] ja "roskat roskat ulos" -periaatteita sovelletaan. Koska tämän tutkimuksen päätarkoituksena on esitellä PBMS-menetelmä, menetelmän toteuttaminen tietyissä tapauksissa, esim. toteutus eri elimiin tai kuvan kvantifioinnin vaikutusten analysointi, ei kuulu tämän tutkimuksen piiriin.

2. Tutkimuksessamme käytettyjen tietojen määrä on suhteellisen pieni. Tässä artikkelissa esittelemme menetelmän, jota tarvitaan pääasiassa tapauksissa, joissa tietoa ei ole paljon saatavilla. Tästä syystä on tärkeää, että menetelmä esitetään potilaille, joilla on vain vähän tietoa. Tietenkin enemmän tietoa johtaisi tarkempiin ja tarkempiin tuloksiin. Vaikka tietojen alhainen määrä luonnollisesti rajoittaa tulostemme merkitystä, toisaalta tulokset osoittavat, että lähestymistapamme toimii.

3. Tutkimuksessamme käytetty mallin valinta perustuu tiettyyn menetelmään eli AICc:hen. Mallinvalintaan on olemassa myös muita menetelmiä, kuten F-testi [11, 18] ja Bayesian Information Criterion (BIC, [11, 19]). AICc-menetelmä on kuitenkin osoitettu tehokkaaksi ja tehokkaaksi lähestymistavaksi, jota voidaan soveltaa sisäkkäisiin ja sisäkkäisiin malleihin [11].

4. Tutkittavassa mallisarjassa käytettiin monimutkaisempia eksponentiaalifunktioiden summia, koska tällaisia ​​matemaattisia funktioita käytetään yleisesti kuvaamaan biologisia prosesseja [6–9]. Kaikissa funktioissa fyysinen vaimeneminen on toteutettu tekijänä, koska on osoitettu, että tällainen lähestymistapa tuottaa parempia tuloksia, jos lisäksi oletetaan I Suurempi tai yhtä suuri kuin 0 [20, 21]. Ei kuitenkaan ole olemassa yleisiä sääntöjä, mitkä funktiot sisällytetään mallifunktioiden joukkoon, paitsi että pitäisi käyttää kaikkea saatavilla olevaa teoreettista ja empiiristä tietoa riittävän ehdokasmallien määrittämiseen etukäteen [11]. Tämä johtuu siitä, että AICc voi valita ehdokasmalleista vain Kullback–Leibler parhaan mallin. "Jos kaikki ehdokasmallit ovat huonoja, AICc valitsee parhaan likimääräisen, mutta kuitenkin huonon mallin". [11].

Muita (ei-eksponentiaalisia) funktioita olisi voitu lisätä analyysissämme testattujen funktioiden joukkoon. Tätä ei kuitenkaan tue aiempi empiirinen tieto, koska eksponentiaaliset funktiot ovat riittäviä kuvaamaan useimpia biokinetiikkaa. Kuvassa 1 esitettyjen biokineettisten tietojen perusteella myös eksponentiaalien summien lisääminen useammalla parametrilla ei ole tehokasta. Vaikka voisimmekin saada enemmän luottamusta mallinvalintamme tuloksiin testaamalla useampaa funktiota, tämä lisää työmäärää ja antaa todennäköisesti saman tuloksen sille funktiolle, jota tiedot parhaiten tukevat.

5. Tässä tutkimuksessa ehdotamme menetelmää, joka perustuu vain saatavilla olevaan tietoon. On selvää, että tutkimus erilaisten aikataulujen vaikutuksesta parannukseen tätä menetelmää käytettäessä olisi myös kiinnostavaa, mutta se ei kuulu tämän tutkimuksen piiriin.

PMBS:n käsittelyyn: Sovitusanalyysiin käytettiin tiettyä ohjelmistoa, SAAMII. Kuitenkin, jotta ft olisi toistettavissa, riittävät samat tulotiedot, sama tavoitefunktio ja mielivaltainen algoritmi, joka löytää tavoitefunktion minimin. Siksi mikä tahansa ohjelmisto, joka pystyy käyttämään tällaista algoritmia, tuottaa samat tulokset. Samaa algoritmia käyttävä ohjelmisto on esimerkiksi NUKFIT-ohjelmisto [8], joka on ilmainen akateemiseen käyttöön. PBMS:n ulostulolle: Pahimmassa tapauksessa PBMS-menetelmällä johdetun parhaan funktion sisältämät populaatiotiedot eivät välttämättä sovellu seuraavan potilaan TIA:n tarkkaan määritykseen. Tämä on kuitenkin epätodennäköistä, koska monissa tutkimuksissa on osoitettu, että väestötiedon toteutukset voisivat parantaa TIA-laskennan tarkkuutta [3, 22].

Johtopäätökset

Tässä retrospektiivisessä analyysissä ehdotamme menetelmää mallin valinnan suorittamiseksi potilaspopulaatiolle yksittäisten TIA:iden arvioimiseksi seuraaville potilaille. Ehdotettua menetelmää käyttämällä saadaan paremmin perusteltu funktio TIA:iden määrittämiseen, koska mallin valinta perustuu potilaspopulaatioon eli useampaan dataan yhden potilaan sijasta. Enemmän dataa toisaalta mahdollistaa suuremman määrän tutkittujen ft-funktioiden parametreja ja siten lisää niiden sovitusfunktioiden tilaa, jotka voidaan sisällyttää funktioiden joukkoon mallin valinnassa. Toisaalta se vähentää saatujen Akaike-painojen epävarmuutta ja siten valitun eniten tuetun ft-funktion epävarmuutta. Tämä lähestymistapa on erityisen tärkeä, jos – kuten kliinisessä isotooppilääketieteessä usein tapahtuu – tarkasteltavana olevasta potilaspopulaatiosta on saatavilla vain vähän biokineettisiä tietoja potilasta kohti.

cistanchen edut ja sivuvaikutukset, napsauta tästä saadaksesi lisätietoja

Abbreviatipäälläs

AICc: korjattu Akaike-tietokriteeri; IBMS: yksilöllinen mallin valinta; PBMS: väestöpohjainen mallin valinta; RD: Suhteellinen poikkeama; RLT: Radioligandihoito; TIA: Aika-integroitu toiminta.

Authors' cpäällätributipäälläs

DH suunnitteli retrospektiivisen analyysin, suoritti tutkimusta ja kirjoitti käsikirjoituksen. AR teki tutkimusta ja kirjoitti käsikirjoituksen. Olin mukana potilastietojen keräämisessä ja kirjoitin käsikirjoituksen. NZ, SAP ja AJB tarkistivat ja kirjoittivat käsikirjoituksen. PK ja GG suunnittelivat retrospektiivisen analyysin ja kirjoittivat käsikirjoituksen. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.

Funding

Open Access -rahoituksen mahdollistaa ja järjestää Projekt DEAL. Tätä työtä tukivat Universitas Indonesian yhteistyöapuraha sopimusnumerolla NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 ja Ulmin yliopisto Saksasta tämän tutkimuksen kumppanina. . NRRZ kiittää DAAD:n (German Academic Exchange Service, Research Grants, Doctoral Programs in Germany 2018/19-57381412) ​​myöntämää rahoitusta.

Availability of data ja materials

Käytetyt tiedot ovat saatavilla vastaavalta tekijältä kohtuullisesta pyynnöstä.

Declaratipäälläs

Ethics sovellusrmunasolutl ja consent to participate

Münchenin teknillisen yliopiston eettinen toimikunta hyväksyi retrospektiivisen analyysin (lupa 115/18 S), ja tietoisen suostumuksen hankkimisvaatimuksesta luovuttiin.

Consfit for publicatipäällä

Kaikki kirjoittajat lukivat käsikirjoituksen ja suostuivat sen julkaisemiseen.

Competing interests

Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia etuja.

Author Yksityiskohdat

1 Lääketieteellisen fysiikan ja biofysiikan osasto, fysiikan laitos, matematiikan ja luonnontieteiden tiedekunta, Universitas Indonesia, 16424 Depok, Indonesia. 2 Lääketieteellinen säteilyfysiikka, ydinlääketieteen laitos, Ulmin yliopisto, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Saksa. 3 Nukleaarilääketieteen laitos, Ulmin yliopisto, 89081 Ulm, Saksa. 4 Nukleaarilääketieteen laitos, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 München, Saksa.

Viitteet

1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, komitea ED. EANM Dosimetriakomitean ohjeasiakirja: kliinisen dosimetrian raportoinnin hyvä käytäntö. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(1):192–200.

2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Hoidon suunnittelu molekyylisädehoidossa. Z Med Phys. 2013;23(4):262–9.

3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM, et ai. Potilaslähtöisen hoidon suunnittelun rooli peptidireseptoriradionuklidihoidossa. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(5):871–80.

4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA, et ai. Tärkeät farmakokineettiset parametrit 177 Lu-PSMA -hoidon yksilöimiseksi: globaali herkkyysanalyysi fysiologisesti perustuvalle farmakokineettiselle mallille. Med Phys. 2021;48(2):556–68.

5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. Potilaiden välisen vaihtelun vaikutus elinannosarvioihin MIRD-skeeman mukaisesti: epävarmuus- ja varianssipohjainen herkkyysanalyysi. Med Phys. 2018;45(7):3391–403.

6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. Farmakokineettinen mallinnus. Med Phys. 1993;20(2 Pt 2):515–27.

7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF, et ai. MIRD pamfletti nro. 16: tekniikat kvantitatiivisen radiofarmaseuttisen biologisen jakautumisen tietojen keräämiseksi ja analysoimiseksi käytettäväksi ihmisen säteilyannosestimaateissa. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.

8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, et ai. Molekyylisädehoito: NUKFIT-ohjelmisto aikaintegroidun aktiivisuuskertoimen laskemiseen. Med Phys. 2013;40(10):102504.

9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D, et ai. NUKDOS-ohjelmisto hoidon suunnitteluun molekyylisädehoidossa. Z Med Phys. 2015; 25:264–74.

10. Konijnenberg M. Kuvauksesta dosimetriaan ja biologisiin vaikutuksiin. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(1):44–56.

11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Optimaalisen ft-funktion valinta: Akaike-informaatiokriteerin ja F-testin vertailu. Med Phys. 2007;34(11):4285–92.

12. Burnham KP, Anderson DR. Mallin valinta ja monimallipäättely. New York: Springer; 2002.

13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ, et ai. Kasvaimen kokonaistilavuuden vaikutus kasvaimen biologisesti tehokkaaseen annokseen jamunuaiset177 Lu-leimatulle PSMA-peptidille. J Nucl Med. 2018;59(6):929–33.

14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J, et ai. Kasvainvasteen mallintaminen ja ennustaminen radioligandihoidossa. J Nucl Med. 2019; 60(1):65–70.

15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P, et ai. SAAM II: simulointi-, analyysi- ja mallinnusohjelmisto merkkiaine- ja farmakokineettisiin tutkimuksiin. Aineenvaihdunta. 1998;47(4):484–92.

16. Shao J, Tu D. Nokkaveitsi ja saapashihna. New York: Springer; 1995.

17. Glatting G, Lassmann M. Ydinlääketieteen dosimetria: kvantitatiivinen kuvantaminen ja annoslaskelmat. Z Med Phys. 2011;21(4):246–7.

18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anwendung Statistischer Methoden. 9. painos Berliini: Springer; 1999. s. 887.

19. Schwarz G. Mallin ulottuvuuden arvioiminen. Ann Stat. 1978; 6(2):461–4.

20. Glatting G, Reske SN. Radioaktiivisen hajoamisen hoito farmakokineettisessä mallintamisessa: vaikutus parametrien arviointiin sydämen 13 N-PET:ssä. Med Phys. 1999;26(4):616–21.

21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY, et ai. Radioaktiivisen hajoamisen korjauksesta farmakokineettisessä mallintamisessa. Med Phys. 1995;22(10):1619–26.

22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. Hoidon suunnittelun tarkkuuden riippuvuus peptidireseptoriradionuklidihoidossa näytteenottoaikataulusta. EJNMMI Res. 2016; 6(1):30