Kattava näkemys syöpä-immuniteettisyklistä (CIC) HPV-välitteisestä kohdunkaulan syövästä ja uusien hoitomahdollisuuksien näkymistä, osa 2

2.2. Sieppaus ja antigeenin käsittely (vaihe 2)

Antigeenia esitteleville soluille (APC) on tunnusomaista, että niiden kalvon ulkopinnalla on kuviontunnistusreseptoreita (PRR), jotka kykenevät tunnistamaan laajan valikoiman eksogeenisiä (patogeeneihin liittyviä molekyylikuvioita – PAMP:ita) ja endogeenisiä antigeenejä (vaurioita). -assosioituneet molekyylimallit – DAMP:t) [68]. Antigeenin sitoutuminen PRR:ien kanssa laukaisee signalointireittejä, jotka mahdollistavat sisäistämisen, prosessoinnin ja myöhemmän esittelyn adaptiivisille immuunisoluille (CIC-vaihe 2) [68]. Muutoksia näissä mekanismeissa on havaittu myös CC:n kehityksen aikana. Tutkimukset ovat osoittaneet, että yksi tärkeimmistä syistä HPV-infektion jatkumiseen on viruksen kyky häiritä reseptoria ja synnynnäisen immuniteetin sensoria ja siten kiertää isännän immuunijärjestelmää.

Tämän valossa havaittiin, että toll-like Receptor (TLR) 9:llä on keskeinen rooli immuunivastejärjestelmässä HPV-infektiota ja kohdunkaulan kasvaimia vastaan ​​[69]. In vitro ja in vivo -tutkimukset osoittivat, että TLR9:n muuttunut ilmentyminen liittyy kasvaimen mikroympäristöön HPV:hen liittyvässä kohdunkaulan syövässä [69–73]. Muut geeniekspressiotutkimukset havaitsivat vain merkittävän TLR1:n vähenemisen ja TLR3:n lisääntymisen epiteelisoluista kohdunkaulan karsinoomassa [74]. Lisäksi TLR4-reseptorin läsnäolo on korreloinut positiivisesti kasvaimen mikroympäristön hypoksiatilan kanssa, ja sen tarkoituksena on karakterisoida nämä muutokset tavalla, joka vastaa CC:n eri vaiheita ja alatyyppejä ja siten pystyä erottamaan selkeämmin niiden toiminnot. kasvainten vastaisessa immuunivasteessa.

APC:iden ja kasvaimen mikroympäristön välisen vuorovaikutuksen seurauksena APC:iden lukumäärä voi vähentyä ja niiden toiminnot muuttua [76,77]. APC:iden määrän lasku johtuu sekä asuvien APC:iden vähenemisestä että muuttavista APC:istä. Aluksi on huomattava, että HPV:n tarttuva sykli on itsessään väistömekanismi isännän immuunijärjestelmälle, koska viruksen replikaatio ja uusien viruspartikkelien vapautuminen eivät aiheuta solujen hajoamista, koska keratinosyyttien kuolema on ohjelmoitu. Siten APC:iden migraatiota aktivoivien tulehdusta edistävien sytokiinien määrä joko vähenee tai puuttuu kokonaan [78]. Itse asiassa joidenkin sytokiinien ilmentymisessä on havaittu muutoksia, jotka stimuloivat APC:iden siirtymistä kasvaimeen. Esimerkiksi CC-soluissa APC-solujen vähentynyt siirtyminen kohdunkaulan epiteeliin antigeenin ottoa varten johtuu kemokiinin CC-motiiviligandin (CCL) 2:n, CCL20:n ja kemokiinin (CXC-motiivi) ligandin (CXCL) 14 heikentymisestä [79– 81]. Lisäksi CC:n in vitro- ja in vivo -tutkimukset löysivät todisteita LC-solujen CD11b- ja CD207-markkerien vähenemisestä, mikä vaikutti antigeenin sieppaamiseen ja vähensi dendriittisolujen (DC:t) erilaistumista ja kypsymistä [79–81]. On näyttöä siitä, että HPV-kohde CCL20 on soluja houkutteleva Langerhansin solujen kemokiini (LC), joka häiritsee NF-KB-reittiä [79]. Tämä reitti säätelee useiden pro- ja anti-inflammatorisiin prosesseihin osallistuvien geenien, kuten kemokiinien, sytokiinien ja adheesiomolekyylien, ilmentymistä [82]. Muita HPV:n käyttämiä immuunijärjestelmän väistämisstrategioita NF-κB-reitin estämiseksi ovat viruksen onkoproteiinien vuorovaikutus P300/CBP-assosioituneen tekijän (PCAF) kanssa ja UCHL1:n lisääntyminen [83–85].

Lisäksi tutkimukset ovat osoittaneet, että HPV-onkoproteiinit häiritsevät keratinosyyttien ja LC:n välistä vuorovaikutusta adheesiomolekyylien kautta. Pienet määrät LC:itä johtuvat kadheriinin ja CC:ssä löydettyjen adheesioproteiinien vähentyneestä ilmentymisestä [77,86]. Äskettäinen tutkimus, jossa käytettiin in vivo -malleja, osoitti kuitenkin, että vaikka E-kadheriinin väheneminen muutti LC:iden morfologiaa, ei ollut välttämätöntä varmistaa, että ne pysyisivät epiteelissä [87]. Lisäksi HPV E5:n onkoproteiini heikentää solupinnan pääasiallisen histokompatibiliteettikompleksin (MHC) luokkaa I häiritsemällä antigeenin esittelyä ja siten sytotoksisten T-lymfosyyttien HPV-infektoituneiden solujen tunnistamista [88, 89]. Lisätutkimuksia tarvitaan kuitenkin edelleen, jotta voidaan tutkia muutoksia, joita raportoidaan APC:iden antigeenin prosessoinnin sisäisissä mekanismeissa, mukaan lukien tekijät, kuten vuorovaikutus eri HPV-kantojen kanssa, histologiset ominaisuudet, mikroympäristön ärsykkeet ja kliininen vaihe, ja selvittää, missä vaiheessa Tällä tavalla tämä voi vaikuttaa merkittävästi kasvainten vastaiseen immuunivasteeseen.

Geneettiset variaatiot, kuten polymorfismit, voivat vaikuttaa immuunijärjestelmän eri puoliin, mukaan lukien antigeenien sieppaamiseen ja käsittelyyn. Näiden geneettisten muunnelmien toiminnalliset vaikutukset riippuvat muunnelmien muodosta ja sijainnista genomissa ja voivat vaihdella merkityksettömistä merkittäviin muutoksiin geenin toiminnassa. Bioinformatiikka-analyysi TLR-reseptorien alueella on paljastanut, että polymorfismit voivat mahdollisesti vaikuttaa transkriptiotekijöiden sitoutumiskohtiin ja häiritä TLR-signalointireittien aktivaatiota.

Näiden työkalujen toiminnallisuuspäättelykyky on kuitenkin rajallinen, ja lisätutkimusta tarvitaan näiden muutosten taustalla olevien molekyylimekanismien ymmärtämiseksi täysin [90]. Sillä välin on tehty meta-analyysi yleisten TLR9- ja TLR2-geenimuunnelmien (TLR9 1486 T/C, TLR9 G2848A, TLR2–196 - –174 del/ins) vaikutusten selvittämiseksi CC:n ilmaantuvuuteen. Analyysi paljasti, että polymorfismi TLR9–1486T/C (rs187084) liittyi kohonneeseen CC-riskiin, kun taas TLR2–196 - -174 del/ins -variantin kanssa ei löydetty yhteyttä [72,73]. Samoin toinen tutkimus osoitti, että IL-12B rs3212227- ja TLR9 rs352140 -muunnelmien ei havaittu lisäävän CC:n todennäköisyyttä millään tavalla. Sitä vastoin XRCC3 RS861539, TNF-rs1800629 ja IL-6 rs1800795 geneettiset muunnelmat korreloivat [91]. Toinen geenipolymorfismianalyysi paljasti, että rs311678 SNP:n GG-genotyyppi STING-reitin syklisessä GMP-AMP (cGAMP) -geenissä (interferonigeenien stimulaattori) liittyi merkittävästi alentuneeseen kohdunkaulan esisyöpäleesioiden riskiin. Lisäksi samassa tutkimuksessa havaittiin myös merkittävä antagonistinen vuorovaikutus HPV-infektion ja rs311678-polymorfismin välillä additiivisessa mittakaavassa käyttämällä kolmen lokuksen vuorovaikutusmallia, mukaan lukien HPV-infektio, kuukautisten ikäjakauma ja rs311678 SNP cGAS:ssa [92]. Polymorfismit voivat myös vaikuttaa geeneihin, jotka vastaavat proteasomialayksiköistä MHC-I:ssä, mikä saattaa vaikuttaa antigeenin esittelyyn. Polymorfismin rs2071543 on havaittu liittyvän kohonneeseen HPV:hen liittyvän CC:n riskiin, kun se esiintyy proteasomin 8 beeta-alayksikön T/T- ja T/G-genotyyppeinä sekä alayksikön 9 genotyyppinä A/A ja A/G [93 ].

Äskettäin suoritettu meta-analyysi on tutkinut ei-koodaavien SNP:iden ja syöpää edeltävien leesioiden ja CC:n välistä suhdetta. Tutkimuksessa tutkittiin 48 polymorfismia ja löydettiin 16 SNP:tä (liittyvät immuuniproteiineihin, mukaan lukien interleukiinit, interferoni, TLR:t, TNF, CTLA ja metalloproteinaasit), jotka liittyivät läheisesti lisääntyneeseen CC:n riskiin [94]. Tällä perusteella voidaan olettaa, että polymorfismeja havaitaan laajalti geeneissä, jotka liittyvät immuunivastejärjestelmään HPV:hen liittyvää CC:tä vastaan, ja ne voivat edustaa kehittyvää sopeutumista dynaamiseen ympäristöön. Polymorfismitutkimusten tulokset voivat kuitenkin vaihdella eri väestöryhmien ja etnisten ryhmien välillä. Näillä tutkimuksilla on myös joitain rajoituksia, mukaan lukien: (a) meta-analyysiin sisältyvien tutkimusten eroavaisuudet, (b) tiettyjä polymorfismia tutkivien tutkimusten vähäinen määrä ja (c) julkaisuharhan mahdollisuus. Siitä huolimatta HPV:n aiheuttamaan karsinogeneesiin liittyvien geneettisten polymorfismien välisten toiminnallisten erojen kokeellinen validointi voi auttaa kehittämään kohdennettuja immuunihoitoja tietyille populaatioille.

2.3. Immuunisolujen esikäsittely ja aktivointi (vaihe 3)

Antigeenien sieppaamisen ja prosessoinnin jälkeen T-solujen esikäsittely ja aktivointi tapahtuu naiiveista T-soluista (vaihe 3) (kuvio 1). Tämä edellyttää, että APC:t siirtyvät imusolmukkeisiin. Kuitenkin kasvaimiin infiltroivissa DC:issä havaittiin vähentynyt migraatiokapasiteetti, joka liittyy CCR7:n, joka on vaadittu reseptori T-solujen ulostulolle perifeerisistä kudoksista ja pääsylle imusolmukkeisiin, alhaiseen ilmentymiseen [95]. Mukana olevien mekanismien joukossa oli todisteita siitä, että HPV:n E6- ja E7-proteiinit heikentävät CCR7:ää säätelemällä IL-6:a kohdunkaulan syöpäsolulinjoissa [96,97]. Toisaalta in vitro -mallit osoittivat, että s-Poly-I:C:n stimuloimat LC:t ekspressoivat CCR7:ää ja lisäävät migraatiota ligandiinsa (CCL21), mikä korostaa niiden ilmentymisen merkitystä LC:iden siirtymiselle imusolmukkeet T-solujen esikäsittelyä varten [98,99].

Kun APC:t tunkeutuvat imusolmukkeisiin, ne kohtaavat naiiveja T-soluja, joissa ne aloittavat esikäsittelynsä ja aktivaationsa. Tässä vaiheessa CC:n in vivo -kokeissa on havaittu, että LC-soluissa on ensisijaisia ​​CD8- ja T-soluja, joilla on kohtalainen proliferatiivinen aktiivisuus, alhainen IFN-tuotanto ja korkea IL-10 [100] ja IL-17A [101]. Erityistapauksessa IL-10 (antiinflammatorinen sytokiini) on huomattava, että CC:ssä keratinosyyteillä, makrofageilla ja LC:illä on myös lisääntynyt IL-10:n tuotanto [102], ja yhdessä tutkimuksessa havaittiin että Treg-solut in vitro vähentävät IL-10-vaikutusten kautta naiivien T-solujen aktivaatiokykyä, mikä voidaan tulkita immuunivasteen palautemekanismiksi [102,103]. On osoitettu, että miR-155-ilmentymistasojen lasku saattaa liittyä HPV-infektioon ja luo suotuisan mikroympäristön karsinogeneesille vähentämällä IFN:n ilmentymistä ja lisäämällä IL-10:n ilmentymistä [104,105]. Lisäksi in vivo -mallit, joissa käytettiin K14E7-hiiriä, jotka ekspressoivat E7-HPV-16-proteiinia, osoittivat CD8- ja T-solujen käynnistymisen vähentymisen LC-soluilla [106], DC:iden pohjustettujen Th1-solujen määrän vähenemisen. Foxp3:lla plus fenotyypillä sisältävien T-solujen esikäsittely sekä CD73:n ja folaattireseptorin 4 korkea ekspressio CD4:stä plus naiiveista T-soluista [107]. Kuitenkin yllättäen toinen tutkimus, jossa käytettiin in vivo -hiirimallia, joka ekspressoi E7 HPV-16 -proteiinia, huolimatta siitä, että LC:iden lukumäärä ja aktivaatiomarkkerit vähenivät; lisäksi CD8:n ja sytotoksisten T-solujen pohjustuksen väheneminen oli riippumatonta LC:istä [108].

Jälkimmäinen havainto saattaa liittyä siihen tosiasiaan, että APC:itä on useita alatyyppejä ja nämä puolestaan ​​osoittavat vaihtelevia kypsymisvaiheita. Tämän tueksi in vitro -tutkimukset antoivat todisteita siitä, että Langerin-DCs-alatyypin prime CD8 plus T-soluilla on kohonnut proliferatiivinen aktiivisuus, korkea IFN-tuotanto ja alhainen IL-10 [109]. Tarvitaan kuitenkin lisätutkimuksia, joissa APC-alatyypit ovat suoraan mukana kunkin T-solualatyypin pohjustuksessa ja aktivoinnissa CC-alatyypistä riippuen. Siten esimerkiksi kun T-solujen alatyyppejä verrattiin kohdunkaulan adenokarsinoomasta (ADC) peräisin olevissa kasvaimia tyhjentävissä imusolmukkeissa, T-soluja oli enemmän Tregs-solujen vallitsevina, CD8- ja T-soluja, joissa oli suurempi "pakokaasu"-profiili, korkeammat CD8- ja keskusmuistin T-solut (TMC CD27 plus CD45RA−) ja CD8 plus efektorimuisti-T-solut (TEM CD27−CD45RA−) kuin kohdunkaulan levyepiteelikarsinooman (SCC) tapauksessa [110]. Siten CC:n histologisten alatyyppien välillä on eroja (T-solujen käynnistämisen ja aktivoinnin näkökulmasta), joita tulisi tutkia.

2.4. Immuunisolujen siirtyminen kasvaimeen (vaihe 4)

Tämän jälkeen APC:iden pohjustettujen ja aktivoimien T-solujen täytyy siirtyä kasvaimeen (vaihe 4). Kuten edellisissä vaiheissa havaittiin, useita poikkeavuuksia on löydetty. Siten tiettyjen kemokiinien läsnäolo on osoittautunut erityisen tärkeäksi. Esimerkiksi CC-solut ovat lisänneet IL-6:n tuotantoa, mikä stimuloi stroomafibroblasteja tuottamaan CCL20-sytokiinia CCAAT/tehostajaa sitovan proteiinin (C/EBP) signaalireitin kautta, mikä puolestaan ​​liittyy lisääntyneeseen kasvaimeen. CD4/IL17/CCR6 plus Th17 protuumorigeenisten solujen värvääminen [41 101]. Lisäksi in vivo- ja in vitro -mallit osoittivat, että HPV E7 -onkoproteiini heikentää CXCL14-ekspressiota CXCL14-promoottorin hypermetylaatiolla. Tällä tavalla tämän kemokiinin pakotettu ilmentyminen CC:ssä nopeuttaa NK-solujen, CD4 plus T-solujen ja CD8 plus T-solujen migraatiota paikalliseen ympäristöön [111,112]. Samoin XCR1:n alhainen ilmentyminen DC:issä on osoitettu tärkeäksi, koska se vähentää CD8- ja T-solujen suoraa migraatiota kemokiiniligandin CXCL1:n vuorovaikutuksesta sekä sen omaa ja NK-solujen aktivaatiota [113,114]. Lisäksi in vitro kemokiinireseptoriligandien CXCL9, CXCL10 ja CXCL11 pilkkominen matriksin metallopeptidaasiproteiini 9:llä (MMP-9) johti T-solujen migraation vähenemiseen; sopusoinnussa aikaisempien havaintojen kanssa, MMP9:n esto osoitti CXCL10:n, IL-12p70:n ja IL18:n lisääntynyttä ilmentymistä [115].

Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että muutokset voivat vaihdella CC:n histologisen alatyypin mukaan. Siten T-solujen migraatio ADC:ssä on pienempi kuin SCC:ssä; tämä yksittäinen piirre on liitetty CXCL9:n, CXCL10:n ja CXCL11:n alhaiseen ilmentymiseen ADC:ssä verrattuna SCC:n ekspressioon, ja uskotaan, että tämä saattaa johtua tavanomaisten tyypin 1 DC:iden (cDC1) suuremmasta esiintymisestä SCC:ssä pikemminkin kuin ADC, joka liittyy korkeampaan sytokiinien tuotantoon, jotka stimuloivat sytotoksisten CD8- ja T-solujen migraatiota kasvaimeen [110]. Lisäksi havaittiin CCL4:n ja -Cateninin alhainen ilmentyminen sekä positiivinen korrelaatio sen tasojen ja kasvaimeen infiltroivan cDC1:n välillä [110]. Siten T-solusytokiinien kemoattraktion profiilin vaihtelu voisi osittain selittää CC:ssä immuunisolujen migraatiovirheissä havaitun heterogeenisyyden.

2.5. Immuunisolujen tunkeutuminen kasvaimeen (vaihe 5)

Esikäsittelyn ja aktivoinnin jälkeen T-solut tunkeutuvat kasvainkudokseen (vaihe 5). Tässä vaiheessa CD4 plus Th17 T-soluilla ja Foxp3 plus T-soluilla on korkeampi infiltraationopeus kuin normaalikudoksessa. Näiden kahden solualatyypin uskotaan myötävaikuttavan kasvaimen etenemiseen IL-6, IL-10 ja transformoivan kasvutekijän (TGF-) lisääntymisen kautta [101,116]. Lisäksi yksi immunohistokemiallinen tutkimus on tutkinut suhdetta STING-tasojen, CD103 plus T-solujen infiltraation ja kohdunkaulan syövän ennusteen välillä. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että korkeiden STING-tasojen ja korkean CD103- ja T-soluinfiltraation yhdistelmä on keino parantaa kohdunkaulan syövän ennustetta. On kuitenkin huomattava, että lisätutkimusta tarvitaan näiden assosiaatioiden taustalla olevien mekanismien ymmärtämiseksi täysin ja STING:n ja CD103:n sekä T-solujen infiltraation tarkan potentiaalin määrittämiseksi kohdunkaulansyövän hoitokohteina [117]. Lisäksi todisteet tukevat näkemystä, että kasvainsolujen kehittymisen ja etenemisen tuottamilla muutoksilla solunulkoisessa matriisissa on tärkeä rooli immuunisolujen tunkeutumisen säätelyssä. Siten esimerkiksi kasvainsolut stimuloivat fibroblastien matriisikomponenttien synteesiä luomalla tiheämpiä rakenteita, jotka estävät immuunisolujen, kuten CD8- ja T-solujen, tunkeutumisen [118]. Yksi todiste mekanismeista, jotka helpottavat kasvaimen kasvun ja etäpesäkkeiden lisääntymistä, kun T-solujen infiltraatio on vähentynyt, on solunulkoisen matriisin ja ärsykkeen uudelleenmuotoilu kasvutekijöiden ja sytokiinien kautta [115,119].

Näin ollen solunulkoisten matriisiproteiinien, kuten fibronektiini 1:n (FN1), MMP1:n ja MMP9:n tuotanto on lisääntynyt kohdunkaulan kroonisissa tulehdus- ja kasvaintiloissa [51,119–122]. Tämän lisäksi kirjoittajat havaitsivat positiivisen korrelaation ekspressiotasojen ja kroonisten tulehdusprosessien lisääntymisen, kliinisen etenemisen, invaasion ja kasvaimen metastaasien välillä [119,120,122]. Tästä syystä CC:n diagnosoinnissa on suositeltu MMP9:n yhteiskäyttöä muiden kasvainmerkkiaineiden, kuten CA-125 kanssa [121]. In vitro -tutkimuksissa SiHa-, HeLa- ja C-33A-soluilla analysoitiin näiden solujen kulkeutumista, ja havaittiin, että mikrobiston laktobasillien usein tuottama fenyylimaitohappo (PLA) lisää solujen migraatiota ja MMP9:n ilmentymistä. [123 124]. Ehdotettiin, että tekijä IKB:n ja p65:n ydintranslokaatio PLA-ärsykkeen vaikutuksesta lisääntyisi aktivoimalla NF-kB-signalointireitti [124]. MMP9:n ilmentymisen säätelyyn ehdotettujen mekanismien joukossa oli kohdunkaulan syövän kasvainsolujen IL-6-tuotannon lisääntyminen [95]

Kohdunkaulan syövän epänormaalin uudissuonittumisen prosessi osoitti, että se ei liity pelkästään kasvainsolujen verenkiertoon; se edistää myös kasvaimen immunosuppressiivisen ympäristön muodostumista. Tämä johtuu siitä, että angiogeneesi tapahtuu poikkeavalla tavalla ja johtaa immunosuppressiivisten solujen erilaistumiseen ja sytotoksisten immuunisolujen tunkeutumiskyvyn ja toiminnan heikkenemiseen [125]. Kun kohdunkaulan okasolusyövän hoidossa käytettiin immunohistokemiallisia tekniikoita, hypoksian aiheuttaman tekijän -1 (HIF-1) havaittiin (a) lisääntyneen, (b) johti huonompaan ennusteeseen [126], ja (c) tunnistettiin mahdolliseksi proteiiniksi, joka osallistuu tähän prosessiin. Kasvaimen mikroympäristön synnyttämän hypoksian uskotaan stimuloivan HIF-1:n ja verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) ilmentymistä samalla kun se aiheuttaa epänormaalia angiogeneesiä ja muuttaa joidenkin solujen välisten adheesiomolekyylien (ICAM) ilmentymistä ja verisuonisolujen adheesiota. molekyylit (VCAM) [127].

Kun vertailtiin erilaisia ​​kohdunkaulan syöpäsolulinjoja, jotka olivat infektoituneet eri tyypeillä HPV:llä, havaittiin, että linjasta riippuen immuunisolujen infiltraatiossa on eroja. Esimerkiksi in vivo ja nude-hiiriä ja RAG1-/-malleja käyttäen SiHa- (HPV16 plus ) ja Hela (HPV18 plus ) -solut osoittivat suuremman tulehdussolujen tunkeutumisen kuin C33A-solut (HPV-) [128]. Lisäksi kaikissa soluissa havaittiin korkeita makrofagien migraatiota estävän tekijän (MIF) ja CCL5:n tasoja; kuitenkin vain SiHa- ja HeLa-solut vähentävät ICAM:n ilmentymistä, ja plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori-1 (PAI-1) lisääntyi C33A-soluilla ja vähentyi SiHa- ja HeLa-soluilla [128]. Siksi on suositeltavaa ottaa huomioon myös erilaiset kohdunkaulan kroonisesti infektoivat HPV-tyypit, jotta voidaan selvittää immuunisolujen infiltraatiossa havaitut erot kohdunkaulan syövän kasvaimissa.

2.6. Tuumorisolujen tunnistaminen immuunisolujen toimesta (vaihe 6)

Myöhemmin T-solut tunkeutuvat kasvainkudokseen, ja tämän pitäisi antaa niiden tunnistaa syöpäsolut. On kuitenkin saatu näyttöä kohdunkaulan syövän kasvainsoluista, joissa useiden MHC-geenien säätely on heikentynyt, mikä johtaa sytotoksisten T-solujen ja NK-solujen vähentyneeseen tuumorisolujen tunnistamiseen [129,130]. Kohdunkaulan syövässä havaittujen MHC-I-geenien vähentyneiden joukossa ovat ihmisen leukosyyttiantigeeni (HLA) A, HLAB, HLA-C, HLA-E ja HLA g [131]. Todisteita pään ja kaulan syövästä on saatu tunnistamaan asiaan liittyvät vaimenemismekanismit sekä kroonisen HPV-infektion aiheuttama CXCL14:n ilmentymisen väheneminen ja siten MHC-I-geenien väheneminen [112]. Tämän uskotaan tapahtuvan samalla tavalla kohdunkaulan syövässä [112]. Tästä syystä suoritettiin in vivo- ja in vitro -määritykset todisteiden saamiseksi siitä, että circEYA1 a pyöreä RNA on vähentynyt kohdunkaulan adenokarsinoomassa ja että sillä on kyky siepata miR-582-3p:tä lisäävää CXCL14:ää [132]. Lisäksi metylomitutkimukset, joissa käytettiin immortalisoituja keratinosyyttejä, havaitsivat, että HLA-E-geenin distaalinen promoottorielementti (CGI) osoittaa hypermetylaatiota E7-HPV-onkoproteiinin vaikutuksesta ja liittyy sen säätelyn vähenemiseen [131]. On kuitenkin tarpeen suorittaa enemmän epigeneettisiä tutkimuksia, jotta voidaan ymmärtää T-solujen tuumorisolujen immunologisen tunnistamisen spesifiset mekanismit.

MHC-II-kompleksigeenit ovat myös olleet niiden ilmentymisen muutosten kohteena. Siten in vivo -mallit, joissa käytettiin K14.E7-hiiriä, osoittivat MHC-II:n vaimenemisen tunkeutuvissa epidermaalisissa LC-soluissa ja heikentyneeseen immuunivasteeseen liittyvien geenien, kuten indoelamina{4}}dioksigenaasin (IDO) 1:n, lisääntymisen. Arginase 1, IL-12/23p40 ja IL-6 [106]. Lisäksi kohdunkaulan syövässä havaittiin, että Foxp3 plus Treg-solut, kalvoon liittyvän E3-ubikitiiniligaasin RING-CH (MARCH) 1 ja E3-ubikitiiniligaasin säätely in vitro. Nämä proteiinit hajottavat DC:n CD86- ja MHC-II:ta, joita välittää Foxp3- ja Treg-solujen tuottama IL-10 [103]. Solunulkoisessa matriisissa läsnä olevilla proteiineilla näyttää myös olevan tärkeä rooli kasvainsolujen tunnistusmekanismeissa. Tämän valossa havaittiin todisteita siitä, että galektiiniproteiini (Gal) 3 estää TCR- ja CD8-reseptorien välistä vuorovaikutusta aiheuttaen inaktivaatiota ja indusoimalla immunosuppressiivista aktiivisuutta [133]. Siten immuunisolujen tunnistus kasvainsoluista voi muuttua maailmanlaajuisesti eikä vain MHC-I-kompleksireitin kautta.

2.7. Kasvainsolujen tuhoaminen (vaihe 7)

Lopuksi, kun T-solut ovat tunnistaneet kasvainsolut, mekanismit, jotka johtavat kasvainsolujen tuhoutumiseen, tulisi laukaista (vaihe 7). Tässä vaiheessa paljastettuja vikojen merkkejä ovat koinhiboivien molekyylien, kuten indusoituvan T-solujen yhteisstimulaattoriligandin (ICOSLG), CD276:n, V-sarjan domeenin sisältävän T-soluaktivaation estäjän (VTCN) ja lisääntymisen. ohjelmoitu solukuolemaproteiiniligandi (PD-L), jonka on osoitettu olevan yksi tärkeimmistä tuumorinvastaisen immuunivasteen estomekanismeista [134,135]. HPV:hen liittyvässä kohdunkaulansyövässä on havaittu korkeita PD-L1- ja interferonilla indusoituvan 16-reseptorin (IFI16) ilmentymisen tasoja, ja tämä ilmentyminen on yhdistetty kasvaimen etenemiseen. Lisäksi on osoitettu, että IFI16 voi stimuloida PD-L1:n ilmentymistä STING-TBK1-NF-kB-reitin kautta [136].

Äskettäin tehdyt tutkimukset paljastavat, että kohdunkaulan syöpäpotilaiden T-soluissa on lisääntynyt PD-1-ekspressio, mikä johtaa suurempaan TGF- ja IL-10-tuotantoon, alentuneisiin IFN-tasoihin ja heikkenemiseen. T-solujen lisääntyminen, mikä muodostaa immunologisen toleranssin ja helpottaa kasvaimen kasvua [135, 137]. Tämän vahvistamiseksi in vitro -määritykset osoittivat, että PD-L1:n ilmentymisen estyminen CaSki-soluissa liittyi CD8- ja T-solujen lisääntyneeseen proliferaatioon ja sytotoksiseen aktiivisuuteen [138, 139]. Lisäksi PD-1:n kohonneiden ilmentymistasojen lisäksi CD8:lla ja infiltroivilla T-soluilla levyepiteelikarsinoomassa on korkeampi "uupumus"-profiili ja T-soluimmunoglobuliinin ja musiinidomeenin (TIM) 3 sisältävän domeenin lisääntynyt säätely. ja lymfosyyttien aktivaatiogeeni (LAG) 3 [110]. In vitro -määrityksissä on havaittu, että korkean riskin HPV:n E2-proteiini heikentää STING-proteiinia, joka on kasvainten synnynnäisen immuunivastejärjestelmän anturi, joka auttaa tyypin I IFN:ien tuotantoa [139].

Tarkkoja muutoksia STING-toiminnossa HPV:hen liittyvässä CC:ssä ei ole vielä täysin selvitetty. In vitro -tutkimus on kuitenkin osoittanut, että HPV16 E7 -proteiini voi olla vuorovaikutuksessa NLRX1:n kanssa ja lisätä STING-anturin vaihtuvuutta, mikä johtaa interferonivasteen vähenemiseen ja pään ja kaulan levyepiteelikarsinooman (HNSCC) kehittymiseen ja etenemiseen. HNSCC:ssä havaittu HPV16 E7 -proteiinin, NLRX1:n ja STING:n välinen vuorovaikutus voi viitata siihen, että isännän immuunivastejärjestelmässä on samanlainen säätelymekanismi CC:ssä [140]. Lisäksi raportoitiin, että HPV E7 -proteiini saattaa tukahduttaa STING-ilmentymisen epigeneettisten mekanismien kautta [141]. Tämän seurauksena on ehdotettu, että STING-signalointireitti voisi toimia keskeisenä CIC:n säätelijänä, ei vain sillä, että sillä on rooli tuumorisolujen tuhoamisessa, vaan myös aktivoiden DC:itä, tehostaen antigeenin esittelyä, aktivoimalla ja eriyttämällä T:n kasvua. -solut, jotka stimuloivat sytotoksisten T-lymfosyyttien (CTL) tunkeutumista ja estävät immuunivastetta heikentävien säätelevien T-solujen tunkeutumista [20].

Mitä tulee CD8 plus T-solujen sytotoksisuuteen, E-kadheriinin vähentynyt ilmentymä havaittiin, ja tämä liittyi huonompaan ennusteeseen kohdunkaulan syövässä [142,143]. E-kadheriinin on osoitettu olevan tärkeä polarisaatiolle ja sytotoksisten rakeiden vapautumiselle, joita CD8 plus sytotoksiset T-solut käyttävät tuumorisolujen tappamiseen, joita stimuloi kasvaimeen infiltroivien T-solujen integriini E (CD103) ja vuorovaikutus. Kasvainsolujen E-kadheriini [144–148].

Joidenkin metaboliittien vaikutusta solujen immuunivasteeseen on myös tutkittu. Siten on löydetty positiivinen korrelaatio syöpäsolujen tuottamien tryptofaanimetaboliittien pitoisuuksien ja kasvaimen etenemisen ja imusolmukkeiden etäpesäkkeiden välillä kohdunkaulan levyepiteelikarsinoomassa [149]. Tutkittujen metaboliittien joukossa on kinureniini, kun taas kinuneriini/tryptofaani-suhde on kasvanut kohdunkaulan syövässä [150]. In vitro -tutkimus, jossa käytettiin kohdunkaulan syövän eri linjoja, osoitti tryptofaania hajottavan entsyymin IDO1:n lisääntyneen säätelyn; sen väheneminen in vitro ei kuitenkaan osoittanut eroja kasvainsolujen kasvussa [151]. Siitä huolimatta tutkimukset, joissa käytettiin BALB/c nude- ja K14.E7 (ekspressoivat HPV-geeniä E7-geeniä) hiirimalleja in vivo, osoittivat, että IDO1:n väheneminen liittyi merkitsevästi lisääntyneeseen tunkeutuvien NK-solujen määrään ja vähentyneeseen kasvaimen kasvuun [151,152]. K14.E7-hiirimalleihin liittyvät mekanismit on tunnistettu toteamalla, että IDO1:n lisääntyminen liittyy paikalliseen IFN:n erittymiseen ja CD8 plus T-solujen suppressioon [152].

Tässä vaiheessa immuunivasteen säätely CD4 plus T-soluilla näyttää myös olevan erityisen tärkeä. Todisteet osoittavat, että kohdunkaulansyövän ilmaantuvuus on suurempi potilailla, joilla on ihmisen immuunikatovirusinfektion (HIV) aiheuttama immunosuppressio [153,154]. Havaittiin, että lisääntynyt verenkierrossa olevien CD4 plus NKG2D plus T-solujen määrä ja alhainen CD28-kostimuloivien reseptorien ilmentyminen kohdunkaulansyöpäpotilailla on yhteydessä sytotoksisten markkerien vähentymiseen ja proinflammatoristen sytokiinien tuotannon vähenemiseen [155]. Lisäksi oli näyttöä siitä, että galektiini-1-proteiini (Gal-1) indusoi CD4- ja Th17- ja Th1-solujen puhdistuman ja indusoi Tregs-solujen lisääntymistä [133].

Eri immuunisolualatyyppien välinen vuorovaikutus voi myös vaikuttaa kasvainsolujen tuhoutumiseen. Näin ollen in vitro -tutkimusmallit osoittivat, että s-Poly-I:C:llä stimuloiduilla kohdunkaulan syövän LC:illä on lisääntynyt solujen kypsymismarkkereiden (CD40, CD80, CD83, CD86, CCR7, MHC1 ja MHCII) ilmentyminen. parantunut migraatio ja lisääntynyt proinflammatoristen sytokiinien tuotanto, jotka liittyvät [CD8 plus -solujen soluvälitteisen sytotoksisen vasteen stimulaatioon (IL-1beta, IL-6, IL-12p70, IP-10, TNF-alfa, IFNalfa, MCP-1, MIP-1alfa, MIP-1beta ja RANTES) [99]. Hiirillä tehdyissä in vivo -kokeissa on kuitenkin havaittu, että LC-solujen ehtyminen lisää T-solujen sytotoksista aktiivisuutta [109]. Viime vuosina on havaittu, että CD4 plus T-solut voidaan erottaa alatyypeiksi, joilla on epäselvät tai kiistanalaiset toiminnot, kuten Th17-solut [156,157]. Kohdunkaulan syöpää kokonaisuutena analysoivissa tutkimuksissa havaittiin, että Th17-solujen esiintyminen liittyy hyvään ennusteeseen [158]. Kuitenkin analyysit, joihin osallistui vain ADC, osoittivat, että Th17-solujen vallitsevuus indusoi kasvaimen etenemistä [159]. Viime aikoina kohdunkaulan syövästä on löydetty suurempi määrä PU.1 plus T-soluja verrattuna normaaliin kohdunkaulan kudokseen, mutta niiden toimintaa ei vielä tunneta [160]. Tähän asti, kun in vivo -malleja on käytetty CH3-hiirten kanssa, näillä soluilla on osoitettu olevan tehokas estotoiminto suun okasolusyövän kasvua vastaan, ja ne indusoivat apoptoosia stimuloimalla IL-9-tuotantoa kasvainsoluissa [ 161]. Niiden toimintoja kohdunkaulan syövässä on kuitenkin vielä selvitettävä.

Muiden tutkittujen kasvainsolujen tappamiseen liittyvien mekanismien joukossa on reaktiivisten happilajien metabolia. Siten SCC:ssä on todisteita kaksoisoksygenaasi 1 (DUOX1), kaksoisoksygenaasi 2 (DUOX2) ja NADPH oksidaasi 2 (NOX2) geenien lisääntymisestä. Yhteys sairaudettoman eloonjäämisen lisääntymiseen on havaittu luultavasti gamma-interferonin (IFN-), interferoni alfan (IFN-) tuotannon ja NK-solujen signalointireittien aktivoitumisen kanssa [162]. Taulukossa 1 on esitetty kukin CIC-vaihe ja niiden muutokset kohdunkaulansyövän säätelemättömille kohteille.

3. Kohdunkaulan syövän CIC-kohdennettu immunoterapia

3.1. DNA rokotteet

Antigeenien vapautumisessa (vaihe 1) havaittujen muutosten perusteella on tutkittu vaihtoehtoja erilaisten molekyylien tuomiseksi, jotka voivat aktivoida immuunivasteen. Näiden joukossa on terapeuttisia epitooppipohjaisia ​​rokotteita; kuitenkin se, että pienet peptidit eivät pysty tuottamaan vahvaa immuunivastetta, on haaste tämäntyyppisten rokotteiden kehittämiselle [163]. Tästä syystä joissakin tutkimuksissa on käytetty adjuvantteihin liittyviä HPV-epitooppeja E6 ja E7, mutta tulokset ovat vielä alustavassa vaiheessa [164]. Geneettinen immunisaatio on dokumentoitu tehokkaaksi strategiaksi humoraalisen ja soluimmuniteetin indusoimiseksi useissa eläinmalleissa [165,166]. Jotkut tutkimukset osoittavat kuitenkin alhaista immunogeenisuutta, mikä voidaan selittää geneettisen materiaalin viemisellä epäspesifisiin soluihin ja sen kyvyttömyyteen replikoida tai levitä naapurisolujen kautta in vivo [167,168]. Siten on olemassa lukuisia tutkimuksia, jotka on suunniteltu tehostamaan DNA:n terapeuttisia rokotteita, kuten DNA-kuljetusjärjestelmien optimointia soluihin fyysisten keinojen (elektroporaatio, bioballistinen, tatuointi jne.) ja kemiallisten menetelmien (liposomit, nanopartikkelit, kationiset rokotteet) avulla. peptidit jne.) [169–175]. Itse geenisekvenssiä on yritetty parantaa: kodonin mukautumista ilmentymiseen nisäkkäissä [176]; fuusio muiden proteiinien kanssa, jotka suosivat läsnä olevaa rokoteantigeeniä [177–179]; ja kostimuloivien molekyylien, kuten sytokiinien ja kemokiinien, sisällyttäminen [180–182]. Näiden rokotteiden tulokset ovat kuitenkin edelleen riittämättömiä, jotta niitä voitaisiin käyttää hoitona, ja ne ovat edelleen prekliinisissä tutkimusvaiheissa [171].

3.2. DC-pohjaiset rokotteet

Antigeenien esittelyssä havaittujen muutosten seurauksena (vaiheet 2 ja 3) terapeuttiset rokotteet, joissa käytetään DC:itä, ovat nousseet lupaaviksi hoitovaihtoehdoiksi viime vuosina [183]. DC:iden käyttö syöpää vastaan ​​suunnattujen terapeuttisten rokotteiden kehittämiseen perustuu niiden kykyyn esitellä antigeenejä ja indusoida tehokas immuunivaste T-solujen proliferaatiota ja aktivaatiota stimuloimalla [184]. Tällä hetkellä kokeet terapeuttisilla syöpää vastaan ​​suunnatuilla rokotteilla, jotka perustuvat DC:ihin, sisältävät niiden altistumisen HPV-antigeeneille, muun tyyppisille antigeenisille proteiineille, peptideille tai ex vivo kasvainlysaatille, DC:iden infektion tai transfektion HPV-antigeenejä koodaavalla DNA:lla tai RNA:lla ja myöhemmän DC:iden toimittamisen. potilaille [183 185–187]. Jotkut tutkimukset ovat osoittautuneet tehokkaiksi kohdunkaulan syövän hoidossa prekliinisissä vaiheissa.

Esimerkiksi DC:t, jotka pulssittiin fuusioproteiinilla, jonka muodostaa Mycobacterium tuberculosis -lämpösokkiproteiinin (MTBHsp70) toiminnallinen peptidi, joka on fuusioitu formyylipeptidireseptori 1:n (FPR1) solunulkoiseen domeeniin, osoittivat DC:iden lisääntyvää kypsymistä sekä kyky lisätä IL-12p70-, IL-1-, TNF-tuotantoa ja tehostaa sytotoksisten T-solujen (CTL) sytotoksisia vaikutuksia hiirillä [187]. Itse asiassa tuoreessa tutkimuksessa DC-peräisiä eksosomeja, jotka oli ladattu peptidillä E7 ja poly(I:C), käytettiin in vitro ja in vivo -malleissa, jotka indusoivat sytotoksisten CD8 plus T-solujen muodostumista ja lisääntymistä yhdessä IL-2- ja IFN-erityksen lisääntyminen ja IL-10- vapautumisen väheneminen [186]. Lisäksi in vitro -tutkimukset, joissa käytettiin biologista yhdistelmää RIX-2 (koostuvat: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF ja IFN) LC-soluissa ovat osoittaneet kypsymismarkkerien lisääntymistä, kohonnutta IL-12p70-, CXCL10- ja CCL2-tuotantoa, lisääntynyt CCR7:n ilmentyminen ja solumigraatio sekä lisääntynyt proliferaatio ja aktivaatio. sytotoksisista CD8- ja T-soluista [188]. Useita vakavia kysymyksiä on kuitenkin selvitettävä näiden rokotteiden tehokkuuden lisäämiseksi ja efektori-T-solujen tunkeutumisen ja pidättymisen parantamiseksi, mukaan lukien kalvoreseptorien ja DC-aktivaattorien tunnistaminen sekä sen määrittäminen, mitkä tietyt DC:iden alatyypit voivat osallistua tähän prosessiin T-solujen tehokkaaksi stimuloimiseksi ja aktivoimiseksi [189].

3.3. T-solupohjaiset rokotteet

CIC:n vaiheissa 4-7 havaitut muutokset ovat synnyttäneet terapeuttisia strategioita, jotka keskittyvät T-solutoimintojen parantamiseen. Siten on näyttöä siitä, että E6- ja E7-HPV-epitooppispesifisiä CD4 plus- ja CD8 plus T-soluja voidaan tuottaa in vitro käyttämällä kohdunkaulansyöpäpotilaiden imusolmukkeista uutettuja lymfosyyttejä [190]. Lisäksi vaiheen II kliiniset tutkimukset potilailla, joilla on metastaattinen kohdunkaulan syöpä, käyttäen ex vivo -käsiteltyjen T-solujen infuusiota ja valittuja reaktiivisiksi E6:ta ja E7:tä vastaan; joissakin tapauksissa havaittiin syövän täydellinen tai osittainen regressio [191]. Tällä hetkellä on kuitenkin kirjattu noin 30 prosentin tehokkuus sekä terapeuttisen resistenssin kehittyminen [191–193]. Lisäksi vaihteleva vaste tähän hoitomuotoon voidaan selittää sekä yksilöllisellä geneettisellä vaihtelulla että syöpäsolujen heterogeenisyydellä. Tämän vahvistamiseksi mutaatioita havaittiin gamma-1-interferoni- ja HLAA-reseptoreissa [194]. Lisäksi oli näyttöä siitä, että T-solujen reaktiivisuus HPV16--infektoituneita kohdunkaulan syövän kasvaimia vastaan ​​eroaa HPV{20}}infektoituneiden kasvainten reaktiivisuudesta [195]. Näin ollen, ennen kuin sitä voidaan käyttää parantamaan tämän hoidon tehokkuutta, tämän tyyppisen hoidon suunnittelu edellyttää syvällisempää tutkimusta kunkin yksilön genetiikasta ja kasvaimen ominaisuuksista ennen ex vivo -hoidon antamista T-solut.

3.4. Koodaamattomat RNA-pohjaiset hoidot

Immunoterapiaresistenssiä koskevissa tutkimuksissa on havaittu, että koodaamattomat RNA:t voivat moduloida näitä prosesseja [196]. Kohdunkaulan syövässä tutkituista mikroRNA:ista havaittiin, että PD-L1:n ilmentymistä voidaan vaimentaa stimulaatiolla miR140/142/340/383:lla ja miR-18a:n suppressiolla [197]. Tämä strategia on erittäin arvokas, koska anti-PD-1/PD-L1-vasta-aineiden käyttö kohdunkaulansyövän faasin I ja vaiheen II kliinisissä tutkimuksissa osoitti heikkoa tehokkuutta ja vastustuskykyä hoidolle [198, 199]. Toinen tutkimus osoitti, että miR-34a:n ja sPD-1:n antaminen käyttäen ihonalaisia ​​kationisia lipidimikrokuplia hiirillä johti lisääntyneeseen IFN-tuotantoon, joka liittyy lisääntyneeseen kasvainten vastaiseen immuunivasteeseen [200]. Äskettäin muissa kohdunkaulan syövän prekliinisissä tutkimuksissa on suositeltu E-kadheriinin ilmentymisen indusoimista stimuloimalla miR-185-5p [201]:n ilmentymistä käyttämällä miR-126:a TNF- ja FasL-välitteisen sytotoksisuuden induktioon [ 202] ja käyttämällä lncRNA HOX:ia (HOTAIR – pitkä ei-koodaava RNA HOX -transkriptioantisense), joka toimii kilpailevasti miR-148a:ta vastaan ​​ja on osoittanut kykynsä osallistua HLA-G:n ilmentymisen säätelyyn [203]. Todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että näitä strategioita on edelleen parannettava.

3.5. CRISPR/Cas9-geenin muokkaus

Uusi työkalu HPV-onkoproteiinien, E6:n ja E7:n, ilmentymisen poistamiseksi on geeninmuokkaustyökalu CRISPR/Cas9. Inturi ja Jemth [204] osoittivat, että näiden onkoproteiinien poistaminen CRISPR/Cas9:llä mahdollisti sekä p53/p21- että pRb/p21-signalointireittien palauttamisen, mikä indusoi vanhenemista näissä soluissa. Mitä tulee CRISPR/Cas-järjestelmän kykyyn estää kohdunkaulan kasvainsolujen kasvua karvattomilla hiirillä, havaittiin, että kasvaimen tilavuus oli merkittävästi pienempi hiirellä, jolle tehtiin E6/E7-mRNA:iden pilkkominen CRISPR/Cas-järjestelmällä. kontrolliryhmä [205 206]. Toinen tutkimus osoitti, että CRISPR/Cas9:n aiheuttama HPV-onkogeenien hajottaminen HPV-positiivisissa suun ja nielun levyepiteelikarsinoomissa (OPSCC) johtaa cGAS-STING-reitin palautumiseen. Tämä tulos tarjoaa uusia näkemyksiä HPV-infektion ja kohdunkaulan syövän kohdentamiseen tarvittavasta hoidosta, koska STING:tä on pidetty mahdollisena uutena kohdunkaulan syövän immunoterapeuttisena kohteena [207,208].

Äskettäisessä tutkimuksessa, jossa käytettiin SiHa-soluista ksenografoituja humanisoituja SCID-hiiriä, PD-1-reitin estyminen CRISPR/Cas9:n kautta analysoitiin yhdessä HPV-onkogeenien häviämisen kanssa. Tulokset osoittivat, että lymfosyyttien toiminta oli palautunut lisääntyneellä CD8 plus- ja CD4 plus T-solujen sekä dendriittisolujen lukumäärällä [209]. Lisäksi Zhenin ja kollegoiden tutkimus [210] osoitti, että CRISPR/cas9-liposomien toimittaminen in vivo voi eliminoida HPV:n, mikä johtaa CD8-T-solujen lisääntymiseen ja tulehdusta edistävien sytokiinien ilmentymiseen. Myös Treg-solujen ja myeloidisuppressorisolujen lukumäärän väheneminen havaittiin.

CRISPR/Cas-järjestelmän innovatiiviset toimitusmuodot edustavat valtavaa edistystä, koska se mahdollistaa uusien kliinisten lähestymistapojen omaksumisen HPV:n ja kohdunkaulan karsinooman hoitoon, ja sen tehokkuuden on osoitettu olevan huomattava sekä in vivo että in vitro. CRISPR/Cas-komponenttien annostelu kasvaimensisäisesti osoitti kasvaimen kasvunopeuden ja kasvaimen huomattavan hidastumisen sekä vierekkäisten rakenteiden säilymisen ja sen, että teknologialla on hyvät turvallisuusolosuhteet normaaleille soluille. CRISPR/Cas:n systeeminen annostelu on myös kirjattu kirjallisuudessa, ja se on avannut uusia ja potentiaalisia terapeuttisia sovelluksia, jotka eivät rajoitu sovelluskohtaan [211].

4. Johtopäätökset

Edellä mainittujen tutkimusten tulosten perusteella on selvää, että kasvainten vastaisen immuunivasteen tutkiminen on erittäin monimutkaista, koska kohdunkaulan syöpää vastaan ​​suunnatun solun adaptiivisen immuunivasteen kaikissa vaiheissa on useita poikkeamia [212]. Samoin sytotoksisilla CD8- ja T-soluilla on keskeinen rooli kasvainsolujen tuhoamisessa. Todisteet viittaavat kuitenkin siihen, että nämä eivät yksin riitä tehokkaan kasvainten vastaisen immuunivasteen saavuttamiseen. Siten tutkimusta on tutkittava yhdessä muiden CIC:hen osallistuvien solutyyppien kanssa. Esimerkiksi eri APC-alatyyppien toiminnot voivat vaikuttaa sekä T-solujen käynnistykseen ja aktivaatioon että niiden migraatio- ja efektorikapasiteettiin. Treg-solujen immunosuppressiivinen toiminta on myös otettava huomioon, koska erityyppisten immuunisolujen ja kasvainsolujen välillä on jatkuva ja dynaaminen vuorovaikutus. Lisäksi, koska monet tutkimukset tekevät kohdunkaulan syövän analyysiä kokonaisvaltaisella tavalla, kohdunkaulan syövän alatyyppien, kuten ADC ja SCC, välillä on joitain ristiriitaisia ​​tuloksia. Siten tutkimusten erottelu niiden histologisen alatyypin mukaan voisi auttaa selventämään immuunivasteeseen osallistuvia mekanismeja tehokkaammin.

Tällä hetkellä näiden muutosten torjumiseksi omaksutut strategiat eivät ole riittävän tehokkaita, ja vain pieni ryhmä potilaita on hyötynyt [196,213]. Tämä voi johtua siitä, että useimmat tunnistetut terapeuttiset kohteet olivat tulosta redukcionistisista analyyseistä, jotka ovat merkittävästi edistäneet immuunivasteen mekanismien parempaa ymmärtämistä. Siitä huolimatta immuunivaste on erittäin integroitunut ja vaatii hoitoja, jotka saavuttavat useita tavoitteita ja estävät samalla kompensaatiomekanismeja luomasta vastustuskykyä hoidolle. Vastaavasti tulevien terapeuttisten lähestymistapojen pitäisi olla yksilöllisempiä. Esimerkiksi immuunivasteen eroja kohdunkaulan syöpää vastaan, jotka johtuvat sellaisista muuttujista kuin histologiset alatyypit, HPV-kannat, ikä ja kliininen vaihe, tulisi tutkia tarkemmin.

Tekijän panokset:

käsitteellistäminen, JPA ja ECC; kirjallisuuden haku, JPA ja ECC; kirjoittaminen – alkuperäisen luonnoksen valmistelu, JPA; kirjoittaminen – tarkistus ja editointi, BMC ja ECC; valvonta, ECC ja BMC Kaikki kirjoittajat ovat lukeneet käsikirjoituksen julkaistun version ja hyväksyneet sen.

Rahoitus:

Tämän tutkimuksen rahoitti osittain Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Finance Code 001.

Eturistiriidat:

Kirjoittajat ilmoittavat, että heillä ei ole kilpailevia etuja.

Viitteet

Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Globaalit syöpätilastot 2020: GLOBOCAN-arviot maailmanlaajuisesta ilmaantumisesta ja kuolleisuudesta 36 syövälle 185 maassa. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef]

2. Stelzle, D.; Tanaka, LF; Lee, KK; Ibrahim Khalil, A.; Baussano, I.; Shah, ASV; McAllister, DA; Gottlieb, SL; Klug, SJ; Winkler, AS; et ai. Arviot HIV:hen liittyvästä kohdunkaulan syövän maailmanlaajuisesta taakasta. Lancet Glob. Terveys 2021, 9, e161–e169. [CrossRef]

3. Bhatla, N.; Aoki, D.; Sharma, DN; Sankaranarayanan, R. Kohdunkaulan syöpä: 2021 päivitys. Int. J. Gynecol. Obstet. 2021, 155 (liite S1), 28–44. [CrossRef]

4. Wiemann, B.; Starnes, CO Coleyn toksiinit, tuumorinekroositekijä ja syöpätutkimus: historiallinen näkökulma. Pharmacol. Siellä. 1994, 64, 529–564. [CrossRef] [PubMed]

5. McCarthy, EF William B. Coleyn toksiinit ja luu- ja pehmytkudossarkoomien hoito. Iowa Orthop. J. 2006, 26, 154–158.

6. Guo, ZS Vuoden 2018 lääketieteen Nobel-palkinto menee syövän immunoterapialle. BMC Cancer 2018, 18, 1086. [CrossRef]

7. Cancer Immunotherapy Pioneers voitti lääketieteen Nobelin. Saatavilla verkossa: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (käytetty 16. joulukuuta 2022).

8. Farhood, B.; Najafi, M.; Mortezaee, K. CD8 plus sytotoksiset T-lymfosyytit syövän immunoterapiassa: Katsaus. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 8509–8521. [CrossRef] [PubMed]

9. Masky, N.; Masky, N.; Thapa, N.; Thapa, N.; Maharjan, M.; Maharjan, M.; Shrestha, G.; Shrestha, G.; Maharjan, N.; Maharjan, N.; et ai. CD4- ja CD8-lymfosyyttien tunkeutuminen HPV-tartunnan saaneessa kohdun kohdunkaulan ympäristössä. Cancer Manag. Res. 2019, 11, 7647–7655. [CrossRef] [PubMed]

10. Borst, J.; Ahrends, T.; B ˛abała, N.; Melief, CJM; Kastenmüller, W. CD4 plus T-solu auttaa syövän immunologiassa ja immunoterapiassa. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 635–647. [CrossRef]

11. Najafi, M.; Farhood, B.; Mortezaee, K. Sääntely-T-solujen vaikutus syöpään: Katsaus. J. Cell. Physiol. 2018, 234, 7983–7993. [CrossRef]

12. Moynihan, KD; Irvine, DJ Rooleja synnynnäiseen immuniteettiin yhdistelmäimmunoterapioissa. Cancer Res. 2017, 77, 5215–5221. [CrossRef] [PubMed]

13. DeMaria, O.; Cornen, S.; Daëron, M.; Morel, Y.; Medzhitov, R.; Vivier, E. Luontaisen immuniteetin valjastaminen syövän hoidossa. Luonto 2019, 574, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

14. Kametani, Y.; Miyamoto, A.; Seki, T.; Ito, R.; Habu, S.; Tokuda, Y. Humanisoitujen hiirimallien merkitys humoraalisen immuunivasteen arvioinnissa syöpärokotteita vastaan. Pers. Med. Univ. 2018, 7, 13–18. [CrossRef]

15. Varn, FS; Mullins, DW; Arias-Pulido, H.; Fiering, S.; Cheng, C. Mukautuva immuniteettiohjelmat rintasyövässä. Immunology 2016, 150, 25–34. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com